WO2017211216A1 - 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2017211216A1
WO2017211216A1 PCT/CN2017/086817 CN2017086817W WO2017211216A1 WO 2017211216 A1 WO2017211216 A1 WO 2017211216A1 CN 2017086817 W CN2017086817 W CN 2017086817W WO 2017211216 A1 WO2017211216 A1 WO 2017211216A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
group
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/086817
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
匡荣仁
Original Assignee
上海艾力斯医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海艾力斯医药科技有限公司 filed Critical 上海艾力斯医药科技有限公司
Priority to JP2018564881A priority Critical patent/JP6943886B2/ja
Priority to CA3026592A priority patent/CA3026592C/en
Priority to US16/307,362 priority patent/US10544144B2/en
Priority to KR1020197000056A priority patent/KR102439603B1/ko
Priority to EP17809655.8A priority patent/EP3466948B1/en
Priority to CN201780006182.5A priority patent/CN109071530B/zh
Publication of WO2017211216A1 publication Critical patent/WO2017211216A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及下式（I）稠合嘧啶哌啶环衍生物及其药学上可接受的盐以及其制备方法，式中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如说明书中所定义。还提供了所述稠合嘧啶哌啶环衍生物用于制备预防或治疗FGFR激酶介导的疾病例如癌症的药物的用途。

Description

稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及稠合嘧啶哌啶环衍生物或其药学上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法以及所述化合物在预防或治疗FGFR激酶介导的疾病中的用途，例如，癌症。
背景技术
成纤维细胞生长因子(FGF)已被公认为是如发育期形态发生和血管形成的许多生理学过程的重要媒介。目前存在超过25种的已知FGF家族成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族包括四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，其为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。在FGF刺激下，FGFR发生二聚作用，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体的活化足以恢复和激活参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、入侵和血管形成关键性的许多生物过程中，该FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。
现在已公开很多信息表明FGF信号传导与人类癌症相关。有报道在不同范围的肿瘤类型如膀胱、肾细胞、前列腺肿瘤中各种FGF的表达增加。各种FGFR的激活突变与上皮癌、宫颈癌、膀胱癌和多发性骨髓瘤等有关，有文献证明受体在前列腺和膀胱癌及其他上有表达(Grose，R.等，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005，16，179-186；Kwabi-Addo，B.等，Endocrine-Related Cancer 2004，11，709-724)。由于这些原因，特别是由于靶向FGFR和/或FGF信号传导的治疗可直接影响肿瘤细胞和肿瘤血管发生，使得FGF信号传导系统成为具有很大潜力的治疗靶点。
WO 2006/000420 A1公开了具有以下通式结构的嘧啶尿衍生物，作为激酶抑制剂。其中代表性的化合物为BGJ398，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗膀胱癌，
Figure PCTCN2017086817-appb-000001
WO 2008/075068 A2公开了一类具有以下通式结构的酰胺基吡唑类化合物，用作FGFR抑制剂，其中包括代表性化合物AZD4547，目前在美国处于II/III期临床阶段，用于治疗非小细胞肺癌，
Figure PCTCN2017086817-appb-000002
WO 2010/129509 A1公开了具有以下结构的乙烯基吲唑基化合物LY2874455，是强力的FGFR1、FGFR3酶抑制剂，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗癌症，
Figure PCTCN2017086817-appb-000003
WO 2011/135376 A1公开了具有以下通式结构的吡唑基喹唑啉激酶抑制剂，具有FGFR抑制作用。代表性化合物为JNJ42756493，目前在美国处于II期临床阶段，用于治疗泌尿生殖系统癌症，
Figure PCTCN2017086817-appb-000004
目前国内对FGFR抑制剂的开发处于初步阶段，提供新的抑制剂，抑制FGF信号传导，从而有效抑制细胞增殖，进而开发安全有效的抗肿瘤药物，仍然是临床应用所需要的，这无疑将有助于推进癌症的治疗进展。
发明内容
本发明提供了一种新的抑制剂，能够单一有效抑制FGF信号传导，从而抑制细胞增殖，预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症，例如癌症。
本发明提供了通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2017086817-appb-000005
式中：
X为CR6或N；
Y为CR6R7或C(＝O)；
Z为CR6或N；
R1选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7或可任选被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-NH2取代的C3-C6环烷基或4至7元杂环烷基；
R2选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C3-C6环烷基；
R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(＝O)-NR6R7、-NR6R7、-OC(＝O)R6、-COOR6、-NR6C(＝O)R7、-NR6COOR7、-OSO2R6；
R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基或-C1-C6烷硫基；
n为0、1、2、3、4。
本发明还提供了通式(I)化合物的一种制备方法。
本发明还提供了通式(I)化合物的另一种制备方法。
本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和/或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的药物。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和/或治疗癌症的药物。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。
本发明还提供预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括对患者施用所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明还提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括对患者施用所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明所提及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、口腔鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、结肠癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌。
