WO2013022047A1 - シクロプロパンアミン化合物 - Google Patents
シクロプロパンアミン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013022047A1 WO2013022047A1 PCT/JP2012/070267 JP2012070267W WO2013022047A1 WO 2013022047 A1 WO2013022047 A1 WO 2013022047A1 JP 2012070267 W JP2012070267 W JP 2012070267W WO 2013022047 A1 WO2013022047 A1 WO 2013022047A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- atom
- compound
- phenyl
- substituent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/98—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Abstract
Description
LSD1は、ヒストンの脱メチル化酵素であり、ヒストンH3の4番目のリジン残基のモノメチル化体およびジメチル化体(H3K4me1/2)の脱メチル化反応を触媒し、ホルムアルデヒドを副生する。また、LSD1は補酵素の一種であるフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)と複合体を形成し、FADが酸化還元のメディエーターとなって、酵素によるリジン残基の酸化が進行する。
[1] 式
Rは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し;
AおよびRは互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;Q1およびQ2並びにQ3およびQ4は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
Xは、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、または置換基を有していてもよい飽和環状基を示し;
Y1、Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し;
XおよびY1並びにY1およびY2は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す〕
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と略記することがある)。
(1)置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、
(2)置換基を有していてもよいC6-14アリール基、
(3)置換基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキル基、
(4)置換基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキルC6-14アリール基、
(5)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する4ないし11員複素環基、または
(6)置換基を有していてもよいC10-14環状炭化水素基を示し;
Rが、水素原子または置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;
AおよびRが互いに結合して、置換基を有していてもよい4ないし10員複素環を形成してもよい[1]記載の化合物またはその塩。
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基、
(c)C6-14アリールオキシ基、
(d)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基、
(e)C6-14アリール-カルボニルアミノ基、
(f)C6-14アリールC1-6アルキルアミノ基、
(g)オキソ基を有していてもよく、1または2個のC1-6アルキル基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する4ないし7員複素環基、および
(h)環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を2または3個含有する5員複素環基を有していてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基、
(2)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ-カルボニルアミノ基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリールC1-6アルキルC6-14アリール基、
(4)C3-8シクロアルキル基、
(5)1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよい1または2個のC1-6アルキル基およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する5員複素環基、
(6)C10-14環状炭化水素基、または
(7)C1-6アルキル-カルボニル基、フリル基およびチエニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよく、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する9ないし11員複素環基を示し;
Rが、水素原子または置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有する4ないし10員複素環を形成してもよい
[1]または[2]記載の化合物またはその塩。
それぞれ置換基を有していてもよい
フェニル-C1-6アルキル基、
C3-6シクロアルキル基、
テトラヒドロナフチル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、
フリル基、
チエニル基、
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
チアゾリル基、
ピラゾリル基、
インダゾリル基、
ベンゾフリル基、
ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、
インドリル基、または
テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し;
Rが、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよい
[1]、[2]または[2A]記載の化合物またはその塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、
(4)C1-6アルキル-カルボニル基、
(5)ジ-C1-6アルキルアミノ基、
(6)C1-6アルキルスルホニル基、
(7)スルファモイル基、
(8)C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(9)オキソ基、
(10)C3-6シクロアルキル基、
(11)ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(12)フェノキシ基、
(13)フェニルカルボニルアミノ基、
(14)ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(15)ベンゾイル基、
(16)ベンジルアミノ基、
(17)ピラゾリル基、
(18)C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
(19)オキサゾリル基、
(20)1または2個のC1-6アルキル基を有するチアゾリル基、
(21)テトラゾリル基、
(22)ピロリル基、
(23)1ないし3個のC1-6アルキル基を有するピペラジニル基、
(24)イミダゾリル基、
(25)ピリジル基、
(26)ピリミジニル基、
(27)1個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
(28)チエニル基、
(29)フリル基、および
(30)チアジアゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル-C1-6アルキル基、
C3-6シクロアルキル基、
テトラヒドロナフチル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、
フリル基、
チエニル基、
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
チアゾリル基、
ピラゾリル基、
インダゾリル基、
ベンゾフリル基、
ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、
インドリル基、または
テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し;
Rが、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよい
[1]、[2]、[2A]または[2B]記載の化合物またはその塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)フェニルカルボニルアミノ基、
(4)ベンジルオキシカルボニルアミノ基、および
(5)1個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル-C1-6アルキル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、または
ピラゾリル基を示し;
Rが、水素原子を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよい
[1]、[2]、[2A]、[2B]または[2C]記載の化合物またはその塩。
Q2、Q3およびQ4が、いずれも水素原子である
[1]、[2]、[2A]、[2B]、[2C]、[2D]または[2E]記載の化合物またはその塩。
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、
(4)置換基を有していてもよいC6-14アリール基、
(5)置換基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキル基、
(6)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員単環式芳香族複素環基、または
(7)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する2または3環式芳香族複素環基を示し;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、
置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を1個含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の単環式含窒素非芳香族複素環を形成してもよく;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
(1)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の単環式非芳香族複素環、または
(2)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する7ないし10員の複素架橋環
を形成してもよい
[1]、[2]、[2A]、[2B]、[2C]、[2D]、[2E]、[3]または[3A]記載の化合物またはその塩。
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)(a)アミノ基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)C6-14アリールオキシ基、および
(d)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)C1-3アルキレンジオキシ基、および
(d)ジ-C1-6アルキルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基、
(5)C6-14アリールC1-6アルキル基、
(6)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員単環式芳香族複素環基、または
(7)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する2または3環式芳香族複素環基を示し;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、
置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を1個含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の単環式含窒素非芳香族複素環を形成してもよく;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
(1)置換基を有していてもよいC3-8シクロアルカン環、
(2)2,3-ジヒドロインデン環、
(3)フルオレン環、
(4)(a)置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(b)C6-14アリールC1-6アルキル基、
(c)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基、
(d)C3-8シクロアルキル基、および
(e)C6-14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、
環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の単環式非芳香族複素環、または
(5)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する7ないし10員の複素架橋環
を形成してもよい
[1]、[2]、[2A]、[2B]、[2C]、[2D]、[2E]、[3]、[3A]または[4]記載の化合物またはその塩。
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、
(4)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-3アルキレンジオキシ基およびジ-C1-6アルキルアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
(6)ナフチル基、
(7)ビフェニリル基、
(8)チエニル基、
(9)イミダゾリル基、
(10)チアゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
(12)イミダゾピリジル基、
(13)イミダゾチアゾリル基、
(14)チエノピリジル基、または
(15)1,8-ナフチリジニル基を示し;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C3-6シクロアルキル基、
(4)オキソ基、
(5)フェニル基、
(6)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基、および
(7)C1-6アルキル-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
C3-8シクロアルカン環、
ピロリジン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロピラン環、
2,3-ジヒドロインデン環、
フルオレン環、
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、または
テトラヒドロチオピラン環を形成してもよく;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよい
[1]、[2]、[2A]、[2B]、[2C]、[2D]、[2E]、[3]、[3A]、[4]または[4A]記載の化合物またはその塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、
(4)C1-6アルキル-カルボニル基、
(5)ジ-C1-6アルキルアミノ基、
(6)C1-6アルキルスルホニル基、
(7)スルファモイル基、
(8)C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(9)オキソ基、
(10)C3-6シクロアルキル基、
(11)ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(12)フェノキシ基、
(13)フェニルカルボニルアミノ基、
(14)ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(15)ベンゾイル基、
(16)ベンジルアミノ基、
(17)ピラゾリル基、
(18)C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
(19)オキサゾリル基、
(20)1または2個のC1-6アルキル基を有するチアゾリル基、
(21)テトラゾリル基、
(22)ピロリル基、
(23)1ないし3個のC1-6アルキル基を有するピペラジニル基、
(24)イミダゾリル基、
(25)ピリジル基、
(26)ピリミジニル基、
(27)1個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
(28)チエニル基、
(29)フリル基、および
(30)チアジアゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル-C1-6アルキル基、
C3-6シクロアルキル基、
テトラヒドロナフチル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、
フリル基、
チエニル基、
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
チアゾリル基、
ピラゾリル基、
インダゾリル基、
ベンゾフリル基、
ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、
インドリル基、または
テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し;
Rが、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく;
Q1が、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
Q2、Q3およびQ4が、いずれも水素原子を示し;
Xが、水素原子または1個のC3-6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し;
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、
(4)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-3アルキレンジオキシ基およびジ-C1-6アルキルアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
(6)ナフチル基、
(7)ビフェニリル基、
(8)チエニル基、
(9)イミダゾリル基、
(10)チアゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
(12)イミダゾピリジル基、
(13)イミダゾチアゾリル基、
(14)チエノピリジル基、または
(15)1,8-ナフチリジニル基を示し;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C3-6シクロアルキル基、
(4)オキソ基、
(5)フェニル基、
(6)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基、および
(7)C1-6アルキル-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
C3-8シクロアルカン環、
ピロリジン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロピラン環、
2,3-ジヒドロインデン環、
フルオレン環、
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、または
テトラヒドロチオピラン環を形成してもよく;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3が、いずれも水素原子を示す
[1]、[2]、[2A]、[2B]、[2C]、[2D]、[2E]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]または[5]記載の化合物またはその塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)フェニルカルボニルアミノ基、
(4)ベンジルオキシカルボニルアミノ基、および
(5)1個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル-C1-6アルキル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、または
ピラゾリル基を示し;
Rが水素原子を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく;
Q1が、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
Q2、Q3およびQ4が、いずれも水素原子を示し;
Xが、水素原子を示し;
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)C1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、または
(4)1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいフェニル基を示し;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよく;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3が、いずれも水素原子を示す
[1]、[2]、[2A]、[2B]、[2C]、[2D]、[2E]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[5]または[6]記載の化合物またはその塩。
1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基を1ないし3個有していてもよいフェニル基、
ビフェニリル基、または
ピラゾリル基を示し;
Rが、水素原子を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく;
Q1が、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
Q2、Q3およびQ4が、いずれも水素原子を示し;
Xが、水素原子を示し;
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、水素原子またはC3-8シクロアルキル基を示し;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3が、いずれも水素原子を示す
[1]、[2]、[2A]、[2B]、[2C]、[2D]、[2E]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[4B]、[5]、[6]または[6A]記載の化合物またはその塩。
N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドもしくは
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
またはその塩。
N-(4-{(1R,2S)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、もしくは
N-(4-{(1S,2R)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミドである[8]記載の化合物またはその塩。
N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、もしくは
N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドである[9]記載の化合物またはその塩。
Q1、Q2、Q3、Q4、Z1、Z2またはZ3で示される「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル(SH)基などが挙げられる。
(1)C1-20アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル)、好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル)、
(2)C2-6アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、2-ブテニル)、
(3)C2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギル、2-ブチニル)、
(4)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、
(5)C3-8シクロアルケニル基(例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、
(6)C6-14アリール基(例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-アントリル、ビフェニリル)、
(7)C6-14アリールC1-6アルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2,2-ジフェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル)、
(8)C6-14アリールC1-6アルキルC6-14アリール基(例、ベンジルフェニル、フェネチルフェニル)、
(9)C10-14環状炭化水素基(例、テトラヒドロナフチル)が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ヒドロキシ基、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし7員の複素環オキシ基、
(10)アミノ基、
(11)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(12)置換基を有していてもよい4ないし7員(好ましくは、5ないし7員)の複素環基、
(13)ホルミル基、
(14)カルボキシ基、
(15)カルバモイル基、
(16)チオカルバモイル基、
(17)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(18)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(19)C6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル)、
(20)置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、
(21)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(22)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(23)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル)、
(24)カルバモイル-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル)、
(25)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(26)置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基、
(27)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(28)C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル)、
(29)ホルミルアミノ基、
(30)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(31)C6-14アリールC1-6アルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(32)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(33)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(34)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(35)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(36)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(37)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(38)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(39)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(40)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(41)5ないし6員複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(42)スルファモイル基、
(43)オキソ基、
(44)C3-6シクロアルキル基、および
(45)ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基。
置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1)前記の置換基群A、
(2)C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、
(3)1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基、および
(4)環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を2または3個含有する5員複素環基(例、イミダゾリル、トリアゾリル)を有していてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
チエニル(例、2-または3-チエニル);フリル(例、2-または3-フリル);ピロリル(例、1-,2-または3-ピロリル);イミダゾリル(例、1-,2-または4-イミダゾリル);チアゾリル(例、2-,4-または5-チアゾリル);オキサゾリル(例、2-,4-または5-オキサゾリル);イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル);イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル);ピリジル(例、2-,3-または4-ピリジル);ピラゾリル(例、1-,3-または4-ピラゾリル);ピラジニル(例、2-ピラジニル);ピリミジニル(例、2-,4-または5-ピリミジニル);ピリダジニル(例、3-または4-ピリダジニル);オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル;1,2,4-オキサジアゾール-3-イル);チアジアゾリル(例、1,2,4-チアジアゾール-5-イル;1,2,4-チアジアゾール-3-イル);トリアゾリル(例、1,2,3-トリアゾール-1-イル;1,2,3-トリアゾール-4-イル;1,2,4-トリアゾール-1-イル;1,2,4-トリアゾール-3-イル);テトラゾリル(例、1-または5-テトラゾリル);ピラニル(例、2-、3-または4-ピラニル)などの5ないし7員の芳香族複素環基が挙げられる。
[置換基群B]
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
(2)C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、
(3)ニトロ基、
(4)シアノ基、
(5)オキソ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(7)カルバモイル-C1-6アルキル基(例、カルバモイルメチル)、
(8)ハロゲン化されていてもよいC3-6シクロアルキル基、
(9)C6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(10)C6-14アリールC1-6アルキル基(例、ベンジル、フェネチル)、
(11)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(13)ヒドロキシ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(16)ホルミル基、
(17)カルボキシ基、
(18)カルバモイル基、
(19)チオカルバモイル基、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(21)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(22)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基(例、アリルオキシカルボニル)、
(23)C6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル)、
(24)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル)、
(25)モノ-またはジ-C6-14アリールC1-6アルキル-カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル)、
(26)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(27)C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(28)スルファモイル基、
(29)モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、
(30)ホルミルアミノ基、
(31)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(32)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ)、
(33)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(34)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(35)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(36)1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル)、
(37)C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
(38)1ないし3個のC1-6アルキル基を有するピペラジニル基、
(39)1個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
(40)ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(41)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、
