WO2004016785A1 - Method of examining atopic dermatitis - Google Patents

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WO2004016785A1
WO2004016785A1 PCT/JP2003/009999 JP0309999W WO2004016785A1 WO 2004016785 A1 WO2004016785 A1 WO 2004016785A1 JP 0309999 W JP0309999 W JP 0309999W WO 2004016785 A1 WO2004016785 A1 WO 2004016785A1
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Mikito Itoh
Kaoru Ogawa
Akira Shinagawa
Hajime Sudo
Hideoki Ogawa
Chisei Ra
Kouichi Mitsuishi
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Genox Research, Inc.
Juntendo University
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    • C12Q2600/158—Expression markers

Definitions

  • the present invention relates to a method for detecting atopic dermatitis.
  • Allergic diseases such as atopic dermatitis are considered to be multifactorial diseases. These diseases are caused by the interaction of the expression of many different genes, and the expression of these individual genes is affected by multiple environmental factors. Therefore, it is very difficult to elucidate a specific gene that causes a specific disease.
  • allergic diseases are thought to be related to the expression of mutated or defective genes, or overexpression or decreased expression of specific genes. Understanding the role of gene expression in disease requires an understanding of how genes are involved in pathogenesis and how external stimuli, such as drugs, alter gene expression. is there.
  • allergen-specific IgE measurement, leukocyte histamine release test, and lymphocyte blastogenesis test.
  • the presence of allergen-specific IgE is evidence of an allergic reaction to the allergen.
  • some patients may not always be able to detect allergen-specific IgE.
  • diagnosis Testing must be performed for all of the arenolegens required for The leukocyte histamine release test and the lymphocyte blastogenesis test are methods for observing the response of the immune system to allergens using iiro. These methods are complicated in operation.
  • a method for utilizing the immune response observed when a patient is actually contacted with an allergen to diagnose allergens is also known. Prick tests, scratch 'tests, patch' tests, intradermal reactions, or provocation tests are included in this type of test. While these tests can directly diagnose a patient's allergic reaction, they can be described as tests involving invasive exposure of the subject to an allergen.
  • test methods have been attempted to prove the involvement of allergic reactions regardless of the allergen.
  • a high serum IgE level may indicate that the patient has an allergic reaction.
  • the serum IgE value is information corresponding to the total amount of allergen-specific IgE. It is easy to determine the total amount of IgE regardless of the type of allergen, but patients with diseases such as non-atopic bronchitis asthma may have low IgE levels.
  • the present invention has been made in view of such a situation, and an object of the present invention is to provide a new index that enables a test for atopic dermatitis. Further, the present invention provides a method for testing atopic dermatitis based on the index, and a therapeutic drug for atopic dermatitis. An object of the present invention is to provide a method for screening a complement compound.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems.
  • we clarified genes that showed a difference in the expression level between the rash in the same patient as the rash in atopic dermatitis patients and the rash in the patients with atopic dermatitis and the skin of healthy subjects.
  • we elucidating the relationship with the atopic dermatitis reaction we thought that a new target for the treatment of atopic dermatitis could be found.
  • the present inventors have found that the eruption in the same patient as the eruption of atopic dermatitis patients and the rash between the eruption of atopic dermatitis patients and the skin of healthy subjects We searched for genes with different expression status.
  • the skin tissue of the subject was selected as a biological sample for comparing gene expression states.
  • Many infiltration of lymphocytes, etc., which are important for the pathogenesis is infiltrated into skin tissue specimens where inflammation has actually occurred, and analysis of gene expression in local skin will lead to elucidation of the pathology of atopic dermatitis. Conceivable.
  • the present inventors compared the expression profiles of the atopic part of the same atopic dermatitis patient's rash area and the gene expressed in the skin of healthy subjects using a gene chip. Genes with expression fluctuations of two times or more were selected, and the expression levels of the genes were measured. Then, it was confirmed that the expression of an indicator gene selected from the group described in any of the following a) to fluctuated. Furthermore, the present inventors analyzed the expression level of the mouse counterparts of these indicator genes in a mouse dermatitis model, and identified any one of A) to D) as an indicator gene related to mouse dermatitis. The indicator genes described in the group were selected.
  • a part of the nucleotide sequence of each indicator gene described in any of a) to is known as EST.
  • a part of the nucleotide sequence of each indicator gene described in any of A) to D) is known as EST.