在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(II)化合物，
Figure PCTCN2017086817-appb-000006
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y如上述定义。
在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(III)化合物，
Figure PCTCN2017086817-appb-000007
其中R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述定义。
在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(IV)化合物，
Figure PCTCN2017086817-appb-000008
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y如上述定义。
在本发明的一个优选实施方案中，所述化合物为式(V)化合物，
Figure PCTCN2017086817-appb-000009
其中R1、R2、R3、R4、R5、Y如上述定义。
在本发明的一个更为优选实施方案中，所述式(II)、式(IV)化合物的结构式中苯环取代基R6选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，更优选的取代基R6选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4烷氧基，更优选的取代基R6为H。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述Y为CR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H或-C1-C6烷基，更优选的R6、R7各自独立地选自H或-C1-C4烷基，更优选的R6、R7都为H。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述Y为C(＝O)。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R1选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，n为0、1、2或3。
在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R1选自H、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，n为0、1或2。
在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R1选自H、羟基、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4 烷氧基，n为0、1或2。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R2选自H、卤素、羟基或-C1-C6烷基，更优选的R2选自H、卤素、羟基或-C1-C4烷基，更优选的R2选自H或-C1-C4烷基。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
在本发明的一个更为优选实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物中所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4烷氧基。
在本发明中，具体优选的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括如下：
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
2-(4-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇；
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基-4-乙基哌嗪-2-酮；
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N，5-二甲氧基苯甲酰胺；
4-氯-3-(2-(4-(4-(二甲氨基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
2-(4-(5-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
6-(2-氟-6-氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺。
本发明还提供制备通式(I)化合物的方法，如下方法一，它包括以下步骤：
Figure PCTCN2017086817-appb-000010
方法一
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z与上述通式(I)中的含义相同；
以化合物Ia为起始原料，经重氮化，反应得到化合物Ib；化合物Ib与原料A在碱性条件下偶联反应得到化合物Ic；水解化合物Ic得到化合物Id；化合物Id与DMF.DMA经甲酰化反应得到化合物Ie；碱性 条件下原料B与C经取代反应得到化合物If；催化氢化化合物If得到化合物Ig；化合物Ig与氰胺经亲核加成反应得到化合物Ih；最后化合物Ih与化合物Ie在碱性条件下关环反应得到式(I)化合物。
在上述通式(I)化合物的制备方法中，第一步重氮化是化合物Ia与亚硝酸钠的硫酸溶液、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯进行反应；偶联反应需要在钯催化剂/配体存在下进行，其中所述钯催化剂包括但不限于PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等，所述配体包括但不限于Xantphos、BINAP、X-PHOS等；水解反应是在酸性条件下进行，所述酸包括但不限于H2SO4、HCl、对甲苯磺酸等；催化氢化的催化剂包括但不限于Pd/C或Pd(OH)2；亲核加成反应是在酸性条件下进行，所述酸包括但不限于硝酸或盐酸；该制备方法中，所述“碱性条件”所使用的碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。
本发明还提供另一种制备通式(I)化合物的方法，如下方法二，它包括以下步骤：
Figure PCTCN2017086817-appb-000011
方法二
其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z与上述通式(I)中的含义相同；
原料化合物D与DMF.DMA经甲酰化反应得到化合物Ij；化合物Ij与化合物Ih在碱性条件下关环反应得到化合物Ik；化合物Ik在酸存在下脱保护并成盐得到化合物Im；最后化合物Im与化合物Ib在碱性条件下偶联反应得到式(I)化合物。
在上述另一种通式(I)化合物的制备方法中，脱保护反应中所使用的酸包括但不限于H2SO4、HCl或三氟乙酸等；偶联反应需要在钯催化剂/配体存在下进行，其中所述钯催化剂包括但不限于PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等，所述配体包括但不限于Xantphos、BINAP、X-PHOS等；该制备方法中，所述“碱性条件”所使用的碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等。
本发明中，所用试剂的缩写分别表示：
PdCl2(dpPf)   [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd2(dba)3     三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(OAc)2      醋酸钯
PdCl2         氯化钯
Xantphos      4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
BINAP         1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦
X-PHOS         2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯
DMF.DMA       N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
MsCl          甲磺酰氯
DCM           二氯甲烷
BOC-          叔丁氧羰基