(42)C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(43)ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(44)フェノキシ基、
(45)フェニルカルボニルアミノ基、
(46)ベンジルオキシカルボニルアミノ基、および
(47)ベンジルアミノ基。
置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ナフト[2,3-b]チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(例、1,8-ナフチリジニル)、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミド、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、チエノピリジルなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基などが挙げられる。
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1)Q1、Q2、Q3、Q4、Z1、Z2またはZ3で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアシル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」;および
(2)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、C6-14アリール基(例、フェニル)およびC6-14アリールC1-6アルキル基(例、ベンジル)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
から選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有していてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が2個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
(1)C1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル)、
(2)C2-6アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、2-ブテニル)、
(3)C2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギル、2-ブチニル)などが挙げられる。
Xで示される「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における置換基としては、
例えば、前記の置換基群Aから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1)C3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、
(2)環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する4ないし14員(好ましくは4ないし8員、より好ましくは5または6員)の飽和複素環基(例、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル)などが挙げられる。
Xで示される「置換基を有していてもよい飽和環状基」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Bから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
AおよびRが互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Bから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Q1およびQ2並びにQ3およびQ4が、それぞれ互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Bから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
XおよびY1が、互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Bから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1)C3-8シクロアルカン環(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン)、
(2)2,3-ジヒドロインデン環、
(3)フルオレン環、
(4)環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する4ないし14員(好ましくは4ないし10員)の非芳香族複素環などが挙げられる。
該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アゼチジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、テトラヒドロオキサゾリン、テトラヒドロイソオキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、テトラヒドロチオピランなどの単環式非芳香族複素環;
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンなどの縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
Y1およびY2が、互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Bから選ばれる置換基などが挙げられる。
置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Q1、Q2、Q3およびQ4は、より好ましくは、水素原子である。
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基、
(c)C6-14アリールオキシ基、
(d)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基、
(e)C6-14アリール-カルボニルアミノ基、
(f)C6-14アリールC1-6アルキルアミノ基、および
(g)オキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の非芳香族複素環基(例、ピペリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ビフェニリル)、
(2)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ-カルボニルアミノ基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキル基、または
(3)C6-14アリールC1-6アルキルC6-14アリール基である。
(1)水素原子、
(2)アミノ基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、
(4)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-3アルキレンジオキシ基およびジ-C1-6アルキルアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
(6)ナフチル基、
(7)ビフェニリル基、
(8)チエニル基、
(9)イミダゾリル基、
(10)チアゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
(12)イミダゾピリジル基、
(13)イミダゾチアゾリル基、
(14)チエノピリジル基、または
(15)1,8-ナフチリジニル基である。
(1)水素原子、
(2)(a)アミノ基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)C6-14アリールオキシ基、および
(d)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルコキシ基、および
(c)C1-3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、ビフェニリル)、
(5)C6-14アリールC1-6アルキル基、または
(6)1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チエニル)である。
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C3-6シクロアルキル基、
(4)オキソ基、
(5)フェニル基、
(6)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基、および
(7)C1-6アルキル-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
C3-8シクロアルカン環、
ピロリジン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロピラン環、
2,3-ジヒドロインデン環、
フルオレン環、
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、または
テトラヒドロチオピラン環を形成する場合も好ましい。
(1)C3-8シクロアルカン(例、シクロヘプタン、シクロオクタン)、
(2)2,3-ジヒドロインデン、
(3)フルオレン、または
(4)(a)C1-6アルキル基、
(b)C6-14アリールC1-6アルキル基、および
(c)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の単環式非芳香族複素環(例、ピペリジン)を形成する場合も好ましい。
[化合物A]
Aが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基、
(c)C6-14アリールオキシ基、
(d)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基、
(e)C6-14アリール-カルボニルアミノ基、
(f)C6-14アリールC1-6アルキルアミノ基、および
(g)オキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の非芳香族複素環基(例、ピペリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ビフェニリル)、
(2)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ-カルボニルアミノ基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキル基、または
(3)C6-14アリールC1-6アルキルC6-14アリール基を示し;
Rが、水素原子を示し;
Q1、Q2、Q3およびQ4が、水素原子を示し;
Xが、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)(a)アミノ基、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)C6-14アリールオキシ基、および
(d)C6-14アリールC1-6アルキルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、
(4)(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルコキシ基、および
(c)C1-3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル、ビフェニリル)、
(5)C6-14アリールC1-6アルキル基、または
(6)1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル、チエニル)を示し;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の単環式含窒素非芳香族複素環(例、ピロリジン)を形成してもよく;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
(1)C3-8シクロアルカン(例、シクロヘプタン、シクロオクタン)、
(2)2,3-ジヒドロインデン、
(3)フルオレン、または
(4)(a)C1-6アルキル基、
(b)C6-14アリールC1-6アルキル基、および
(c)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の単環式非芳香族複素環(例、ピペリジン)を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3が、水素原子である化合物(I)。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物(I)の塩は、好ましくは無機酸(好ましくは、塩酸)または有機酸(好ましくは、トリフルオロ酢酸)との塩である。
また、化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、14C、35S、125I、11C、18F)等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography、PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
また、化合物(I)は、無水物であっても、水和物であってもよく、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。さらに、化合物(I)は、重水素変換体であってもよい。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、幾何異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(精神分裂病)、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン-ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、難聴、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス等の疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~99.99重量%、好ましくは約10~90重量%程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム,ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L-型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5-HT1A作動薬、(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5-HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK-869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT-1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N-型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5-HT2A拮抗薬、5-HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等)、パーキンソン病治療薬、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。
本発明化合物は、非薬剤療法と併用することもできる。ここで、非薬剤療法の具体例としては、(1)手術;(2)アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法;(3)遺伝子療法;(4)温熱療法;(5)凍結療法;(6)レーザー焼灼法;(7)放射線療法;(8)免疫療法が挙げられる。
本発明の化合物(I)は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準ずる方法等により製造することができる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば前述の化合物(I)の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から、濃縮、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離、精製して用いても良い。
また、各工程で得られた化合物はキラルカラムクロマトグラフィー、光学分晶、ジアステレオマー誘導化等の公知の手段により光学分割して用いても良い。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
化合物(I)は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本工程は、金属触媒の存在下、化合物(II)とジアゾ酢酸エチルとを反応させることにより、化合物(III)を製造する工程である。
原料化合物(II)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えばSynlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452等に記載の方法]またはこれらに準じた方法で製造することができる。
本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
ジアゾ酢酸エチルの使用量は、化合物(II)に対して、通常1~10モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
金属触媒としては、例えば、塩化銅(I)、銅(II)アセチルアセトナート、銅(II)トリフルオロメタンスルホネート、硫酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、四酢酸二ロジウム(II)、等が挙げられる。これらの金属触媒は、2種以上を適宜の割合で用いてもよい。
金属触媒の使用量は、化合物(II)に対して、通常0.01~1モル当量、好ましくは0.1~0.5モル当量である。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(III)を加水分解反応に付すことにより、化合物(IV)を製造する工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、水中または含水溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムヒドロペルオキシド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(III)に対して、通常1~1000モル当量である。
含水溶媒として用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(IV)と、ジフェニルホスホリルアジドおよびtert-ブチルアルコールとを反応させることにより、化合物(V)を製造する工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中かまたは、過剰量のtert-ブチルアルコール中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(IV)に対して、通常1~10モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(V)を還元反応に付すことにより、化合物(VI)を製造する工程である。
本反応は、通常、金属試薬の存在下、含水溶媒中で行われる。
金属試薬としては、例えば、鉄、亜鉛、ニッケル、スズ、塩化スズ(II)等が使用できる。
金属試薬の使用量は、化合物(V)に対して、通常1~1000モル当量である。
本反応では、反応系中に塩化カルシウム、塩化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、塩酸、ヒドラジンなどの添加剤を加えることで、反応の進行を加速できる。このような添加剤の使用量は、化合物(V)に対して、通常1モル当量以上である。
含水溶媒として用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(VI)と化合物(VII)とを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物(VIII)(但しR≠H)を製造する工程である。
化合物(VII)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物(VII)の使用量は、化合物(VI)に対して、通常0.1~10モル当量である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
このような塩基の使用量は、化合物(VI)に対して、通常1モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(VIII)と化合物(IX)とを反応させることにより、化合物(X)を製造する工程である。
化合物(IX)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物(IX)の使用量は、化合物(VIII)に対して、通常0.1~10モル当量である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(VIII)に対して、通常1モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(IX)としてカルボン酸を用いる場合、反応系中に縮合剤を加えることで、反応の進行を加速できる。
縮合剤としては、例えば、1-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。
縮合剤の使用量は、化合物(VIII)に対して、通常1~10モル当量である。
本反応では、必要に応じて適当な縮合促進剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン等)を用いることができる。
縮合促進剤の使用量は、化合物(VIII)に対して、通常0.1~10モル当量である。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(VI)と化合物(IX)とを反応させることにより、化合物(X)(但しR=H)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-6と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(X)をtert-ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物(XI)を製造する工程である。
本反応は、通常、酸の存在下、不活性溶媒中で行われるかまたは、過剰量の酸中で行われる。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、フッ化水素酸等が使用できる。なかでも塩酸、トリフルオロ酢酸が好ましい。
酸の使用量は、化合物(X)に対して、通常1~1000モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(XI)と化合物(XII)とを、塩基性条件下で反応させることにより、化合物(XIII)(但しX≠H)を製造する工程である。
化合物(XII)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物(XII)の使用量は、化合物(XI)に対して、通常0.1~10モル当量である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(XI)に対して、通常1モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(XIII)と化合物(XIV)とを、塩基性条件下で反応させることにより、化合物(I)を製造する工程である。
化合物(XIV)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物(XIV)の使用量は、化合物(XIII)に対して、通常0.1~10モル当量である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(XIII)に対して、通常1モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
化合物(I)は、化合物(XIII)を経ることなく、化合物(XI)から1段階で製造することもできる。
本工程は、化合物(XI)と化合物(XIV)とを、塩基性条件下で反応させることにより、化合物(I)(但しX=H)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-10と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XI)と化合物(XV)とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(Ia)は、化合物(I)においてY1=Hである化合物である。化合物(Ia)は化合物(I)に包含される。
化合物(XV)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物(XV)の使用量は、化合物(XI)に対して、通常0.1~10モル当量である。
本反応は、通常、還元剤の存在下、不活性溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、2-ピコリンボラン錯体等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物(XI)に対して、通常1~10モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、酢酸、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
予め化合物(XI)と化合物(XV)を脱水剤(チタン(IV)イソプロポキシド、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等)の存在下で反応させエナミンを製造した後、還元剤を作用させて、目的の化合物(Ia)を製造することもできる。
本工程は、化合物(XIII)と化合物(XV)とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物(Ia)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-12と同様の方法により行うことができる。
化合物(Ia)は、化合物(XIII)を経ることなく、化合物(XI)から1段階で製造することもできる。
化合物(XI)は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(XVI)と化合物(VII)とを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物(XVII)(但しR≠H)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-5と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XVII)と化合物(IX)とを反応させることにより、化合物(XVIII)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-6と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XVI)と化合物(IX)とを反応させることにより、化合物(XVIII)(但しR=H)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-6と同様の方法により行うことができる。
本工程は、金属触媒の存在下、化合物(XVIII)とビニル化合物(XIX)をカップリングすることにより、化合物(XX)を製造する工程である。
ビニル化合物(XIX)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えばSynlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452等に記載の方法]またはこれらに準じた方法で製造することができる。
本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
本反応は、必要によりマイクロウェーブ照射下で行われる。
化合物(XIX)の使用量は、化合物(XVIII)に対して、通常0.1~10モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチルピペリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(アセチルアセトナト)パラジウム(II)、塩化ニッケル(II)、塩化銅(I)、酢酸銅(I)等が挙げられる。これらの金属触媒は、2種以上を適宜の割合で用いてもよい。
金属触媒の使用量は、化合物(XVIII)に対して、通常0.001~1モル当量、好ましくは0.01~0.5モル当量である。
金属触媒に対し、適切なリガンドを加えることにより反応を加速できる。
リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(o-トルイル)ホスフィン、トリ(tert-ブチル)ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル等が挙げられる。これらについては前記金属触媒と事前に錯体を調製して用いても良いし、調製済みの市販の錯体を用いても良い。
リガンドの使用量は、化合物(XVIII)に対して、通常0.001~2モル当量、好ましくは0.01~1モル当量である。
反応温度は、通常、約0~200℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.01~100時間、好ましくは0.1~72時間である。
本工程は、金属触媒の存在下、化合物(XX)とジアゾ酢酸エチルを反応させることにより、化合物(XXI)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-1と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXI)を加水分解反応に付すことにより、化合物(XXII)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-2と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXII)と、ジフェニルホスホリルアジドおよびtert-ブチルアルコールとを反応させることにより、化合物(XXIII)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-3と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXIII)をtert-ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物(XI)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-8と同様の方法により行うことができる。
化合物(I)において、Xが
で表される基である化合物(Ic)は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物(Ib)は、化合物(I)においてX=Hである化合物である。化合物(Ib)および(Ic)は化合物(I)に包含される。
本工程は、化合物(Ib)と化合物(XV)とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物(Ic)を製造する工程である。
化合物(XV)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
本反応は、前述の工程1-12と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XI)と化合物(XV)とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物(Ic)を製造する工程である。
化合物(XV)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
本反応は、前述の工程1-12と同様の方法により行うことができる。
化合物(I)において、X=Hである化合物である化合物(Ib)は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物(Id)は、化合物(I)においてR=H、X=Hである化合物である。化合物(Ib)および(Id)は化合物(I)に包含される。
本工程は、化合物(Id)と二炭酸ジ-tert-ブチルとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物(XXIV)を製造する工程である。
二炭酸ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物(Id)に対して、通常0.1~10モル当量である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(Id)に対して、通常1モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(XXIV)と化合物(VII)とを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物(XXV)(但しR≠H)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-5と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXV)をtert-ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物(Ib)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-8と同様の方法により行うことができる。
化合物(I)において、R=H、X=H、Y1=Hである化合物である化合物(Ie)は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物(Ie)は化合物(I)に包含される。
本工程は、化合物(VI)と2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマートとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物(XXVI)を製造する工程である。
2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマートの使用量は、化合物(VI)に対して、通常0.1~10モル当量である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(VI)に対して、通常1モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(XXVI)をtert-ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物(XXVII)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-8と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXVII)と化合物(XV)とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物(XXVIII)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-12と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXVIII)と二炭酸ジ-tert-ブチルとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物(XXIX)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程4-1と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXIX)を、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物(XXX)を製造する工程である。
本反応は、通常、酸と金属試薬の存在下、極性溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸等が使用できる。なかでも酢酸が好ましい。
酸の使用量は、化合物(XXIX)に対して、通常1~1000モル当量である。
金属試薬としては、例えば、亜鉛、鉄、スズ、カドミウム等が使用できる。なかでも亜鉛が好ましい。
金属試薬の使用量は、化合物(XXIX)に対して、通常1~1000モル当量である。
極性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
本工程は、化合物(XXX)と化合物(IX)とを反応させることにより、化合物(XXXI)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-6と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXI)をtert-ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物(Ie)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-8と同様の方法により行うことができる。
化合物(I)において、A-CON(R)-が
で表される基であり、かつY1=Hである化合物(If)は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物(If)は化合物(I)に包含される。
本工程は、化合物(XXX)と化合物(XXXII)とを反応させることにより、化合物(XXXIII)を製造する工程である。
化合物(XXXII)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
本反応は、前述の工程1-6と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXIII)を環化させることにより、化合物(XXXIV)を製造する工程である。
本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(XXXIII)に対して、通常1モル当量以上である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物(XXXIII)としてカルボン酸(E=CO、J1=OH)を用いる場合、反応系中に縮合剤を加えることで、反応の進行を加速できる。
縮合剤としては、例えば、1-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。
縮合剤の使用量は、化合物(XXXIII)に対して、通常1~10モル当量である。
本反応では、必要に応じて適当な縮合促進剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン等)を用いることができる。
縮合促進剤の使用量は、化合物(XXXIII)に対して、通常0.1~10モル当量である。
反応温度は、通常、約0~150℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
化合物(XXXIV)は化合物(XXXIII)を経ることなく、化合物(XXX)から1段階で製造することもできる。
本工程は、化合物(XXX)と化合物(XXXV)とを反応させることにより、化合物(XXXVI)を製造する工程である。
化合物(XXXV)は市販のものを用いるか、または自体公知の方法[例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」(Jerry March著)、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著)等に記載の方法]またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
本反応は、前述の工程1-5と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXVI)を環化させることにより、化合物(XXXIV)を製造する工程である。
本反応は、通常、酸または縮合剤の存在下、不活性溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、ピロリン酸等が使用できる。なかでも塩酸、p-トルエンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量は、化合物(XXXVI)に対して、通常0.01~10モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤としては、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、p-トルエンスルホン酸塩化物、光延試薬(アゾジカルボン酸ジアルキルと、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンとの混合物)、1-エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。
縮合剤の使用量は、化合物(XXXVI)に対して、通常1~10モル当量である。
本反応では、必要に応じて適当な縮合促進剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン等)を用いることができる。
縮合促進剤の使用量は、化合物(XXXVI)に対して、通常0.1~10モル当量である。
反応温度は、通常、約0~200℃である。
反応時間は、特に限定されないが、通常0.1~100時間、好ましくは0.5~72時間である。
化合物(XXXIV)は、化合物(XXXVI)を経ることなく、化合物(XXX)から1段階で製造することもできる。
本工程は、化合物(XXXIV)をtert-ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物(If)を製造する工程である。
本反応は、前述の工程1-8と同様の方法により行うことができる。
TFA:トリフルオロ酢酸, DMSO:ジメチルスルホキシド, DMF:N,N-ジメチルホルムアミド, THF:テトラヒドロフラン。
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (150 mg) のアセトニトリル (6 mL) 溶液にベンゾイル クロリド(84 μL)およびトリエチルアミン(101 μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (212 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (2H, brs), 1.38 (9H, s), 1.88 (1H, brs), 2.56-2.65 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.48-7.62 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.18 (1H, s).
tert-ブチル (trans-2-{4-[(フェニルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート(212 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(148 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.25 (1H, m), 1.32-1.44 (1H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.79 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.65 (3H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.38 (3H, brs), 10.25 (1H, s).
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩(70 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (25 μL) および炭酸水素ナトリウム (30.5 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(13.8 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (49.1 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 343.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (1H, brs), 1.11 (1H, brs), 1.92 (1H, brs), 2.37 (1H, brs), 3.89 (2H, brs), 7.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.36 (4H, m), 7.45-7.60 (5H, m), 7.73 (1H, brs), 7.82-7.91 (2H, m).
N-{4-[trans-2-(オクチルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.97 (5H, m), 1.24 (10H, brs), 1.39 (2H, brs), 1.70-1.79 (1H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 7.02 (2H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.93 (2H, d, J = 7.3 Hz), 10.15 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-ブロモベンズアミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (300 mg) のアセトニトリル (12 mL) 溶液に3-ブロモベンゾイル クロリド(191 μL)およびトリエチルアミン(202 μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (407 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.04 (1H, s), 2.70 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 8.00 (1H, s).
tert-ブチル [trans-2-(4-{[(3-ブロモフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート(407 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.24 (1H, m), 1.32-1.40 (1H, m), 2.29 (1H, brs), 2.76-2.84 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, s), 8.33 (3H, brs), 10.35 (1H, s).
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ブロモベンズアミド塩酸塩(80 mg)のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (22 μL) および炭酸水素ナトリウム (27.4 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(12.4 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (21.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 421.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (1H, dt, J = 6.9, 5.6 Hz), 1.11 (1H, dt, J = 9.1, 4.9 Hz), 1.88-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.38 (6H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.77 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz).
3-ブロモ-N-{4-[trans-2-(オクチルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
MS (API+): [M+H]+ 443.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.96 (5H, m), 1.24 (10H, s), 1.38 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08-8.15 (1H, m), 10.25 (1H, s).
3-ブロモ-N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド
MS (API+): [M+H]+ 428.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.96 (2H, m), 1.20-1.35 (2H, m), 1.68-1.79 (3H, m), 1.86 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.14-2.21 (1H, m), 2.47 (2H, brs), 2.62-2.70 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 10.25 (1H, s).
3-ブロモ-N-(4-{trans-2-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド
MS (API+): [M+H]+ 481.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-1.06 (2H, m), 1.80 (1H, brs), 2.15 (1H, brs), 2.79 (1H, brs), 3.62-3.75 (8H, m), 6.74-6.91 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.12 (1H, s), 10.25 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-メチルベンズアミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に3-メチルベンゾイル クロリド(62.3 mg)およびトリエチルアミン(56 μL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (141 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.20 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.05 (1H, s), 2.43 (3H, s), 2.71 (1H, brs), 4.85 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.76 (1H, brs).
tert-ブチル [trans-2-(4-{[(3-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート(141 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(51.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.24 (1H, m), 1.35 (1H, brs), 2.28 (1H, brs), 2.40 (3H, s), 2.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 8.33 (3H, brs), 10.19 (1H, s).
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-メチルベンズアミド塩酸塩(113 mg) のメタノール (3 mL) 溶液にベンズアルデヒド (38 μL) および炭酸水素ナトリウム (47.0 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(21.2 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (85.6 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.94 (1H, m), 0.94-1.02 (1H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.81-2.92 (1H, m), 3.76 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m), 10.10 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド(126 mg)およびトリエチルアミン(84 μL)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化 (ヘキサン/酢酸エチル)して標題化合物 (161 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (2H, brs), 1.46 (9H, s), 2.00-2.11 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 4.78-4.94 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 14.4 Hz), 8.03-8.09 (1H, m), 8.12 (1H, s).
tert-ブチル {trans-2-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(161 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液(2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.26 (1H, m), 1.36 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.29 (1H, brs), 2.80 (1H, brs), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21-8.38 (5H, m), 10.48 (1H, s).
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩(107 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (30 μL) および炭酸水素ナトリウム (37.8 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(17.0 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (66.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 411.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (1H, d, J = 6.1 Hz), 0.96-1.03 (1H, m), 1.81 (1H, brs), 2.20 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.77 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22-8.29 (2H, m), 10.37 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-tert-ブチルベンズアミド
実施例28の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) および3-tert-ブチル安息香酸(86 mg) から標題化合物 (100 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.20 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.05 (1H, br. s), 2.71 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36-7.46 (1H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.92 (1H, s).
実施例1の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-tert-ブチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート (99 mg)から標題化合物 (64.3 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.24 (1H, m), 1.32-1.40 (10H, m), 2.29 (1H, ddd, J = 9.9, 6.5, 3.4 Hz), 2.79 (1H, dt, J = 7.6, 4.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.34 (3H, brs), 10.21 (1H, s).
実施例1の工程Cと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-tert-ブチルベンズアミド塩酸塩 (62.6 mg)から標題化合物 (15.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (1H, dt, J = 7.0, 5.5 Hz), 1.07-1.15 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.92 (2H, ddd, J = 9.2, 5.9, 3.2 Hz), 2.37 (1H, ddd, J = 7.2, 4.1, 3.2 Hz), 3.85-3.94 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.22-7.35 (4H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.63 (2H, m), 7.75 (1H, brs), 7.92 (1H, t, J = 1.7 Hz).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-フェノキシベンズアミド
実施例28の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) および3-フェノキシ安息香酸(104 mg) から標題化合物 (93.8 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.19 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.04 (1H, brs), 2.70 (1H, brs), 4.85 (1H, brs), 7.02-7.07 (2H, m), 7.11-7.20 (4H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48-7.54 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s).
実施例1の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート (92 mg)から標題化合物 (51.9 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.23 (1H, m), 1.32-1.40 (1H, m), 2.29 (1H, ddd, J = 10.1, 6.4, 3.5 Hz), 2.79 (1H, brs), 7.07 (2H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (3H, brs), 10.27 (1H, s).
実施例1の工程Cと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-フェノキシベンズアミド塩酸塩 (27.1 mg)から標題化合物 (8.3 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.94 (1H, m), 0.98 (1H, dt, J = 9.2, 4.5 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.86 (1H, brs), 3.76 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.25-7.33 (4H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.50-7.61 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.16 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例28の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) および3-(ベンジルオキシ)安息香酸(110 mg)から標題化合物 (164 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.13 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.83-1.92 (1H, m), 2.59 (1H, brs), 5.19 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.14 (1H, s).
実施例1の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (164 mg)から標題化合物 (115 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.38 (1H, m), 2.28 (1H, brs), 2.76-2.83 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38-7.51 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (3H, brs), 10.21 (1H, s).
実施例1の工程Cと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミド塩酸塩(109 mg)とベンズアルデヒド (29.3 μL)から得られたN-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミドに4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、生成した固体をろ取して標題化合物 (96.1 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.46 (1H, brs), 2.41 (1H, brs), 2.89 (1H, brs), 4.29 (2H, brs), 5.19 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.30-7.63 (13H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.44 (2H, br. s), 10.20 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド 二トリフルオロ酢酸塩
MS (API+): [M+H]+ 344.2.
3-ベンジル-N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に文献(J. Org. Chem. 2001, 66, 2874.)記載の3-ベンジル安息香酸 (103 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(93 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(65.3 mg)およびトリエチルアミン(140 μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (126 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.97-2.03 (1H, m), 2.68 (1H, brs), 4.03 (2H, s), 4.89 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.35 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, brs).
tert-ブチル [trans-2-(4-{[(3-ベンジルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート(125 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で終夜攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(54.7 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 343.1.
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ベンジルベンズアミド塩酸塩(69.6 mg) のメタノール (1.5 mL) 溶液にベンズアルデヒド (19 μL) および炭酸水素ナトリウム (23.2 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(10.4 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (29.7 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 433.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.94 (1H, m), 0.98 (1H, dt, J = 9.0, 4.5 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.86 (1H, brs), 3.76 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.24-7.33 (8H, m), 7.43 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.80 (1H, s), 10.11 (1H, s).
3-(ベンジルアミノ)-N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
文献(Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3175.)記載の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸メチル(1.08 g) のDMF (40 mL) 溶液に水素化ナトリウム (258 mg) を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌後、ベンジルブロミド(613 μL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (125 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.19-7.34 (7H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.88 (1H, s).
実施例33の工程Aと同様の方法により、3-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸メチル(125 mg) から標題化合物 (121 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 4.90 (2H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.96 (1H, s).
実施例28の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (110 mg) および3-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸(121 mg) から標題化合物 (81.6 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.18 (2H, m), 1.41-1.48 (18H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.52-6.65 (1H, m), 6.89-6.99 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.40 (4H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.64 (2H, s), 7.75-7.83 (1H, m), 7.87-8.00 (1H, m).
実施例1の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル ベンジル{3-[(4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバモイル]フェニル}カルバマート (82 mg)から標題化合物 (35.7 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.36 (1H, t, J = 4.3 Hz), 2.24-2.34 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 8.2, 4.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-7.27 (6H, m), 7.29-7.41 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (3H, d, J = 4.4 Hz), 10.07 (1H, s).
実施例1の工程Cと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(ベンジルアミノ)ベンズアミド塩酸塩 (40 mg)から標題化合物 (5.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.31 (1H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 4.27-4.32 (2H, m), 4.34 (2H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.53-9.67 (2H, m), 10.03-10.10 (1H, m).