EtOH          乙醇
Et3N          三乙胺
THF           四氢呋喃
NaOAc         醋酸钠
Con.HCl       浓盐酸
Dioxane             二氧六环
oxalyl dichloride   草酰氯
reflux              回流
RT                  室温
在本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯、溴，更优选氯。
在本发明中，-C1-C6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，包括但不限于，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选C1-C4烷基，C1-C4烷基是指具有1至4个碳原子的烷基，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
在本发明中，-C1-C6烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基，包括但不限于，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选-C1-C4烷氧基，-C1-C4烷氧基是指具有1至4个碳原子的烷氧基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。
在本发明中，-C1-C6烷硫基是指具有1至6个碳原子的烷硫基，包括但不限于，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等，优选-C1-C4烷硫基，-C1-C4烷硫基是指具有1至4个碳原子的烷硫基，包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基，更优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基。
在本发明中，C3-C6环烷基是指由单环饱和或部分未饱和的脂肪族碳环环状化合物衍生的单价基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明中，-O-C3-C6环烷基中C3-C6环烷基如上文描述，-O-C3-C6环烷基包括但不限于-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基。
在本发明中，卤代C1-C6烷基是指被一个或多个卤素，优选一至八 个卤原子取代的如本文定义的C1-C6烷基，优选卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基是指被一个或多个卤素，优选一至五个卤原子取代的如本文定义的C1-C4烷基，包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙基等，更优选三氟乙基。
在本发明中，羟基C1-C6烷基是指上文所定义的C1-C6烷基，其中一个或多个氢原子被羟基取代，包括单羟基C1-C6烷基、多羟基C1-C6烷基，可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基取代，优选羟基C1-C4烷基，包括单羟基C1-C4烷基、多羟基C1-C4烷基，包括但不限于羟甲基、羟乙基或羟丙基。
在本发明中，4至7元杂环烷基是指饱和或部分不饱和的(但非芳族的)含有4至7个环原子的一价单环基团，其中1至4个环杂原子独立地选自O、S、N，其余环原子为碳，包括但不限于吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、[1，3]二氧戊环(dioxolane)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、六氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、四氢呋喃基等，优选吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用过使纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐， 如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(例如以散剂、软膏剂或滴剂等形式)、或瘤内给药。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如，季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；和(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料例如肠溶衣和其他本领域公知的材料进行包衣或微囊化。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
除了本发明通式(I)化合物、其药学上可接受的盐外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物等。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以配制为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供药物组合物，它含有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明还提供一种治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，例如癌症，所述癌症通过抑制FGFR活性得以减轻或治疗，包括给需要治疗的患者使用0.05-50mg/kg体重/天的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受盐的步骤，优选0.1-45mg/kg体重/天，更优选0.5-35mg/kg体重/天。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药。所述治疗剂包括但不限于：(i)用于肿瘤内科的其他抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂等)；抗代谢药(如吉西他滨等)；抗肿瘤抗生素(如多柔比星)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱如长春新碱、长春碱，紫杉烷如紫杉醇等)；拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼素如依托泊苷等)，(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(如他莫昔芬等)、抗雄 激素药(如比卡鲁胺)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)等，(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯代-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530，国际专利申请WO 01/94341))，和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他等，(iv)生长因子功能抑制剂，如生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥单抗(HerceptinTM)，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(如吉非替尼gefitinib)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号转导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂等，或(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(如贝伐单抗(AvastinTM)、伐他拉尼(PTK787，WO 98/35985)、舒尼替尼(SU11248，WO 01/60814)等等。所述组合不仅包括本发明式(I)化合物和一种其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物和两种或更多种其他活性剂的组合。
试验证明本发明通式(I)化合物具有癌细胞增值抑制作用，可用于治疗癌症和制备用于治疗癌症的药物。本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为MTT(噻唑蓝)细胞活性检测法，通过测定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。
抑制率(％)＝[(空白对照OD-加药OD)/空白对照OD]×100％