N-{4-[trans-2-(ピロリジン-1-イル)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 307.3.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.48 (1H, m), 1.63 (1H, ddd, J = 10.7, 6.7, 4.3 Hz), 2.00-2.14 (2H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 2.64 (1H, ddd, J = 10.4, 6.7, 3.5 Hz), 3.05-3.20 (1H, m), 3.26-3.41 (2H, m), 3.64-3.88 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.49-7.59 (3H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.88-7.95 (2H, m).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (124 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に3-[(フェニルカルボニル)アミノ]安息香酸 (100 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(95 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(67.2 mg)およびトリエチルアミン(69 μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、生成した固体をろ取して標題化合物 (188 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.13 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.83-1.92 (1H, m), 2.60 (1H, brs), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.47-7.71 (7H, m), 7.98-8.05 (3H, m), 8.30 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.45 (1H, s).
tert-ブチル (trans-2-{4-[({3-[(フェニルカルボニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート(188 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(107 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.24 (1H, m), 1.31-1.40 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.65 (4H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.96-8.03 (3H, m), 8.21-8.37 (4H, m), 10.28 (1H, s), 10.47 (1H, s).
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩(85.5 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (21 μL) および炭酸水素ナトリウム (26.4 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(11.9 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (6.2 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 462.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.99 (1H, m), 1.10 (1H, dt, J = 9.2, 4.8 Hz), 1.91 (1H, ddd, J = 9.2, 5.9, 3.2 Hz), 2.33-2.39 (1H, m), 3.84-3.94 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.43-7.54 (5H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82-7.91 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-ピペリジン-1-イルベンズアミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (105 mg) のアセトニトリル (3 mL) 溶液に、文献(J. Med. Chem. 1997, 40, 331.)記載の3-(ピペリジン-1-イル)安息香酸 (105 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(81 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(57.2 mg)およびトリエチルアミン(59 μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (142mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.11 (2H, m), 1.35-1.41 (9H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 1.63 (4H, d, J = 4.9 Hz), 1.87 (1H, brs), 2.55-2.63 (1H, m), 3.18-3.24 (4H, m), 4.83 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.06 (1H, s).
tert-ブチル {trans-2-[4-({[3-(ピペリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(142 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.27 (1H, m), 1.31-1.45 (1H, m), 1.63 (2H, brs), 1.81 (4H, brs), 2.25-2.36 (1H, m), 2.79 (1H, brs), 3.29-3.48 (4H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.52 (2H, brs), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.38-8.53 (3H, m), 10.31 (1H, brs).
N-{4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル}-3-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(64.2 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (16 μL) および炭酸水素ナトリウム (19.8 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(8.9 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (51.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 426.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.99 (1H, m), 1.10 (1H, dt, J = 9.4, 4.7 Hz), 1.55-1.63 (2H, m), 1.71 (4H, quin, J = 5.6 Hz), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (1H, dt, J = 7.2, 3.6 Hz), 3.19-3.25 (4H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.35 (6H, m), 7.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, brs).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンズアミド
文献(J. Med. Chem. 1997, 40, 331.)記載の3-(2-オキソピペリジン-1-イル)安息香酸メチル (114 mg) のTHF (3.0 mL) - 水(0.5 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (61.5 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、10%クエン酸溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (34.7 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.98 (4H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.39-7.60 (2H, m), 7.73-7.90 (2H, m), 12.39 (1H, brs).
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (230 mg) のアセトニトリル (7 mL) 溶液に、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)安息香酸 (169 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(177 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(125 mg)およびトリエチルアミン(128 μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (53.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.18 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.81-1.91 (2H, m), 1.91-2.07 (3H, m), 2.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.69 (1H, brs), 3.65 (2H, brs), 4.90 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 8.40 (1H, brs).
tert-ブチル {trans-2-[4-({[3-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート(53.4 mg)の4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)の混合溶液を室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(38.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.31-1.48 (2H, m), 1.96-2.08 (4H, m), 2.39 (1H, brs), 2.58 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.82-2.90 (1H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.92 (2H, m).
N-{4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル}-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩 (27.1 mg) のメタノール (1 mL) 溶液にベンズアルデヒド (7.14 μL) および炭酸水素ナトリウム (8.9 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(4.0 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (10.9 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 440.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.99 (1H, m), 1.10 (1H, dt, J = 9.2, 4.8 Hz), 1.88-2.01 (6H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.61-3.69 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 1.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.37 (6H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 8.35 (1H, brs).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(2-フェニルエチル)ベンズアミド
実施例28の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (191 mg) および3-(2-フェニルエチル)安息香酸(145 mg) から標題化合物 (232 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.13 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.82-1.93 (1H, m), 2.58 (1H, brs), 2.87-3.02 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14-7.32 (6H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 10.08 (1H, s).
実施例1の工程Bと同様の方法により、tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(2-フェニルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (232 mg)から標題化合物 (154 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.25 (1H, m), 1.30-1.41 (1H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 2.86-3.02 (4H, m), 7.07-7.40 (9H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (3H, brs) 10.14 (1H, s).
実施例1の工程Cと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(2-フェニルエチル)ベンズアミド塩酸塩 (100 mg)から標題化合物 (85.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.03 (2H, m), 1.80 (1H, ddd, J = 9.0, 5.8, 3.0 Hz), 2.18 (1H, dt, J = 6.7, 3.6 Hz), 2.83-3.03 (4H, m), 3.77 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 - 7.40 (12H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 10.04 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (150 mg) のアセトニトリル (6 mL) 溶液にビフェニル-4-カルボン酸(100 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(116 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(82 mg)およびトリエチルアミン(84 μL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (131 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373.2.
tert-ブチル (trans-2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート(154 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(81.9 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 329.2.
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩(82 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド(25 μL) および炭酸水素ナトリウム (31.5 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(14.2 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (6.4 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 419.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 - 1.03 (2H, m), 1.81 (1H, s), 2.16 - 2.24 (1H, m), 3.77 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.27 - 7.34 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 - 7.55 (2H, m), 7.64 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.74 - 7.79 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.19 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-3-カルボキサミド
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液にビフェニル-3-カルボニル クロリド(131 mg)およびトリエチルアミン(61.1 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、生成した固体をろ取して標題化合物 (154 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373.2.
tert-ブチル (trans-2-{4-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート(154 mg)を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(130 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 329.2.
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(130 mg) のメタノール (4 mL) 溶液にベンズアルデヒド(40 μL) および炭酸水素ナトリウム (49.9 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(22.5 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (60.4 mg) を得た。
MS (API+): [M+CH3CN+H]+ 460.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.06 (2H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.81-2.96 (1H, m), 3.77 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.43 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.63 (3H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J= 7.3 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 8.20 (1H, s), 10.24 (1H, s).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
MS (API+): [M+H]+ 419.3
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-Nα-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-フェニルアラニンアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 520.4.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25-1.41 (1H, m), 1.49 (1H, ddd, J = 10.5, 6.6, 4.4 Hz), 2.42 (1H, ddd, J = 10.2, 6.6, 3.5 Hz), 2.89-3.03 (2H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.97-5.12 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.35 (10H, m), 7.35-7.54 (7H, m).
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-Nα-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-D-フェニルアラニンアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 520.4.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25-1.41 (1H, m), 1.42-1.55 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.88-3.03 (2H, m), 3.03-3.20 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.96-5.13 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.36 (10H, m), 7.36-7.53 (7H, m).
実施例59
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 383.1.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.38-0.48 (2H, m), 0.69-0.78 (2H, m), 1.06-1.21 (1H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 10.1, 6.5, 3.5 Hz), 2.96-3.04 (1H, m), 3.09 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.65-7.73 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz).
N-(4-{trans-2-[ビス(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+437.3.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.27-0.61 (4H, m), 0.61-0.96 (4H, m), 1.03-1.39 (2H, m), 1.52 (1H, brs), 1.77 (1H, brs), 2.71 (2H, s), 3.11-3.55 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34-7.55 (3H, m), 7.63-7.84 (6H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.1 Hz).
N-{4-[trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 413.4.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.37-1.58 (2H, m), 1.64-1.83 (2H, m), 2.10 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.42-2.57 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.41-3.67 (3H, m), 4.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.55 (3H, m), 7.65-7.82 (6H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz).
N-(4-{trans-2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 454.3.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.06-1.88 (5H, m), 2.03-2.43 (5H, m), 2.51-3.16 (3H, m), 3.50-3.87 (1H, m), 3.97-4.25 (1H, m), 4.49-4.78 (1H, m), 7.19-7.53 (5H, m), 7.66-7.81 (6H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.4 Hz).
N-{4-[trans-2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 494.3
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.43-1.60 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.69-2.85 (3H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.36-3.75 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.68-7.73 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.01-8.06 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (90 mg) およびトリエチアミン (43.5 mg) のTHF (2 mL) 溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (60.9 mg) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF (2.5 mL) に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム (12.9 mg) を加え、1時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル (52.9 mg) を氷冷下で加え、室温にて終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (105 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+441.3.
(trans-2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)(シクロプロピルメチル)カルバミン酸 tert-ブチル(248 mg) のTHF (5 mL)溶液に氷冷下にて10% 塩酸メタノール(20 mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(62 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 397.3.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.19-0.29 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 0.87-1.02 (1H, m), 1.16-1.30 (1H, m), 1.31-1.43 (1H, m), 2.30 (1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz), 2.82 (1H, dt, J = 7.8, 4.0 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 6.97-7.08 (4H, m), 7.19-7.41 (7H, m), 7.42-7.48 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 375.2.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.42 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.05-1.18 (1H, m), 1.34-1.54 (2H, m), 2.46 (1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 3.3 Hz), 2.98 (1H, m), 3.08 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.13-8.28 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(1H-イミダゾール-4-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 409.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.40-1.49 (1H, m), 1.60 (1H, ddd, J = 10.6, 6.7, 4.3 Hz), 2.51-2.61 (1H, m), 3.08 (1H, dq, J = 4.3, 3.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.65-7.73 (4H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.02 (1H, d, J = 1.1 Hz).
N-(4-{trans-2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 429.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.36-1.55 (2H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 3.03 (1H, dt, J = 7.5, 3.8 Hz), 4.47 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.34 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.63-7.80 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.30 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-メチルベンズアミド塩酸塩
文献(J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.)記載のtert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (16.8 g) とトリエチルアミン(11.32 mL) のTHF (338 mL) 溶液に、2,2,2-トリクロロエチル クロロホルマート (11.2 mL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (19.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.95-2.08 (1H, m), 2.68 (1H, brs), 4.81 (3H, brs), 6.84 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz).
2,2,2-トリクロロエチル (4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバマート (19.0 g)を4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (188 mL)に溶解し、室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(16.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.22 (1H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 4.93 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (3H, brs), 10.11 (1H, brs).
2,2,2-トリクロロエチル [4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]カルバマート塩酸塩 (16.2 g) および炭酸水素ナトリウム (7.56 g) のTHF (112 mL)/メタノール (112 mL) 溶液にシクロプロパンカルバルデヒド (4.37 mL) を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(3.4 g)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、二炭酸ジ-tert-ブチル (14.7 g) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.15 (1H, m), 0.16-0.27 (1H, m), 0.32-0.51 (2H, m), 0.89-1.04 (1H, m), 1.12-1.25 (2H, m), 1.35 (9H, s), 2.00-2.08 (1H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 4.93 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.06 (1H, brs).
2,2,2-トリクロロエチル (4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバマート (15.9 g) のTHF (166 mL) 溶液に亜鉛粉末 (32.6 g) および 酢酸 (5 mL) を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL) と酢酸エチル (500 mL) を加え、セライトろ過をした。母液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (6.83 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.16 (1H, m), 0.16-0.26 (1H, m), 0.33-0.48 (2H, m), 0.89-1.12 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 4.83 (2H, s), 6.46 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 7.9 Hz).
tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(75.0 mg) およびトリエチルアミン (41.5 μL) のTHF (1.24 mL) 溶液に4-トルオイル クロリド (39.4 μL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (104.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.16 (1H, m), 0.18-0.29 (1H, m), 0.34-0.51 (2H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.11-1.25 (2H, m), 1.36 (9H, s), 2.01-2.11 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.67-2.76 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.3, 7.0 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.3, 7.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.7 Hz), 10.08 (1H, s).
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート (104.3 mg) を4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (4 mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(65.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 321.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.99-1.13 (1H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.42-1.56 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.47 (1H, m), 2.84-3.04 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.15 (2H, brs), 10.14 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 375.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.43 (2H, m), 0.50-0.64 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 2.43-2.48 (1H, m), 2.83-3.03 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.27 (2H, brs), 10.48 (1H, s).
4-tert-ブチル-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 363.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 0.98-1.13 (1H, m), 1.21-1.29 (1H, m), 1.32 (9H, s), 1.41-1.55 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 2.81-3.05 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.16 (2H, brs), 10.16 (1H, s).
4-(ベンジルオキシ)-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 413.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.40 (2H, m),, 0.51-0.63 (2H, m), 0.96-1.13 (1H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.39-1.53 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.85-3.04 (3H, m), 5.21 (2H, s), 7.05-7.20 (4H, m), 7.30-7.51 (5H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.03 (2H, brs), 10.07 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(1,3-チアゾール-4-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 417.9.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.34-1.55 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.04 (1H, td, J = 4.3, 3.4 Hz), 4.58 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64-7.79 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.29 (2H, m), 9.10 (1H, d, J = 1.9 Hz).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(80.0 mg) およびトリエチルアミン (32.1 mg) のアセトニトリル (3 mL) 溶液を氷冷し、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (71.9 mg) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、氷冷下にて水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (115 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+437.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.31 (2H, m), 0.37-0.54 (2H, m), 0.93-1.12 (1H, m), 1.22-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.07-2.16 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 2.99-3.13 (1H, m), 3.19-3.35 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75-7.84 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6.7 Hz).