空白对照OD：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。
加药OD：指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。
半数抑制剂浓度(IC50)值采用GraphPad公司PrIsm软件5.0版本，四参数拟合方法计算。每个实验重复3次，求出3次实验的平均IC50值为抑制能力的最终指标。
通过动物实验证明本发明化合物对移植瘤的生长具有良好的抑制作用，具有较好的安全性。本发明化合物抑制动物移植瘤生长的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为对人膀胱癌RT112/84裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。实验方法：于试验裸小鼠右侧背部皮 下接种5×106个人膀胱癌RT112/84细胞，每只小鼠接种量是0.1ml。待肿瘤生长至平均(100-150)mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组。测试化合物按一定剂量灌胃给药，溶剂对照组灌胃给予等量溶剂，每天给药一次或两次，连续给药14天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小，观察是否出现毒性反应。
肿瘤大小的计算公式为：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
体重变化率(％)＝测量体重/给药前体重×100％。
附图说明
附图1是本发明化合物I-5、I-13和BGJ398在各自给药剂量下的人膀胱癌RT112/84裸小鼠皮下移植瘤的肿瘤体积变化曲线。
附图2是本发明化合物I-5、I-13和BGJ398在各自给药剂量下的人膀胱癌RT112/84裸小鼠的体重变化曲线。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比分别为重量份和重量百分比。
具体实施方式
I.本发明化合物制备实施例
实施例一：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-1)
Figure PCTCN2017086817-appb-000012
按照方法一，在250ml烧瓶中加入化合物Ia-1即2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺(10mmol)，AcOH(24ml)，冰浴下滴加亚硝酸钠(15mmol)的硫酸(5.8ml)溶液。25℃下搅拌至澄清，将深黄色溶液倒入150ml的冰水中，加入尿素(6mmol)搅拌过滤。碘化钾(15mmol)的水溶液加入到上述深黄色溶液中，85℃下加热2小时。冷却至室温，加入NaHSO3(3.4mmol)，搅拌10分钟。过滤黄色固体，干燥，柱层析得到化合物Ib-1(8mmol)。化合物Ib-1(4mmol)，化合物A-1即4-哌啶酮缩乙二醇(6mmol)溶于50ml甲苯中，加入醋酸钯(0.4mmol)、BINAP(0.48mmol)、碳酸铯(18mmol)，氮气保护回流3天，柱层析得到化合物Ic-1。化合物Ic-1(2.5mmol)溶于10mlTHF，加入10％H2SO4水溶液(10ml)，60℃加热过夜，柱分离得到化合物Id-1。化合物Id-1(1.0mmol)溶于10ml二氧六环，加入DMF.DMA(6.0mmol)，三乙胺(1.0mmol)，氮气保护回流2天，薄层分离得到化合物Ie-1。化合物B-1即对氟硝基苯(10mmol)溶于20mlDMF中，加入C-1即N- 乙基哌嗪(11mmol)，碳酸钾(30mmol)，70℃反应过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤得到化合物If-1。化合物If-1(10mmol)溶于20ml甲醇或乙醇中，加入钯碳(1mmol)，室温氢化7小时，柱分离得到化合物Ig-1。化合物Ig-1(2.6mmol)溶于10ml二氧六环，加入氰胺(2.73mmol)，浓盐酸(3.9mmol)，搅拌回流过夜，得到化合物Ih-1。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-1(1.05mmol)溶于8ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)和三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-1(0.1mmol)，收率10％。
H1-NMR(氘代MeOH)：δ8.11(s，1H)，δ7.56(d，2H)，δ6.99(d，2H)，δ6.72(s，1H)，δ4.25(s，2H)，δ3.93(s，6H)，δ3.56(t，2H)，δ3.23(m，4H)，δ2.92(t，2H)，δ2.8(m，4H)，δ2.64(m，3H)，δ1.2(t，3H)。
ESI(+)m/z：543
实施例二：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-2)
Figure PCTCN2017086817-appb-000013
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，1-三氟乙基哌嗪及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-2。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-2(1.05mmol)溶于8ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇， 加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-2(0.15mmol)，收率15％。
ESI(+)m/z：597
实施例三：2-(4-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇(I-3)
Figure PCTCN2017086817-appb-000014
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，1-哌嗪乙醇及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-3。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-3(1.05mmol)溶于8ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-3(0.12mmol)，收率12％。
ESI(+)m/z：559
实施例四：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-4)
Figure PCTCN2017086817-appb-000015
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，1-(二甲氨乙基)哌嗪及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-4。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-4(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-4(0.09mmol)，收率9％。
ESI(+)m/z：586
实施例五：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-5)
Figure PCTCN2017086817-appb-000016
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，4-二甲氨基哌啶及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-5。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-5(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-5(0.13mmol)，收率13％。化合物I-5也可按照方法二来合成。
ESI(+)m/z：557
实施例六：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-6)
Figure PCTCN2017086817-appb-000017
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，N-环丙基哌嗪及对氟硝基苯为原料，合成得到化合物Ih-6。N-环丙基哌嗪的合成参照专利申请WO2008/2816的方法。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-6(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-6(0.11mmol)，收率11％。