(シクロプロピルメチル)[trans-2-(4-{[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル (110 mg) のTHF (1 mL)溶液を氷冷し、4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (15 mL) を加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(72.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 393.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.38-0.48 (2H, m), 0.69-0.79 (2H, m), 1.09-1.18 (1H, m), 1.36-1.58 (2H, m), 2.49 (1H, ddd, J = 10.0, 6.5, 3.7 Hz), 2.96-3.04 (1H, m), 3.09 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.97 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 6.2, 2.3 Hz).
N-(4-{trans-2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 494.2.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.42-1.63 (2H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 2.39-2.59 (3H, m), 3.03 (1H, brs), 3.14-3.25 (2H, m), 3.56-3.74 (3H, m), 4.37 (2H, brs), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.61 (5H, m), 7.66-7.80 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16-8.29 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 480.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.46-1.69 (2H, m), 2.22-2.44 (2H, m), 2.46-2.66 (3H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.59-3.97 (5H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.51 (1H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.69-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.30 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 418.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.42-1.65 (2H, m), 2.02-2.22 (2H, m), 2.34-2.63 (3H, m), 2.92 (3H, s), 3.01-3.27 (3H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17-8.28 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(2-フェニルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (60 mg) のメタノール (1.5 mL)/THF (1.5 mL)溶液に、4-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (60.2 mg) および炭酸水素ナトリウム (28.3 mg) を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(12.7 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、0℃に氷冷し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (62 mg)を得た。
MS (API+): [M-Boc+H]+480.1.
2-フェニル-4-{[trans-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (62 mg)をTHF (0.5 mL) に溶解し、0℃に氷冷し、4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (5.0 mL) を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(24 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 480.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.43-1.55 (1H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 2.05-2.21 (1H, m), 2.31 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.47-2.67 (3H, m), 3.07 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.35-3.40 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.83-3.98 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.22 (2H, t, J = 9.8 Hz), 7.48-7.59 (5H, m), 7.64-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.31 (2H, m).
2'-クロロ-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
実施例79の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート (75.0 mg)および2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸 (69.2 mg) から標題化合物 (115 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+461.0.
[trans-2-(4-{[(2'-クロロビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバミン酸 tert-ブチル(115 mg) をTHF (0.5 mL) に溶解し、0℃に氷冷し、4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(65.0 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 417.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.38-0.52 (2H, m), 0.69-0.80 (2H, m), 1.14 (1H, tt, J = 7.8, 4.8 Hz), 1.40 (1H, m), 1.48-1.59 (1H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 10.2, 6.6, 3.6 Hz), 3.00 (1H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34-7.47 (3H, m), 7.49-7.63 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(75 mg) のDMF (3 mL) 溶液を氷冷し、1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (33.4 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(143 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(49.4 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(80 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (72 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+341.0.
(シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(1H-ピラゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル (72 mg) をTHF (0.5 mL) に溶解し、0℃に氷冷し、4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (4.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(45 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 297.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.37-0.47 (2H, m), 0.68-0.76 (2H, m), 1.04-1.22 (1H, m), 1.33-1.43 (1H, m), 1.45-1.55 (1H, m), 2.48 (1H, ddd, J = 10.1, 6.5, 3.6 Hz), 2.93-3.01 (1H, m), 3.08 (2H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 6.87 (1H, brs), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, brs).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩
tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(90.9 mg)、4-ベンズアミド安息香酸 (87 mg) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(60.9 mg) のDMF (1.5 mL) 溶液にN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(86 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、0.5N塩酸に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (98.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.29 (1H, m), 0.34-0.52 (2H, m), 0.91-1.02 (1H, m), 1.15-1.28 (2H, m), 1.37 (9H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.5, 7.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.5, 6.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.63 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91-8.01 (6H, m), 10.09 (1H, s), 10.51 (1H, s).
tert-ブチル [trans-2-(4-{[4-(ベンゾイルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(98.0 mg) を4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(44.6 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 426.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.43-1.55 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.85-3.05 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51-7.66 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89-8.05 (6H, m), 9.13 (2H, brs), 10.15 (1H, s), 10.53 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}-2-メチルフェニル)ベンズアミド塩酸塩
4-ブロモ-2-メチルアニリン (3.55 g) のピリジン (95 mL) 溶液にベンゾイル クロリド (2.66 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に2N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (4.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.49-7.64 (4H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 9.90 (1H, brs).
N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ベンズアミド(4.35 g) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (2.54 g) のTHF (64.3 mL)/水 (10.7 mL) 溶液に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (0.367 g) およびトリエチルアミン (4.18 mL) を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製してN-(2-メチル-4-ビニルフェニル)ベンズアミドを含む混合物 (4.42 g) を得た。本混合物 (4.42 g) と塩化銅(I)(0.233 g) のトルエン (36 mL)/THF (5 mL) 溶液にエチル ジアゾアセタート (9.79 mL) のトルエン (25 mL) 溶液を80℃で1時間以上かけて滴下した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却し、セライトろ過した。母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.29 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.34-1.53 (2H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.35-2.46 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47-7.62 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.83 (1H, s).
エチル trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロパンカルボキシラート (1.29 g) のエタノール (7.98 mL) 溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (7.98 mL) を加えた。反応混合物を50℃で6.5時間撹拌した後、氷冷下1N 塩酸 (10 mL) を加え、氷冷下にて1時間撹拌した。析出物をろ取して標題化合物 (576.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.47 (2H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.31-2.44 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.19-7.27 (1H, m), 7.46-7.67 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.82 (1H, s), 12.30 (1H, brs).
trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロパンカルボン酸 (576.0 mg) にトルエン (200 mL) を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン (10 mL) に懸濁し、トリエチルアミン (0.326 mL)、THF (2 mL)およびジフェニルホスホリル アジド (0.504 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、tert-ブチルアルコール (1.83 mL) を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (125.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.14 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.80-1.94 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.54-2.67 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.46-7.63 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.81 (1H, s).
tert-ブチル {trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロピル}カルバマート(125.8 mg) を4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1.5 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物(95.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.29 (1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.24-2.33 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.67 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.85 (1H, s).
N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-メチルフェニル]ベンズアミド塩酸塩 (90.1 mg) および炭酸水素ナトリウム (50.0 mg) のTHF (1.49 mL)/メタノール (1.49 mL) 溶液にシクロプロパンカルバルデヒド (0.029 mL) を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム(22.51 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル (5 mL) に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液 (0.5 mL)を加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール/ジイソプロピルから再結晶して標題化合物 (55.9 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 321.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.41 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 1.00-1.14 (1H, m), 1.23-1.34 (1H, m), 1.47-1.57 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.42-2.48 (1H, m), 2.86-3.05 (3H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.64 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.4 Hz), 9.24 (2H, brs), 9.85 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}-3-メチルフェニル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 321.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.43 (2H, m), 0.54-0.67 (2H, m), 0.98-1.27 (2H, m), 1.37-1.51 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.41-2.46 (1H, m), 2.89-3.06 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46-7.66 (5H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 9.04 (2H, brs), 10.16 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(ジメチルアミノ)ベンズアミド 二トリフルオロ酢酸塩
MS (API+): [M+H]+ 350.1.
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3,4-ジメチルベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 335.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.44 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.98-1.13 (1H, m), 1.19-1.32 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 2.30 (6H, brs), 2.36-2.47 (1H, m), 2.83-2.99 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.78 (4H, m), 9.00 (2H, brs), 10.10 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-2,5-ジメチルベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 335.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.41 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 1.00-1.12 (1H, m), 1.19-1.31 (1H, m), 1.42-1.55 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 2.83-3.05 (3H, m), 7.09-7.27 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.17 (2H, brs), 10.23 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 451.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.34-1.44 (1H, m), 1.56-1.69 (1H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 4.54-4.70 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 7.96-8.07 (2H, m), 8.13-8.25 (4H, m), 9.01-9.05 (1H, m).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 391.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.41 (2H, m), 0.51-0.65 (2H, m), 0.93-1.13 (1H, m), 1.19-1.36 (1H, m), 1.38-1.55 (1H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 2.82-3.04 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.90 (2H, brs), 10.33 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 391.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.37-1.55 (1H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 2.79-3.08 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.76 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.96 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
N-[4-(trans-2-{[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]アミノ}シクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 454.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.35-1.45 (1H, m), 1.47-1.58 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.91-3.03 (1H, m), 3.07-3.24 (6H, m), 4.40 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.77 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18-8.26 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 444.3.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.89-1.00 (2H, m), 1.02-1.10 (2H, m), 1.46 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.52-1.62 (1H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.52 (1H, ddd, J = 10.0, 6.5, 3.5 Hz), 2.68-2.82 (1H, m), 3.02 (1H, dt, J = 7.6, 3.8 Hz), 3.17-3.29 (2H, m), 3.62-3.81 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.27 (2H, m).
N-[4-(trans-2-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 446.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.36-1.52 (7H, m), 1.56-1.68 (1H, m), 2.09-2.29 (2H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.14-3.28 (2H, m), 3.50-3.81 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63-7.79 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.28 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 373.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.42 (2H, q, J = 4.8 Hz), 0.68-0.77 (2H, m), 1.05-1.19 (1H, m), 1.39 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.45-1.55 (1H, m), 2.48 (1H, ddd, J = 10.3, 6.6, 3.7 Hz), 2.99 (1H, dt, J = 7.8, 4.1 Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 6.91-6.96 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.5 Hz).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
MS (API+): [M+H]+ 345.9.
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 400.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.97-1.12 (1H, m), 1.21-1.33 (1H, m), 1.41-1.53 (1H, m), 2.36-2.46 (1H, m), 2.82-3.01 (3H, m), 3.09 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.08 (2H, brs), 10.14 (2H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 400.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.42 (2H, m), 0.51-0.65 (2H, m), 0.93-1.14 (1H, m), 1.18-1.33 (1H, m), 1.37-1.54 (1H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.83-2.99 (3H, m), 3.04 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37-7.55 (2H, m), 7.63-7.76 (4H, m), 9.03 (2H, brs), 9.98 (1H, brs), 10.27 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 389.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.44 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 0.95-1.15 (1H, m), 1.21-1.34 (1H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.84-3.01 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 7.4, 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.52 (1H, brs), 9.01 (1H, brs), 10.32 (1H, brs).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 385.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.42 (2H, m), 0.53-0.66 (2H, m), 0.98-1.12 (1H, m), 1.24-1.35 (1H, m), 1.43-1.55 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.86-3.07 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.06 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 385.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 0.98-1.11 (1H, m), 1.23-1.35 (1H, m), 1.41-1.55 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.87-3.08 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.5 Hz), 8.59 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 8.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.05 (2H, brs), 10.45 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 307.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 0.22-0.38 (2H, m), 0.46-0.63 (2H, m), 0.90-1.11 (1H, m), 1.13-1.30 (1H, m), 1.31-1.49 (1H, m), 2.28-2.46 (1H, m), 2.78-2.97 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.63 (3H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 10.22 (1H, brs).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 313.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.41 (2H, q, J = 5.0 Hz), 0.65-0.76 (2H, m), 1.03-1.17 (1H, m), 1.33-1.60 (7H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.27-2.50 (2H, m), 2.94 (1H, dt, J = 7.8, 4.0 Hz), 3.06 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz).
N-{4-[trans-2-{[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]アミノ}シクロプロピル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 454.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.82 (6H, s), 2.98-3.11 (1H, m), 4.52 (2H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.38 (1H, m), 7.42-7.57 (2H, m), 7.67-7.82 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.22-8.33 (2H, m), 9.84 (2H, brs), 10.52 (1H, s).
2-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸塩
tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(177.9 mg)およびトリエチルアミン (98 μL) のTHF (2.94 mL) 溶液にフタル酸無水物 (105 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水酢酸 (3 mL) に溶解し、反応混合物を80℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (252.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.19-0.31 (1H, m), 0.33-0.56 (2H, m), 0.90-1.07 (1H, m), 1.25-1.34 (2H, m), 1.38 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 7.22-7.39 (4H, m), 7.85-7.99 (4H, m).
tert-ブチル (シクロプロピルメチル){trans-2-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (252.7 mg) を4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (3 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(176.2 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 333.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.43 (2H, m), 0.55-0.64 (2H, m), 1.02-1.16 (1H, m), 1.31-1.43 (1H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.90-3.07 (3H, m), 7.21-7.50 (4H, m), 7.84-8.03 (4H, m), 9.37 (2H, brs).
2-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(126.8 mg) およびトリエチルアミン (70.1 μL) のTHF (2.1 mL) 溶液に2-(クロロメチル)ベンゾイル クロリド (95 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物およびtert-ブチル [trans-2-(4-{[2-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマートを含む混合物 (260.5 mg) を得た。この混合物とテトラブチルアンモニウム ヨージド(15.51 mg) のDMF (4.2 mL) 溶液に水素化ナトリウム (20.16 mg) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (123.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.28 (1H, m), 0.33-0.53 (2H, m), 0.90-1.08 (1H, m), 1.14-1.27 (2H, m), 1.37 (9H, s), 2.07 (1H, ddd, J = 9.4, 6.5, 3.2 Hz), 2.65-2.78 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 5.49 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.73 (4H, m).
tert-ブチル (シクロプロピルメチル){trans-2-[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (123.7 mg) を4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1.5 mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(76.4 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 319.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.52-0.64 (2H, m), 0.99-1.17 (1H, m), 1.22-1.36 (1H, m), 1.45-1.63 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.82-3.06 (3H, m), 5.65 (2H, brs), 7.08-7.44 (4H, m), 7.46-7.84 (3H, m), 7.98-8.41 (1H, m), 9.33 (2H, brs).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-スルファモイルベンズアミド塩酸塩
実施例80の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート (76.0 mg) および3-スルファモイル安息香酸 (60.7 mg) から標題化合物 (125.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.18-0.28 (1H, m), 0.33-0.51 (2H, m), 1.02 (1H, brs), 1.20-1.28 (2H, m), 1.37 (9H, s), 2.07 (1H, ddd, J = 9.6, 6.5, 3.1 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.98-8.08 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.38 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.43 (1H, s).