ESI(+)m/z：555
实施例七：1-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶 [4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基-4-乙基哌嗪-2-酮(I-7)
Figure PCTCN2017086817-appb-000018
化合物E-7的合成见上图，合成方法参考专利申请EP1775298。化合物E-7(1.0mmol)溶于10ml二氯甲烷，冰浴，加入MsCl(1.5mmol)和三乙胺(1.1mmol)，搅拌5小时，得到化合物F-7。化合物F-7(1.0mmol)溶于干燥的3mlDMF中，降至0℃，加入氢化钠(2.5mmol)，室温搅拌6小时，得到化合物If-7。以化合物If-7为原料，参照实施例一方法合成得到化合物Ih-7。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-7(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-7(0.14mmol)，收率14％。
ESI(+)m/z：557
实施例八：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-8)
Figure PCTCN2017086817-appb-000019
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，N-乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成得到化合物Ih-8。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-8(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-8(0.10mmol)，收率10％。化合物I-8也可按照方法二来合成。
H1-NMR(氘代DMSO)：Δ9.23(s，1H)，δ8.46(s，1H)，δ8.19(s，1H)，δ7.85(d，1H)，δ6.81(d，2H)，δ4.17(s，2H)，δ3.91(s，6H)，δ3.48(t，2H)，δ3.37(m，4H)，δ2.82(t，2H)，δ2.46(m，4H)，δ2.35(m，2H)，δ1.05(t，3H)。
ESI(+)m/z：544
实施例九：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-9)
Figure PCTCN2017086817-appb-000020
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，4-哌啶酮缩乙二醇，4-二甲氨基哌啶及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成得到化合物Ih-9。化合物Ie-1(1mmol)，化合物Ih-9(1.05mmol)溶于10ml乙醇中，加入醋酸钠(2mmol)，三乙胺(1.05mmol)，搅拌回流7小时，浓缩乙醇，加入水和二氯甲烷，分离有机相，无水硫酸钠干燥，薄层层析分离得到化合物I-9(0.09mmol)，收率9％。化合物I-9也可按照方法二来合成。
ESI(+)m/z：558
实施例十：6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-10)
Figure PCTCN2017086817-appb-000021
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯胺，N-BOC-4-哌啶酮，N-乙基哌嗪及3-羟基-4-氟硝基苯为原料，合成化合物Ih-10。
按照方法二，参照专利申请US2013/237538方法合成得到化合物Ij-10。化合物Ij-10(1.0mmol)，化合物Ih-10(1.2mmol)溶于10ml乙醇中，加入碳酸钾(1.05mmol)，搅拌回流2天，得到化合物Ik-10(0.67mmol)。化合物Ik-10(0.25mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入HCl气体30min，浓缩得到通式化合物Im-10(0.25mmol)。化合物Im-10(0.25mmol)，化合物Ib-1(0.26mmol)悬浮于10ml二氧六环中，加入碳酸铯(1.1mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.025mmol)、BINAP(0.03mmol)，氮气保护，100℃反应48小时，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体 (BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-10(0.028mmol)，收率11％。
ESI(+)m/z：573
实施例十一：4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-11)
Figure PCTCN2017086817-appb-000022
化合物Ia-11的合成参照专利申请WO2011/27106方法，化合物Ib-11的合成参照实施例一。在玻璃密封管中，将化合物Ib-11(9mmol) 溶于30ml乙醇，加入甲胺醇溶液(15ml)，50℃反应过夜得到化合物Ib-11′(7.2mmol)。
参照实施例10的方法，以香草酸甲酯，N-BOC-4-哌啶酮，N-乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成化合物Ik-11。化合物Ik-11(1.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入HCl气体30min，浓缩得到化合物Im-11(1.0mmol)。化合物Im-11(1.0mmol)，化合物Ib-11′(1.05mmol)悬浮于10ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-11(0.2mmol)，收率20％。
H1-NMR(氘代DMSO)：δ9.3(s，1H)，δ8.57(s，1H)，δ8.48(s，1H)，δ8.26(s，1H)，δ7.89(s，1H)，δ7.35(d，2H)，δ6.85(s，1H)，δ4.13(s，2H)，δ3.91(s，3H)，δ3.42(m，2H)，δ3.20(t，4H)，δ2.82(t，2H)，δ2.68(s，3H)，δ2.49(m，4H)δ2.35(m，2H)，δ1.05(t，3H)。
中间体Ib-11′的H1-NMR(氘代DMSO)：δ8.65(s，1H)，δ7.92(s，1H)，δ7.6(s，1H)，δ3.91(s，3H)，δ2.78(d，3H)。
ESI(+)m/z：537
实施例十二：4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N，5-二甲氧基苯甲酰胺(I-12)
Figure PCTCN2017086817-appb-000023
以香草酸甲酯，N-BOC-4-哌啶酮，N-乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，按照实施例十一方法得到化合物Im-11。化合物Ib-11′(3mmol))悬浮于10N盐酸(15ml)中加热回流过夜得到3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(1.7mmol)。3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酸(1.7mmol)与草酰氯(5.1mmol)，催化量DMF在DCM(30ml)中冰浴反应得到3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酰氯，3-碘-4-氯-5-甲氧基苯甲酰氯在DCM(30ml)、三乙胺(5.1mmol)中与甲氧基胺盐酸盐(3.4mmol)反应得到化合物Ib-12(0.56mmol)。化合物Im-11(1.0mmol)，化合物Ib-12(1.05mmol)悬浮于15ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-12(0.19mmol)，收率19％。
ESI(+)m/z：553
实施例十三：4-氯-3-(2-(4-(4-(二甲氨基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(I-13)
Figure PCTCN2017086817-appb-000024
以香草酸甲酯，N-BOC-4-哌啶酮，4-二甲氨基哌啶及对氟硝基苯为原料，按照实施例五方法合成化合物Ih-5。参照实施例十方法合成化合物Ik-13。化合物Ik-13(1.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入 HCl气体30min，浓缩得到化合物Im-13(1.0mmol)。化合物Im-13(1.0mmol)，化合物Ib-11′(1.05mmol)悬浮于15ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-13(0.14mmol)，收率14％。