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(3-スルファモイルベンゾイル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート (125.0 mg) を4N塩酸/酢酸エチル溶液 (1.25 mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(69.5 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 386.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.40 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.17-1.34 (1H, m), 1.35-1.52 (1H, m), 2.34-2.45 (1H, m), 2.86-3.02 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, s), 7.67-7.79 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.37 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.90 (2H, s), 10.48 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 387.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.45 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.05-1.12 (1H, m), 1.21-1.31 (1H, m), 1.47-1.60 (1H, m), 2.42-2.47 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 5.52 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.65 (2H, m), 7.67-7.76 (3H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.94-8.08 (2H, m), 9.22-9.45 (3H, m), 10.37 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 388.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.40 (2H, m), 0.55-0.62 (2H, m), 1.00-1.12 (1H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.42-1.54 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.87-3.03 (3H, m), 5.51 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.58 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.08 (2H, brs), 10.27 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 373.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.38 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.08-1.15 (1H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.88-3.01 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76-7.85 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (2H, d, J = 19.1 Hz), 9.42 (2H, brs), 9.81 (1H, brs), 10.68 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 444.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.44-1.61 (3H, m), 1.66-1.78 (3H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 2.37-2.56 (3H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.80-2.86 (3H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.80-4.30 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18-8.28 (2H, m).
N-メチル-N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 432.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.18-1.43 (2H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.91-2.11 (2H, m), 2.31-2.58 (3H, m), 2.84-3.21 (5H, m), 3.46 (3H, s), 3.56-3.73 (3H, m), 7.05-7.19 (4H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 7.51-7.63 (3H, m).
N-(4-{trans-2-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 453.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.39-1.61 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.43-2.63 (3H, m), 3.03 (1H, dt, J = 7.7, 4.1 Hz), 3.14-3.25 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.61-3.76 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65-7.78 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.15-8.26 (2H, m).
N-(4-{(1R,2S) or (1S,2R)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
光学純度: 99.9% ee, 保持時間: 9.284 分 (CHIRACEL(登録商標) OD3 (NL022)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/0.1)
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.41-1.52 (1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.38-2.63 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.99-3.06 (1H, m), 3.10-3.27 (2H,m), 3.59-3.75 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64-7.77 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17-8.27 (2H, m).
N-(4-{(1S,2R) or (1R,2S)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
光学純度: 99.1% ee, 保持時間: 12.724 分 (CHIRACEL(登録商標) OD3 (NL022)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/0.1)
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.43-1.52 (1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 1.98-2.19 (2H, m), 2.37-2.61 (3H, m), 2.91 (3H, s), 3.00-3.25 (3H, m), 3.59-3.76 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.77 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.16-8.27 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 439.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.39-1.55 (2H, m), 1.73 (2H, q, J = 12.2 Hz), 1.83-2.08 (2H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.44 (1H, ddd, J = 10.1, 6.7, 3.6 Hz), 2.95-3.03 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15-8.27 (2H, m).
N-{4-[trans-2-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロプロピル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 432.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.35-1.46 (1H, m), 1.51-1.73 (3H, m), 2.04-2.16 (3H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.86-2.92 (3H, m), 2.97-3.11 (3H, m), 3.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.52-3.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15-8.29 (2H, m).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 325.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.52-0.64 (2H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.42-1.55 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.40-2.47 (1H, m), 2.87-3.03 (3H, m), 3.99 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (2H, brs), 10.11 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 325.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.41 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 0.98-1.11 (1H, m), 1.18-1.33 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37-2.47 (1H, m), 2.85-3.03 (3H, m), 3.83 (3H, s), 6.53 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.11 (2H, brs), 9.89 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 379.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.39 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.17-1.30 (1H, m), 1.35-1.52 (1H, m), 2.31-2.45 (1H, m), 2.81-3.01 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.95 (2H, brs), 10.11 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 379.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.40 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.18-1.30 (1H, m), 1.39-1.52 (1H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.82-3.02 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, s), 9.01 (2H, brs), 10.12 (1H, s).
N-(4-{trans-2-[(イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 457.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.35 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.53-1.65 (1H, m), 2.50 (1H, s), 3.00-3.11 (1H, m), 4.60-4.66 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.69 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00-8.26 (4H, m).
N-(4-{trans-2-[(チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 468.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.36-1.57 (2H, m), 2.41 (1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz), 3.01 (1H, dt, J = 7.6, 4.0 Hz), 4.73 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15-8.30 (3H, m), 8.58 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz).
N-(4-{trans-2-[(1,8-ナフチリジン-2-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 463.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.42-1.53 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.77 (3H, m), 7.83-7.97 (3H, m), 8.16-8.27 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.19-9.32 (1H, m).
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(85.8 mg)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (42.9 mg) のDMF (1.42 mL) 溶液にN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(82 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (114.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.16-0.28 (1H, m), 0.32-0.52 (2H, m), 0.89-1.05 (1H, m), 1.09-1.26 (2H, m), 1.36 (9H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.88 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.28 (1H, s), 9.74 (1H, s).
tert-ブチル (シクロプロピルメチル)[trans-2-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート (114.8 mg) を4N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1 mL)に溶解し、室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物(51.1 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 311.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.19-1.30 (1H, m), 1.47-1.58 (1H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 2.80-3.01 (3H, m), 3.89 (3H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.41 (2H, brs), 9.86 (1H, s).
1-tert-ブチル-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
MS (API+): [M+H]+ 353.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.42 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 0.99-1.13 (1H, m), 1.19-1.30 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 1.55 (9H, s), 2.36-2.47 (1H, m), 2.84-2.98 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.09 (2H, brs), 9.79 (1H, s).
N-(4-{(1R,2S) or (1S,2R)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
光学純度: 99.7% ee, 保持時間: 13.684 分 (CHIRALPAK(登録商標) AD(KF053)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相:エタノール)
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.39-0.48 (2H, m), 0.69-0.78 (2H, m), 1.06-1.23 (1H, m), 1.31-1.55 (2H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 10.3, 6.7, 3.6 Hz), 2.95-3.03 (1H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.36-7.53 (3H, m), 7.66-7.73 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz).
N-(4-{(1S,2R) or (1R,2S)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
光学純度: 99.1% ee, 保持時間: 16.256 分 (CHIRALPAK(登録商標) AD(KF053)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相:エタノール)
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.38-0.48 (2H, m), 0.69-0.79 (2H, m), 1.04-1.21 (1H, m), 1.36-1.55 (2H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 10.2, 6.6, 3.4 Hz), 2.95-3.02 (1H, m), 3.09 (2H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.66-7.73 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz).
以下に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
(1)TEV Protease 切断配列を有する GST-Tag 付き発現ベクターの構築
TEV Protease 切断配列を有する GST-Tag 付き発現ベクターの構築は、連続した 2 回の PCR 法により行なった。まず pGEX6P1(GE ヘルスケア)を鋳型として、2 個のプライマー
GST-Sw-F:
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
〔配列番号1〕
GST-Tv-R1:
5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3’
〔配列番号2〕
及び PrimeStar GXL DNA Polymerase(タカラバイオ)を用いてPCRを行なった。鋳型 DNA 0.5μL、5× Buffer 10μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μMプライマー溶液各 1.5μL、PrimeStar GXL DNA Polymerase 1μL、滅菌蒸留水31.5μLを混合した。PCR反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、65℃で 5 秒、72℃で 25 秒のサイクルを35回繰り返した後、72℃で 1 分間処理した。次に得られたPCR産物を鋳型として、2 個のプライマー
GST-Sw-F:
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
〔配列番号1〕
GST-Tv-R2:
5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’
〔配列番号3〕
及び PrimeStar GXL DNA Polymerase を用いてPCRを行なった。鋳型 DNA 0.5μL、5× Buffer 10μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μMプライマー溶液各 1.5μL、PrimeStar GXL DNA Polymerase 1μL、滅菌蒸留水31.5μLを混合した。PCR反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、65℃で 5 秒、72℃で 25 秒のサイクルを25回繰り返した後、72℃で 1 分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、GST 遺伝子を一部含む約 0.3 kbp のDNA断片をゲルから回収した。回収したDNA断片は、制限酵素 Swa I(New England Biolabs)及び Bam HI(タカラバイオ)で切断後、pGEX6P1 の Swa I/Bam HI 部位に挿入することにより発現ベクター pGEX7V1 を作製した。
ヒト LSD1 遺伝子のクローニングは、脳の cDNA Library(タカラバイオ)を鋳型として 2 個のプライマー
hLSD1-NheI-ko-F:
5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3’
〔配列番号4〕
hLSD1-St-NotI-R:
5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’
〔配列番号5〕
及び Pyrobest DNA Polymerase(タカラバイオ)を用いたPCR法により行なった。鋳型 DNA 0.5μL、10× Buffer 5μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μMプライマー溶液各 2.5μL、Pyrobest DNA Polymerase 0.5μL、滅菌蒸留水34μLを混合した。PCR反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、68℃で 5 秒、72℃で 2.5 分のサイクルを35回繰り返した後、72℃で 1 分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、ヒト LSD1 遺伝子を含む約 2.5 kbp のDNA断片をゲルから回収した。回収したDNA断片は、制限酵素 Nhe I 及び Not I(タカラバイオ)で切断後、pcDNA3.1(+)(Invitrogen)の Nhe I/Not I 部位に挿入することにより発現プラスミド pcDNA3.1/hLSD1 を作製した。
ヒト LSD1(171-852) を大腸菌で発現させるためのプラスミドは、pcDNA3.1/hLSD1 を鋳型として 2 個のプライマー
hLSD1-171aa-Bgl2-F:
5’-TATTATAGATCTCCATCGGGTGTGGAGGGCGCA-3’
〔配列番号6〕
hLSD1-St-NotI-R:
5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’
〔配列番号5〕
及び PrimeStar MAX DNA Polymerase(タカラバイオ)を用いたPCR法により行なった。鋳型 DNA 1μL、2× Enzyme PreMix 25μL、10μMプライマー溶液各 1.5μL、滅菌蒸留水21μLを混合した。PCR反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、68℃で 10 秒のサイクルを25回繰り返した後、72℃で 1 分間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)電気泳動し、ヒト LSD1(171-852) 遺伝子を含む約 2 kbp のDNA断片をゲルから回収した。回収したDNA断片は、制限酵素 Bgl II 及び Not I(タカラバイオ)で切断後、pGEX7V1 の Bam HI/Not I 部位に挿入することにより発現プラスミド pGEX7V1/GST-hLSD1(171-852) を作製した。
(3)で調製した発現プラスミドpGEX7V1/GST-hLSD1(171-852)を用いて大腸菌C43(DE3) pLysSを形質転換した。得られた組換え大腸菌を100mg/Lアンピシリン及び30mg/Lクロラムフェニコールを添加したTB培地(1.2%トリプトン、2.4%酵母エキス、0.4%グリセロール、0.5%グルコース、17mM リン酸二水素カリウム及び72mM リン酸水素二カリウム)に接種し、37℃で培養を行った。濁度が600クレットユニットに達した時点で培養温度を16℃に変更し、終濃度0.5mMのIPTGを加え発現誘導を行い、さらに21時間培養を行った。培養液を9,000g、10分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
2.8ngのLSD1を含む3μL反応溶液(50mM Tris-HCl(pH8.0),0.1% BSA,1mM DTT)に2.5%DMSOに溶解した供試化合物を4μL添加した後、室温で15分間反応させた。Biotin-histone H3 mono methylated K4peptide溶液(NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotin)-CONH2)(3.3μM)を3μL添加することにより反応を開始した。室温で20分間反応させた後、1mM 2-PCPA溶液を5μL添加することで反応を停止した。さらに、ユーロピウム標識した抗ヒストンH3抗体(和光純薬)とStreptavidin-XL665 (Cisbio)を含む検出溶液(800mM フッ化カリウム,0.1% BSA)を5μL添加し、60分間放置した後、Envision(パーキンエルマー)で時間分解蛍光値(excitation 320nm、emission 615nm、665nm)を測定した。供試化合物のLSD1に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1-(供試化合物のカウント-ブランク) ÷ (コントロール-ブランク) ×100
化合物非添加条件のLSD1酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにLSD1酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。結果を表2に示す。
(1)MAO-A阻害活性の測定
以下に記載のMAO-A阻害活性評価は、プロメガ社のMAO-Glo(登録商標)Assayのプロトコールに従った。
400ngのMAO-A酵素(シグマアルドリッチ)を含む25μL反応溶液(100mM HEPES(pH 7.5), 5% glycerol)に4% DMSOに溶解した供試化合物を12.5μL添加した後、室温で10分間反応させた。MAO substrate(プロメガ)(160μM)を12.5μL添加することにより反応を開始した。室温で60分間反応させた後、Luciferine detection reagent(プロメガ)を50μL添加することで反応を停止した。攪拌しつつ、室温で20分間反応させた後、Envision(パーキンエルマー)で発光値を測定した。供試化合物のMAO-Aに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1-(供試化合物のカウント-ブランク) ÷ (コントロール-ブランク) ×100
化合物非添加条件のMAO-A酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにMAO-A酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。結果を表2に示す。
以下に記載のMAO-B阻害活性評価は、プロメガ社のMAO-Glo(登録商標)Assayのプロトコールに従った。
400ngのMAO-B酵素(シグマアルドリッチ)を含む25μL反応溶液(100mM HEPES(pH 7.5), 5% glycerol, 10% DMSO)に4% DMSOに溶解した供試化合物を12.5μL添加した後、室温で10分間反応させた。MAO substrate(プロメガ)(16μM)を12.5μL添加することにより反応を開始した。室温で60分間反応させた後、Luciferine detection reagent(プロメガ)を50μL添加することで反応を停止した。攪拌しつつ、室温で20分間反応させた後、Envision(パーキンエルマー)で発光値を測定した。供試化合物のMAO-Bに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1-(供試化合物のカウント-ブランク) ÷ (コントロール-ブランク) ×100
化合物非添加条件のMAO-B酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにMAO-B酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。結果を表2に示す。
HEL92.1.7急性骨髄性白血病細胞を用いた腫瘍増殖抑制効果試験
6週齢のSCIDマウスの皮下に5x106 cells/100 μLのHEL92.1.7急性骨髄性白血病細胞を移植し、15から17日後に体重および腫瘍体積による群分けを行った。各群5匹のマウスにVehicle (0.5%メチルセルロース) あるいは化合物A、化合物Bまたは化合物Cを経口投与した。投与は1日1回、投与期間中、連続で行った。Vehicle投与群の腫瘍体積変化を100%として化合物投与群の腫瘍体積変化率(T/C %)を算出した。腫瘍体積の測定は、ノギスを用いて腫瘍の長径と短径をそれぞれ測定し、以下の計算式を用いて算出した:(長径)x(短径)x(短径)/2。結果を表3に示す。
化合物A:N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
化合物B:N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
化合物C:N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 90mg
(3)微結晶セルロース 70mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 10mg
1カプセル 180mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と5mgの(4)を混和した後、顆粒化し、これに残りの(4)を5mg加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 35mg
(3)コーンスターチ 150mg
(4)微結晶セルロース 30mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 230mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と20mgの(4)および2.5mgの(5)を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの(4)を10mgおよび(5)を2.5mg加えて加圧成型し、錠剤とする。
Claims (18)
- 式
〔式中、Aは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し;
Rは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し;
AおよびRは互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し;Q1およびQ2並びにQ3およびQ4は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