ESI(+)m/z：550
实施例十四：2-(4-(5-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇(I-14)
Figure PCTCN2017086817-appb-000025
参照实施例一方法，以2，6-二氯-3，5-二甲氧基碘苯(Ib-1)，N-BOC-4-哌啶酮，N-羟乙基哌嗪及2-氯-5-硝基吡啶为原料，合成化合物Ih-14，参照实施例十方法，合成化合物Ik-14。化合物Ik-14(1.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中，通入HCl气体30min，浓缩得到化合物Im-14(1.0mmol)。化合物Im-14(1.0mmol)，2，6-二氯-3，5-二甲氧基碘苯(Ib-1，1.05mmol)悬浮于10ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃ 反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-14(0.12mmol)，收率12％。
ESI(+)m/z：560
实施例十五：6-(2-氟-6-氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺(I-15)
Figure PCTCN2017086817-appb-000026
化合物Ia-15的合成方法参照WO2014/7951A2实施例63，然后参照实施例一的方法由化合物Ia-15合成得到化合物Ib-15。化合物Im-13(1.0mmol)，化合物Ib-15(1.05mmol)悬浮于15ml二氧六环中，加入碳酸铯(4.5mmol)，搅拌均匀，加入Pd2(dba)3(0.1mmol)、BINAP(0.12mmol)，氮气保护，100℃反应48小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至油状物，加入适量甲醇，有固体析出。滤除固体(BINAP)，滤液薄层层析分离得到化合物I-15(0.23mmol)，收率23％。
ESI(+)m/z：541
II.本发明化合物活性测试实施例
测试实施例1：对人急性骨髓白血病细胞KG-1α(FGFR1插入突变)、人胃癌细胞KATO-3(FGFR2扩增)、人多发性骨髓瘤细胞KMS-11(FGFR3 Y373C突变)的增殖抑制作用
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(细胞浓度KATO-3为3000个/孔，KG-1α为9000个/孔，KMS-11为3000个/孔；细胞悬液180μl/孔)，37℃、5％CO2培养24小时使细胞贴壁。各化合物已事先溶解在DMSO中配制成10mM的储存液，当检测时再用完全培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物20μl/孔，即到达目的浓度。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。继续在37℃、5％CO2中继续培养72小时。药物作用72h后，每孔加入20μl的噻唑蓝即MTT，MTT已事先溶解在不含钙、镁离子的磷酸缓冲盐溶液(D-PBSA)中配制成0.5％的储存液并进行了过滤除菌。继续在37℃，5％CO2孵育4小时。MTT加入4小时后，每孔加入100μl的14％二甲基甲酰胺-十二烷基硫酸钠(DMF-SDS)溶液溶解，37℃孵育3-4小时，在570nm波长处检测光密度值OD并进行数据整理计算抑制率。结果见表1：
表1
Figure PCTCN2017086817-appb-000027
注：AZD4547制备方法参照WO 2008/75068A2实施例154
测试结果表明：本发明化合物对人急性骨髓白血病细胞KG-1α(FGFR1插入突变)、对人胃癌细胞KATO-3(FGFR2扩增)、人多发性骨髓瘤细胞KMS-11(FGFR3 Y373C突变)都具有增殖抑制作用。
测试实施例2：对人膀胱癌RT112/84裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
试验目的：观察药物BGJ398和本发明实施例化合物对人膀胱癌RT112/84裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用和安全性
试验方案：
细胞培养：RT112/84细胞培养在加有10％胎牛血清(FBS)和1％非必需氨基酸(NEAA)的MEM培养基中培养，放在37℃含有5％CO2的恒温培养箱中培养。收取指数生长期的细胞并计数，以供接种。
动物建模及分组：BALB/c nude裸鼠，30只，雄性0只，雌性30只，6周，18-20g，购
自上海动物实验中心。所有实验小鼠均饲养在SPF级动物房中，并且提前适应环境至少7天。实验小鼠于右侧背部皮下接种5×106个细胞，每只小鼠接种量是0.1ml，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均(100-150)mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组。分组及给药方法如下表2，
表2
Figure PCTCN2017086817-appb-000028
注：Vehicle：溶剂对照组；n：动物只数；给药容量为10ul/g；当动物体重下降超过15％时，给药方法将会做出相应调整；p.o.：灌胃给药；QD x 14：每天给药一次，连续14天；BID x 14：每天给药两次，连续14天；BGJ398的制备方法参照WO 2006/000420 A1的实施例145。
观察指标：在整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小，观察是否出现毒性反应。肿瘤大小计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。体重变化率(％)＝测量体重/给药前 体重×100％。
统计学处理：所有实验结果以平均瘤体积±SE(标准误差)表示，治疗组用one way ANOVA检验方法比较相对肿瘤体积有无显著性差异，p＜0.05为差异显著。
五个实验组肿瘤体积变化曲线见附图1，小鼠体重变化曲线见附图2。结果表明本发明化合物对人膀胱癌RT112/84裸小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用，同剂量下本发明化合物I-5抑制效果优于BGJ398；并且本发明化合物对裸小鼠体重影响较小，显示出较好的安全性。
在本文中提及的所有文献均通过引用被并入本申请中。此外还应指明的是，在阅读了本申请的上述公开内容之后，本领域技术人员可以无需背离本发明的精神和范围，对本发明作出各种修饰、改动或修改，但这些变化形式同样都应落于本申请所附权利要求书所记载的范围。

Claims (18)

  1. 如下述通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2017086817-appb-100001
    式中：
    X为CR6或N；
    Y为CR6R7或C(＝O)；
    Z为CR6或N；
    R1选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7或可任选被一个或多个选自卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-NH2取代的C3-C6环烷基或4至7元杂环烷基；
    R2选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-C3-C6环烷基；
    R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(＝O)-NR6R7、-NR6R7、-OC(＝O)R6、-COOR6、-NR6C(＝O)R7、-NR6COOR7、-OSO2R6；
    R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基或-C1-C6烷硫基；
    n为0、1、2、3、4。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物，其中各取代基与权利要求1中的含义相同，
    Figure PCTCN2017086817-appb-100002
  3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述式(II)、式(IV)化合物的结构式中苯环取代基R6选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
  4. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述Y为CR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H或-C1-C6烷基。