Xは、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、または置換基を有していてもよい飽和環状基を示し;
Y1、Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し;
XおよびY1並びにY1およびY2は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す〕
で表される化合物またはその塩。 - Aが、
(1)置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、
(2)置換基を有していてもよいC6-14アリール基、
(3)置換基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキル基、
(4)置換基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキルC6-14アリール基、
(5)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含有する4ないし11員複素環基、または
(6)置換基を有していてもよいC10-14環状炭化水素基を示し;
Rが、水素原子または置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;
AおよびRが互いに結合して、置換基を有していてもよい4ないし10員複素環を形成してもよい請求項1記載の化合物またはその塩。 - Q1が、水素原子またはC1-6アルキル基を示し、
Q2、Q3およびQ4が、いずれも水素原子である
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し;
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基、
(4)置換基を有していてもよいC6-14アリール基、
(5)置換基を有していてもよいC6-14アリールC1-6アルキル基、
(6)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし7員単環式芳香族複素環基、または
(7)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する2または3環式芳香族複素環基を示し;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、
置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を1個含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の単環式含窒素非芳香族複素環を形成してもよく;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
(1)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する5ないし7員の単環式非芳香族複素環、または
(2)置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する7ないし10員の複素架橋環
を形成してもよい
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Z1、Z2およびZ3が、いずれも水素原子である請求項1記載の化合物またはその塩。
- Aが、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、
(4)C1-6アルキル-カルボニル基、
(5)ジ-C1-6アルキルアミノ基、
(6)C1-6アルキルスルホニル基、
(7)スルファモイル基、
(8)C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(9)オキソ基、
(10)C3-6シクロアルキル基、
(11)ハロゲン原子およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(12)フェノキシ基、
(13)フェニルカルボニルアミノ基、
(14)ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
(15)ベンゾイル基、
(16)ベンジルアミノ基、
(17)ピラゾリル基、
(18)C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
(19)オキサゾリル基、
(20)1または2個のC1-6アルキル基を有するチアゾリル基、
(21)テトラゾリル基、
(22)ピロリル基、
(23)1ないし3個のC1-6アルキル基を有するピペラジニル基、
(24)イミダゾリル基、
(25)ピリジル基、
(26)ピリミジニル基、
(27)1個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
(28)チエニル基、
(29)フリル基、および
(30)チアジアゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル-C1-6アルキル基、
C3-6シクロアルキル基、
テトラヒドロナフチル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、
フリル基、
チエニル基、
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
チアゾリル基、
ピラゾリル基、
インダゾリル基、
ベンゾフリル基、
ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、
インドリル基、または
テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し;
Rが、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく;
Q1が、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
Q2、Q3およびQ4が、いずれも水素原子を示し;
Xが、水素原子または1個のC3-6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し;
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、C1-6アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-20アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、
(4)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C1-3アルキレンジオキシ基およびジ-C1-6アルキルアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいフェニル基、
(5)1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
(6)ナフチル基、
(7)ビフェニリル基、
(8)チエニル基、
(9)イミダゾリル基、
(10)チアゾリル基、
(11)1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
(12)イミダゾピリジル基、
(13)イミダゾチアゾリル基、
(14)チエノピリジル基、または
(15)1,8-ナフチリジニル基を示し;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、
(3)C3-6シクロアルキル基、
(4)オキソ基、
(5)フェニル基、
(6)C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基、および
(7)C1-6アルキル-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
C3-8シクロアルカン環、
ピロリジン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロピラン環、
2,3-ジヒドロインデン環、
フルオレン環、
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、または
テトラヒドロチオピラン環を形成してもよく;
XおよびY1が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3が、いずれも水素原子を示す
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Aが、
1ないし3個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基を1ないし3個有していてもよいフェニル基、
ビフェニリル基、または
ピラゾリル基を示し;
Rが、水素原子を示し;
AおよびRが互いに結合して、1または2個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく;
Q1が、水素原子またはC1-6アルキル基を示し;
Q2、Q3およびQ4が、いずれも水素原子を示し;
Xが、水素原子を示し;
Y1、Y2およびY3が、それぞれ独立して、水素原子またはC3-8シクロアルキル基を示し;
Y1およびY2が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
1ないし3個のC1-6アルキル基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよく;
Z1、Z2およびZ3が、いずれも水素原子を示す
請求項1記載の化合物またはその塩。 - N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミドまたはその塩。
- N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその塩。
- N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- 癌の予防または治療剤である請求項11記載の医薬。
- LSD1阻害薬である請求項11記載の医薬。
- 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤である請求項11記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療方法。
- 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、LSD1阻害方法。
Priority Applications (20)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
UAA201402320A UA114406C2 (uk) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1 |
KR1020147006235A KR20140052018A (ko) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | 시클로프로판아민 화합물 |
US14/237,440 US9278931B2 (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
AU2012293223A AU2012293223B2 (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
SG2014009161A SG2014009161A (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
AP2014007488A AP2014007488A0 (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
EA201490445A EA025529B1 (ru) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Циклопропанаминовое соединение |
EP12821416.0A EP2743256B1 (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
MX2014001568A MX2014001568A (es) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Compuesto de ciclopropanoamina. |
JP2013528057A JP6111195B2 (ja) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | シクロプロパンアミン化合物 |
NZ621325A NZ621325B2 (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
CA2844525A CA2844525A1 (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
CN201280047651.5A CN103842332B (zh) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | 环丙胺化合物 |
BR112014002939A BR112014002939A2 (pt) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | composto, medicamento, método para profilaxia ou tratamento de doença, a doença sendo esquizofrenia, alzheimer, parkinson ou huntington, uso do composto, e, método para inibir o lsd1 |
TNP2014000042A TN2014000042A1 (en) | 2011-08-09 | 2014-01-29 | Cyclopropaneamine compound |
IL230839A IL230839A0 (en) | 2011-08-09 | 2014-02-06 | Cyclopropanamine compound |
ZA2014/01553A ZA201401553B (en) | 2011-08-09 | 2014-02-28 | Cyclopropaneamine compound |
MA36798A MA35423B1 (fr) | 2011-08-09 | 2014-03-05 | Composés de cyclopropanamine |
US15/005,574 US9682925B2 (en) | 2011-08-09 | 2016-01-25 | Cyclopropaneamine compound |
PH12016501822A PH12016501822A1 (en) | 2011-08-09 | 2016-09-19 | Cyclopropaneamine compound |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011174305 | 2011-08-09 | ||
JP2011-174305 | 2011-08-09 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
US14/237,440 A-371-Of-International US9278931B2 (en) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | Cyclopropaneamine compound |
US15/005,574 Continuation US9682925B2 (en) | 2011-08-09 | 2016-01-25 | Cyclopropaneamine compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2013022047A1 true WO2013022047A1 (ja) | 2013-02-14 |
Family
ID=47668552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2012/070267 WO2013022047A1 (ja) | 2011-08-09 | 2012-08-08 | シクロプロパンアミン化合物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9278931B2 (ja) |
EP (1) | EP2743256B1 (ja) |
JP (1) | JP6111195B2 (ja) |
KR (1) | KR20140052018A (ja) |
CN (1) | CN103842332B (ja) |
AP (1) | AP2014007488A0 (ja) |
AU (1) | AU2012293223B2 (ja) |
BR (1) | BR112014002939A2 (ja) |
CA (1) | CA2844525A1 (ja) |
CL (1) | CL2014000314A1 (ja) |
CO (1) | CO6900145A2 (ja) |
CR (1) | CR20140108A (ja) |
DO (1) | DOP2014000026A (ja) |
EA (1) | EA025529B1 (ja) |
EC (1) | ECSP14013230A (ja) |
GE (1) | GEP201606559B (ja) |
IL (1) | IL230839A0 (ja) |
MA (1) | MA35423B1 (ja) |
MX (1) | MX2014001568A (ja) |
PE (1) | PE20141202A1 (ja) |
PH (1) | PH12016501822A1 (ja) |
SG (1) | SG2014009161A (ja) |
TN (1) | TN2014000042A1 (ja) |
UA (1) | UA114406C2 (ja) |
WO (1) | WO2013022047A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201401553B (ja) |
Cited By (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014058071A1 (ja) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 武田薬品工業株式会社 | シクロプロパンアミン化合物およびその用途 |
JP2014532619A (ja) * | 2011-10-20 | 2014-12-08 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマOryzon Genomics S.A. | Lsd1阻害剤としての(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン化合物 |
JP2015502335A (ja) * | 2011-10-20 | 2015-01-22 | オリソン ヘノミクス エセ. アー. | Lsd1阻害剤としての(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン化合物 |
US20150225394A1 (en) * | 2014-02-13 | 2015-08-13 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
WO2015156417A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
EP2949648A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-02 | IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl | Cyclopropylamine derivatives as histone demethylase inhibitors |
EP2993175A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-09 | IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl | Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors |
WO2016083458A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Reprogramming-based models of neurodevelopmental disorders and uses thereof |
US9493442B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-11-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
CN106164066A (zh) * | 2014-02-13 | 2016-11-23 | 因赛特公司 | 作为lsd1抑制剂的环丙胺 |
WO2016198649A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
WO2017013061A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
US9695180B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695168B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors |
JP2017518299A (ja) * | 2014-05-30 | 2017-07-06 | イエオ−イスティトゥート・エウロペオ・ディ・オンコロジア・エッセ・エッレ・エッレ | ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのシクロプロピルアミン化合物 |
US9758523B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-09-12 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
WO2017158136A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor |
WO2017157825A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
EP3246330A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-22 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Imidazoles as histone demethylase inhibitors |
JP2018505169A (ja) * | 2015-01-30 | 2018-02-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
US9944647B2 (en) | 2015-04-03 | 2018-04-17 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
WO2018083189A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors |
WO2018083138A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents |
WO2018106984A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Markers for personalized cancer treatment with lsd1 inhibitors |
US10166221B2 (en) | 2016-04-22 | 2019-01-01 | Incyte Corporation | Formulations of an LSD1 inhibitor |
WO2019025588A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Oryzon Genomics, S.A. | METHODS OF TREATING ALTERATIONS IN BEHAVIOR |
WO2019034774A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Istituto Europeo Di Oncologia (Ieo) S.R.L. | INDOLE DERIVATIVES AS HISTONE DEM ETHYLASE INHIBITORS |
WO2019068326A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Université D'aix-Marseille | INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES |
US10329255B2 (en) | 2015-08-12 | 2019-06-25 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor |
CN111194306A (zh) * | 2016-08-16 | 2020-05-22 | 伊美格生物科学公司 | 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程 |
WO2020188089A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat |
WO2020188090A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating borderline personality disorder |
WO2021004610A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors |
US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
EP3964204A1 (en) | 2020-09-08 | 2022-03-09 | Université d'Aix-Marseille | Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues |
WO2022214303A1 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers |
WO2023217758A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors |
WO2023217784A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014194280A2 (en) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | The Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of the University of | Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells |
BR112016002496B1 (pt) | 2013-08-06 | 2022-07-12 | Imago Biosciences Inc. | Composto e composição farmacêutica |
CN104042616B (zh) * | 2014-02-20 | 2016-08-24 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 | 赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用 |
KR101628707B1 (ko) * | 2014-05-29 | 2016-06-10 | 한남대학교 산학협력단 | 난청 치료용 약물 전달 시스템 및 이의 제조방법 |
CN107108581B (zh) * | 2014-08-21 | 2020-06-23 | 百时美施贵宝公司 | 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物 |
CA2958704A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | University Of Canberra | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
EA039196B1 (ru) * | 2014-10-08 | 2021-12-16 | Инсайт Корпорейшн | Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1 |
KR102626978B1 (ko) | 2015-02-12 | 2024-01-18 | 이마고 바이오사이언시즈 인코포레이티드 | 질환 치료를 위한 kdm1a 저해제 |
US10059668B2 (en) | 2015-11-05 | 2018-08-28 | Mirati Therapeutics, Inc. | LSD1 inhibitors |
WO2017116558A1 (en) | 2015-12-29 | 2017-07-06 | Mirati Therapeutics, Inc. | Lsd1 inhibitors |
WO2018172570A1 (en) * | 2017-03-24 | 2018-09-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Gfi1 inhibitors for the treatment of hyperglycemia |
WO2019217972A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Imago Biosciences, Inc. | Kdm1a inhibitors for the treatment of disease |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010043721A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
WO2010143582A1 (ja) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | 公立大学法人名古屋市立大学 | フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤 |
US20100324147A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-23 | Mccafferty Dewey G | Arylcyclopropylamines and methods of use |
WO2011035941A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use |
WO2011042217A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
JP2011174305A (ja) | 2010-02-25 | 2011-09-08 | Hauze Sanei:Kk | 換気棟 |
WO2011131576A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" | Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0316915D0 (en) * | 2003-07-18 | 2003-08-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP5807644B2 (ja) * | 2010-09-29 | 2015-11-10 | 日本ゼオン株式会社 | 樹脂組成物および樹脂成形体 |
EP2688568B1 (en) * | 2011-03-25 | 2019-06-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
-
2012
- 2012-08-08 AU AU2012293223A patent/AU2012293223B2/en not_active Ceased
- 2012-08-08 BR BR112014002939A patent/BR112014002939A2/pt active Search and Examination
- 2012-08-08 AP AP2014007488A patent/AP2014007488A0/xx unknown
- 2012-08-08 WO PCT/JP2012/070267 patent/WO2013022047A1/ja active Application Filing
- 2012-08-08 EP EP12821416.0A patent/EP2743256B1/en active Active
- 2012-08-08 CA CA2844525A patent/CA2844525A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-08 KR KR1020147006235A patent/KR20140052018A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-08-08 PE PE2014000176A patent/PE20141202A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-08-08 JP JP2013528057A patent/JP6111195B2/ja active Active
- 2012-08-08 US US14/237,440 patent/US9278931B2/en active Active
- 2012-08-08 CN CN201280047651.5A patent/CN103842332B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-08 SG SG2014009161A patent/SG2014009161A/en unknown
- 2012-08-08 UA UAA201402320A patent/UA114406C2/uk unknown
- 2012-08-08 MX MX2014001568A patent/MX2014001568A/es unknown
- 2012-08-08 EA EA201490445A patent/EA025529B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-08 GE GEAP201213405A patent/GEP201606559B/en unknown
-
2014
- 2014-01-29 TN TNP2014000042A patent/TN2014000042A1/en unknown
- 2014-02-06 IL IL230839A patent/IL230839A0/en unknown
- 2014-02-07 DO DO2014000026A patent/DOP2014000026A/es unknown
- 2014-02-07 CL CL2014000314A patent/CL2014000314A1/es unknown
- 2014-02-28 ZA ZA2014/01553A patent/ZA201401553B/en unknown
- 2014-03-03 CR CR20140108A patent/CR20140108A/es unknown
- 2014-03-05 MA MA36798A patent/MA35423B1/fr unknown
- 2014-03-05 EC ECSP14013230 patent/ECSP14013230A/es unknown
- 2014-03-06 CO CO14048292A patent/CO6900145A2/es unknown
-
2016
- 2016-01-25 US US15/005,574 patent/US9682925B2/en active Active
- 2016-09-19 PH PH12016501822A patent/PH12016501822A1/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010043721A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
US20100324147A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-23 | Mccafferty Dewey G | Arylcyclopropylamines and methods of use |
WO2010143582A1 (ja) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | 公立大学法人名古屋市立大学 | フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤 |
WO2011035941A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use |
WO2011042217A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
JP2011174305A (ja) | 2010-02-25 | 2011-09-08 | Hauze Sanei:Kk | 換気棟 |
WO2011131576A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" | Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2 |
Non-Patent Citations (14)
Title |
---|
"Molecular Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Development of Pharmaceutical Products", pages: 163 - 198 |
BIOORG. MED. CHEM., vol. 18, 2010, pages 3175 |
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 16, 2008, pages 5452 |
CLAUDIA BINDA ET AL.: "Biochemical, Structural, and Biological Evaluation of Tranylcypromine Derivatives as Inhibitors of Histone Demethylases LSD1 and LSD2", J. AM. CHEM. SOC., vol. 132, 2010, pages 6827 - 6833, XP002636499 * |
J. AM. CHEM. SOC., vol. 132, 2010, pages 6827 |
J. AM. CHEM. SOC., vol. 132, 2010, pages 6827 - 6833 |
J. MED. CHEM., vol. 40, 1997, pages 331 |
J. ORG. CHEM., vol. 66, 2001, pages 2874 |
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 68, 2003, pages 6354 |
MANIATIS ET AL.: "Molecular Cloning", 1989, COLD SPRING HARBOR LABORATORY |
NATURE, vol. 447, 2007, pages 175 |
See also references of EP2743256A4 |
SYNLETT, 2002, pages 1137 |
THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 27, no. 42, 17 October 2007 (2007-10-17), pages 11254 - 11262 |
Cited By (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014532619A (ja) * | 2011-10-20 | 2014-12-08 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマOryzon Genomics S.A. | Lsd1阻害剤としての(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン化合物 |
JP2015502335A (ja) * | 2011-10-20 | 2015-01-22 | オリソン ヘノミクス エセ. アー. | Lsd1阻害剤としての(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン化合物 |
US20150025054A1 (en) * | 2011-10-20 | 2015-01-22 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
JP2017226671A (ja) * | 2011-10-20 | 2017-12-28 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマOryzon Genomics S.A. | Lsd1阻害剤としての(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン化合物 |
JP2017075155A (ja) * | 2011-10-20 | 2017-04-20 | オリソン ヘノミクス エセ. アー. | Lsd1阻害剤としての(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン化合物 |
US9487512B2 (en) * | 2011-10-20 | 2016-11-08 | Oryzon Genomics S.A. | (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors |
JPWO2014058071A1 (ja) * | 2012-10-12 | 2016-09-05 | 武田薬品工業株式会社 | シクロプロパンアミン化合物およびその用途 |
WO2014058071A1 (ja) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 武田薬品工業株式会社 | シクロプロパンアミン化合物およびその用途 |
US9751885B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-09-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
CN105051005A (zh) * | 2012-10-12 | 2015-11-11 | 武田药品工业株式会社 | 环丙胺化合物及其用途 |
US9670210B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-06-06 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
JP2017510555A (ja) * | 2014-02-13 | 2017-04-13 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン類 |
US10174030B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-01-08 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US10300051B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-05-28 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US11247992B2 (en) | 2014-02-13 | 2022-02-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US9493442B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-11-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US9493450B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-11-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
CN106164066A (zh) * | 2014-02-13 | 2016-11-23 | 因赛特公司 | 作为lsd1抑制剂的环丙胺 |
KR20160138000A (ko) * | 2014-02-13 | 2016-12-02 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민 |
US20150225394A1 (en) * | 2014-02-13 | 2015-08-13 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
US11155532B2 (en) | 2014-02-13 | 2021-10-26 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US9527835B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-12-27 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
AU2019204244B2 (en) * | 2014-02-13 | 2021-04-08 | Incyte Holdings Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
EP3626714A1 (en) * | 2014-02-13 | 2020-03-25 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
JP2017510554A (ja) * | 2014-02-13 | 2017-04-13 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン類 |
AU2015217119B2 (en) * | 2014-02-13 | 2019-07-11 | Incyte Holdings Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US9994546B2 (en) | 2014-02-13 | 2018-06-12 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US10513493B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-12-24 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
KR102352408B1 (ko) | 2014-02-13 | 2022-01-18 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민 |
US10717737B2 (en) | 2014-02-13 | 2020-07-21 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
US10676457B2 (en) | 2014-02-13 | 2020-06-09 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
AU2015217119C1 (en) * | 2014-02-13 | 2020-01-16 | Incyte Holdings Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
WO2015123424A1 (en) * | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
CN106164066B (zh) * | 2014-02-13 | 2020-01-17 | 因赛特公司 | 作为lsd1抑制剂的环丙胺 |
JP2020023529A (ja) * | 2014-02-13 | 2020-02-13 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン類 |
US9920047B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-03-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
KR102359836B1 (ko) | 2014-04-11 | 2022-02-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 시클로프로판아민 화합물 및 이의 용도 |
US9718814B2 (en) | 2014-04-11 | 2017-08-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
EA034197B1 (ru) * | 2014-04-11 | 2020-01-16 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Циклопропанаминовое соединение и его применение |
US9714241B2 (en) | 2014-04-11 | 2017-07-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
WO2015156417A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
US10968213B2 (en) | 2014-04-11 | 2021-04-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
KR20160142334A (ko) | 2014-04-11 | 2016-12-12 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 시클로프로판아민 화합물 및 이의 용도 |
AU2015244698B2 (en) * | 2014-04-11 | 2019-05-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
US9487511B2 (en) | 2014-04-11 | 2016-11-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
JP2017513842A (ja) * | 2014-04-11 | 2017-06-01 | 武田薬品工業株式会社 | シクロプロパンアミン化合物およびその用途 |
US10414761B2 (en) | 2014-04-11 | 2019-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
TWI669291B (zh) * | 2014-04-11 | 2019-08-21 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 環丙胺化合物及其用途 |
US10053456B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-08-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
JP2017518299A (ja) * | 2014-05-30 | 2017-07-06 | イエオ−イスティトゥート・エウロペオ・ディ・オンコロジア・エッセ・エッレ・エッレ | ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのシクロプロピルアミン化合物 |
EP2949648A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-02 | IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl | Cyclopropylamine derivatives as histone demethylase inhibitors |
AU2015265820B2 (en) * | 2014-05-30 | 2019-10-10 | Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors |
US10233165B2 (en) * | 2014-05-30 | 2019-03-19 | Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors |
AU2015265820C1 (en) * | 2014-05-30 | 2020-01-16 | Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors |
US10125133B2 (en) | 2014-07-10 | 2018-11-13 | Incyte Corporation | Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridines and substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695167B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US10640503B2 (en) | 2014-07-10 | 2020-05-05 | Incyte Corporation | Imidazopyridines and imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
US9758523B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-09-12 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
US10556908B2 (en) | 2014-07-10 | 2020-02-11 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US10138249B2 (en) | 2014-07-10 | 2018-11-27 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695168B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US10112950B2 (en) | 2014-07-10 | 2018-10-30 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US10047086B2 (en) | 2014-07-10 | 2018-08-14 | Incyte Corporation | Imidazopyridines and imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
US9695180B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
US10968221B2 (en) | 2014-07-10 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
EP2993175A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-09 | IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl | Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors |
WO2016034946A2 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors |
WO2016083458A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Reprogramming-based models of neurodevelopmental disorders and uses thereof |
JP2018505169A (ja) * | 2015-01-30 | 2018-02-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
US9944647B2 (en) | 2015-04-03 | 2018-04-17 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
US10800779B2 (en) | 2015-04-03 | 2020-10-13 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
US11401272B2 (en) | 2015-04-03 | 2022-08-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
WO2016198649A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
WO2017013061A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
US10723700B2 (en) | 2015-08-12 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor |
US10329255B2 (en) | 2015-08-12 | 2019-06-25 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor |
US11498900B2 (en) | 2015-08-12 | 2022-11-15 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor |
WO2017157825A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
US10265279B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-04-23 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
WO2017158136A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor |
JP2019512546A (ja) * | 2016-03-16 | 2019-05-16 | オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ | Kdm1a標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ |
US11034991B2 (en) | 2016-03-16 | 2021-06-15 | Oryzon Genomics S.A. | Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor |
US10166221B2 (en) | 2016-04-22 | 2019-01-01 | Incyte Corporation | Formulations of an LSD1 inhibitor |
EP3246330A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-22 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Imidazoles as histone demethylase inhibitors |
CN111194306A (zh) * | 2016-08-16 | 2020-05-22 | 伊美格生物科学公司 | 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程 |
CN111194306B (zh) * | 2016-08-16 | 2023-05-16 | 伊美格生物科学公司 | 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程 |
WO2018083189A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors |
WO2018083138A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Pharmacodynamic biomarkers for personalized cancer care using epigenetic modifying agents |
WO2018106984A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Markers for personalized cancer treatment with lsd1 inhibitors |
WO2019025588A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Oryzon Genomics, S.A. | METHODS OF TREATING ALTERATIONS IN BEHAVIOR |
US10980777B2 (en) | 2017-08-18 | 2021-04-20 | Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. | Indole derivatives as histone demethylase inhibitors |
WO2019034774A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Istituto Europeo Di Oncologia (Ieo) S.R.L. | INDOLE DERIVATIVES AS HISTONE DEM ETHYLASE INHIBITORS |
WO2019068326A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Université D'aix-Marseille | INHIBITORS OF LSD1 FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CARDIOMYOPATHIES |
US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
US11512064B2 (en) | 2018-08-31 | 2022-11-29 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
WO2020188089A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat |
WO2020188090A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating borderline personality disorder |
WO2021004610A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors |
WO2022053520A1 (en) | 2020-09-08 | 2022-03-17 | Université D'aix Marseille | Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues |
EP3964204A1 (en) | 2020-09-08 | 2022-03-09 | Université d'Aix-Marseille | Lsd1 inhibitors for use in the treatment and prevention of fibrosis of tissues |
WO2022214303A1 (en) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers |
WO2023217758A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors |
WO2023217784A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6111195B2 (ja) | シクロプロパンアミン化合物 | |
JP6325449B2 (ja) | シクロプロパンアミン化合物およびその用途 | |
US10968213B2 (en) | Cyclopropanamine compound and use thereof | |
WO2015174534A1 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
WO2017155050A1 (ja) | 芳香環化合物 | |
WO2017069173A1 (ja) | 複素環化合物 | |
NZ621325B2 (en) | Cyclopropaneamine compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12821416 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2013528057 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2844525 Country of ref document: CA |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 230839 Country of ref document: IL |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 000176-2014 Country of ref document: PE Ref document number: 2012821416 Country of ref document: EP Ref document number: MX/A/2014/001568 Country of ref document: MX |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: P125/2014 Country of ref document: AE |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: CR2014-000108 Country of ref document: CR |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 13405 Country of ref document: GE Kind code of ref document: P |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14048292 Country of ref document: CO Ref document number: 15278000 Country of ref document: CO Ref document number: A201402320 Country of ref document: UA |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20147006235 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201490445 Country of ref document: EA |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2012293223 Country of ref document: AU Date of ref document: 20120808 Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 14237440 Country of ref document: US |
|
REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: 112014002939 Country of ref document: BR |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12016501822 Country of ref document: PH |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 112014002939 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20140206 |