  5. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R1选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷硫基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、 -(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，n为0、1、2或3。
  6. 如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R1选自H、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基，n为0、1或2。
  7. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R1选自H、羟基、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)n-NR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4烷氧基，n为0、1或2。
  8. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R2选自H、卤素、羟基或-C1-C4烷基。
  9. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
  10. 如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
  11. 如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R3、R4、R5各自独立地选自H、卤素、羟基、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-C(＝O)-NR6R7，且R3、R4、R5不同时为H，其中R6、R7各自独立地选自H、-C1-C4烷基或-C1-C4烷氧基。
  12. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    2-(4-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇；
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    1-(4-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)苯基-4-乙基哌嗪-2-酮；
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺；
    4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
    4-氯-3-(2-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-N，5-二甲氧基苯甲酰胺；
    4-氯-3-(2-(4-(4-(二甲氨基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-7，8二氢吡啶[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
    2-(4-(5-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-5，6-7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
    6-(2-氟-6-氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)-5，6，7，8-四氢吡啶[4，3-d]嘧啶-2-胺。
  13. 如权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤，
    Figure PCTCN2017086817-appb-100003
    其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z与权利要求1中的含义相同；
    以化合物Ia为起始原料，经重氮化，反应得到化合物Ib；化合物Ib与原料A在碱性条件下偶联反应得到化合物Ic；水解化合物Ic得到化合物Id；化合物Id与DMF.DMA经甲酰化反应得到化合物Ie；
    碱性条件下原料B与C经取代反应得到化合物If；催化氢化化合物If得到化合物Ig；化合物Ig与氰胺经亲核加成反应得到化合物Ih； 最后化合物Ih与化合物Ie在碱性条件下关环反应得到式(I)化合物。
  14. 如权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤，
    Figure PCTCN2017086817-appb-100004
    其中，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Z与权利要求1中的含义相同；
    原料化合物D与DMF.DMA经甲酰化反应得到化合物Ij；化合物Ij与化合物Ih在碱性条件下关环反应得到化合物Ik；化合物Ik在酸存在下脱保护并成盐得到化合物Im；最后化合物Im与化合物Ib在碱性条件下偶联反应得到式(I)化合物。
  15. 一种药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
  16. 权利要求1～12之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
  17. 权利要求1～12之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗癌症。
  18. 如权利要求17所述的用途，其特征在于所述癌症选自多发性骨 髓瘤、骨髓增生性疾病、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、口腔鳞状细胞癌、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、结肠癌和非小细胞肺癌。
PCT/CN2017/086817 2016-06-06 2017-06-01 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 WO2017211216A1 (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018564881A JP6943886B2 (ja) 2016-06-06 2017-06-01 縮合ピリミジノピペリジン誘導体、ならびにその製造方法および適用
CA3026592A CA3026592C (en) 2016-06-06 2017-06-01 Fused pyrimidine piperidine cyclic derivative, preparation process and use thereof
US16/307,362 US10544144B2 (en) 2016-06-06 2017-06-01 Fused pyrimidine piperidine cyclic derivative, preparation process and use thereof
KR1020197000056A KR102439603B1 (ko) 2016-06-06 2017-06-01 융합된 피리미디노피페리딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도
EP17809655.8A EP3466948B1 (en) 2016-06-06 2017-06-01 Fused pyrimidinopiperidine derivative, and manufacturing method and application thereof
CN201780006182.5A CN109071530B (zh) 2016-06-06 2017-06-01 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610392343.6 2016-06-06
CN201610392343.6A CN107459519A (zh) 2016-06-06 2016-06-06 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017211216A1 true WO2017211216A1 (zh) 2017-12-14

Family

ID=60544467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2017/086817 WO2017211216A1 (zh) 2016-06-06 2017-06-01 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10544144B2 (zh)
EP (1) EP3466948B1 (zh)
JP (1) JP6943886B2 (zh)
KR (1) KR102439603B1 (zh)
CN (2) CN107459519A (zh)
CA (1) CA3026592C (zh)
WO (1) WO2017211216A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705033B (zh) * 2019-01-22 2021-03-30 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101035769A (zh) * 2004-06-24 2007-09-12 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的嘧啶脲衍生物
CN101611014A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物
CN102858770A (zh) * 2010-02-17 2013-01-02 德比欧法姆有限公司 双环化合物及其作为c-SRC/JAK激酶双重抑制剂的用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0961780B1 (en) 1997-02-12 2007-04-11 Electrophoretics Limited Protein markers for lung cancer and use thereof
ID27589A (id) * 1998-05-26 2001-04-12 Warner Lambert Comapny Pirimidina bisiklik dan dihidropirimidina bisiklik 3,4 sebagai penghambat proliferasi selular
WO2001060814A2 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
DK1775298T3 (da) 2004-07-01 2013-05-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Thienopyrazolderivat med PDE7-inhibitorisk aktivitet
AU2007254491A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
JP2009542706A (ja) 2006-06-29 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体の置換ベンズアミドモジュレーター
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
GB0915196D0 (en) * 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8889870B2 (en) 2012-03-12 2014-11-18 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) * 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
GB201306610D0 (en) * 2013-04-11 2013-05-29 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
DK2986610T5 (en) * 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
CN107624113B (zh) * 2015-05-04 2020-10-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为HBsAg (HBV 表面抗原)和HBV DNA 生成的抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101035769A (zh) * 2004-06-24 2007-09-12 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的嘧啶脲衍生物
CN101611014A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物
CN102858770A (zh) * 2010-02-17 2013-01-02 德比欧法姆有限公司 双环化合物及其作为c-SRC/JAK激酶双重抑制剂的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3466948A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6943886B2 (ja) 2021-10-06
CN109071530A (zh) 2018-12-21
US20190218213A1 (en) 2019-07-18
CA3026592A1 (en) 2017-12-14
EP3466948A1 (en) 2019-04-10
EP3466948B1 (en) 2021-01-20
US10544144B2 (en) 2020-01-28
JP2019517567A (ja) 2019-06-24
KR102439603B1 (ko) 2022-09-01
KR20190015470A (ko) 2019-02-13
CN107459519A (zh) 2017-12-12
EP3466948A4 (en) 2020-02-19
CN109071530B (zh) 2021-08-17
CA3026592C (en) 2021-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7181558B2 (ja) Ｅｇｆｒモジュレーターとしての置換２－アミノピリミジン誘導体
JP6431593B6 (ja) ピリジニルアミノピリミジン誘導体、その製造方法、および用途
CA3042960C (en) Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
US20210008023A1 (en) N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
KR20080052630A (ko) Ｒａｆ 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
JP2010533700A (ja) ピリミジン誘導体
CN112638897B (zh) 一种egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2017211216A1 (zh) 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
KR20230068412A (ko) Cbp/ep300 브로모도메인 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
CN115894486B (zh) 一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用
TWI820414B (zh) 喹唑啉類化合物、製備方法及其應用
TW200418853A (en) Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
TW202415370A (zh) 新穎三環衍生物化合物以及其應用
JP2022545930A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
WO2020200154A1 (zh) 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途
NZ787350A (en) Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17809655

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3026592

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018564881

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197000056

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017809655

Country of ref document: EP

Effective date: 20190107