  • the functions of the proteins encoded by the indicator genes a) to d) are described in the papers described in the Reference section of Data 1, Data 2, Data 5, and Data 6 described below.
  • the functions of the proteins encoded by each of the indicator genes A) to .D) are as follows: Data 3, Data 4, Data 11 and Data 12. It is described in the paper shown in the rence section.
  • the present inventors have made it possible to diagnose atopic dermatitis or psoriasis by using the expression level of each indicator gene or the activity of the protein encoded by each indicator gene as an indicator.
  • the present inventors have found that screening of therapeutic agents for the disease is possible, and completed the present invention. That is, the present invention relates to the following methods for detecting atopic dermatitis and a method for screening candidate compounds for a therapeutic agent for atopic dermatitis.
  • a method for detecting atopic dermatitis comprising the following steps (1) to (3), wherein the indicator gene is selected from the group described in any of the following a) to The method that is the gene.
  • step (1) The expression level measured in step (1) was collected from the rash-free area of the same subject as a control when the indicator gene was the gene described in a) or b) Comparing the expression level of the indicator gene in the biological sample with the expression level of the indicator gene in the raw material of a healthy subject as a control, if the indicator gene is a gene described in c) or d) , and
  • step (2) when the indicator gene is a gene described in a) or c), the expression level is higher than that in the control, and when the indicator gene is b) or d) A) determining that the subject has atopic dermatitis when the expression level of the gene described in
  • AI458014 (NM_018509 / SEQ ID NO: 9), ⁇ 127950-020183 / SEQ ID NO: 10), AI801545 (NM— 021928 / SEQ ID NO: 11), AI823872 (NM-022136 / SEQ ID NO: 1)
  • AI570209 (NM-0124329 / SEQ ID NO: 13), AA417813 (NM-024636 / SEQ ID NO: 14), T62854 (NM-024829 / SEQ ID NO: 15), AI129310 (NM-025113 / SEQ ID NO: 16) ), AA601529 (NM—030938 / SEQ ID NO: 17), AI913548 (NM-1032022 / SEQ ID NO: 18), AI818662 (NM—032488 / SEQ ID NO: 19), AA532392 (NlVi__032731 / SEQ ID NO: 20), AA633203 (NM-033255 / SEQ ID NO: 21), AI859144 (AB032953 / SEQ ID NO: 22), A1819863 (SEQ ID NO: 23), W24320 (SEQ ID NO: 24), AI859620 (AF293462 / SEQ ID NO: 25), AA191741 (AK021498 / SEQ ID NO:
  • AI935239 (SEQ ID NO: 40), AI718763 (SEQ ID NO: 41), ⁇ 60613 (SEQ ID NO: 42), ⁇ 424160 (SEQ ID NO: 43), AW005250 (SEQ ID NO: 44), AI43I800 (SEQ ID NO: 45), AI088609 (SEQ ID NO: 46), AI971000 (SEQ ID NO: 47), All 3 9470 (SEQ ID NO: 48), AA772360 (SEQ ID NO: 49), AI805006 (SEQ ID NO: 50), AW014155 (SEQ ID NO: 51), W68630 (SEQ ID NO: 52), AI369347 (SEQ ID NO: 53), AA160156 (SEQ ID NO: 54), AA422178 (SEQ ID NO: 55), AI671741 (SEQ ID NO: 56) A gene containing any of the base sequences of SEQ ID NO: 57, AI674565 (SEQ ID NO: 57), H87671 (SEQ ID NO: 58),
  • a group of indicator genes consisting of the following genes, whose expression level in the rash area is lower than that in the non-rash area in patients with atopic dermatitis: GenBank accession numbers AI738919 (NM-0332622), AL047586 (NM — 005105), All 89838 (NM—021571), AI131052 (NM_017786), AA628405 (NM-0133254), AI094860 (NM—001719), AA621478 (NM_004673) AI889132 (NM_021101), AI377221 (NM_006434), AA14213 (NM1) 014476), AI347165 (NM-002441), AI741530 (NM-013261), AI343258 (NM-014439), H61590 (NM-004711), AI149693 (NM-005678), AA031286 (NM-003749), AW007116 (NM — 003740), A I632567 (NM— 014553
  • An index gene group consisting of the following genes, whose expression level in the eruption area of atopic dermatitis patients is higher than that in healthy subjects: the following GenBank accession numbers: AA196189, AI588981, H17272, R11505, AA286909 , AI655892, W60377.
  • the index genes of a) are the following GenBank accession numbers: AI680350, AI261490, N22028, AI458014, AI760613, AA191741, AI129310, W44526, AW014646, AI913548, AI768116, AA652869, AW005250, AI655668, AA765843 , A 1632223 ⁇ AI807277, AI763378, AA196201, AI301935, AI431800, AI968085, AI47211 AI088609, AI983204, AW014155, AI718763, AA424160, N32858, AI971000, AI655719, AI817147, AI986192, AI139470, AI935239, AA948682, AA028
  • the method according to [1] which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by H06350, AI67174K, AI983994, and AI039915.
  • the indicator genes of a) are the following GenBank accession numbers W24320, AI7615 20, AA142976, N45367, AI076809, AA532392, AI472143, AA744772, AI67 4565, AI805006, AI570209, AA160156, AA669106, AI857997.
  • [4] indicator genes of b) has the following GenBank of ⁇ click session number R53594, AW006 208, N37065, AI934361 , AI524912, All 50703 s AA621478. AI743780, AI560 147, AI057637, AI347165, AW006912. AA583350, AI985094, All 89838, A A161496, AI814253, W25633, AA031286, AA724373, AA541564, AI709055. , AI741934, and AI832193, the method according to [1], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI831193 and AI832193.
  • the indicator genes of b) are the following GenBank accession numbers AA458648, W01370, W85913, AI377221, AA632130, AI267333, AL119027, AI741530, AI34 6282, AA662105, AI969486, AA886888, AW02105U AA142913, AA723692, AI703114, All 86548, AA284268 S H2350S, All 31052, W60377, AA947123, AI819048, AI979261, W56090, AI989530, AI806754, AI738919, AI598222, W35214, AL047586, AI650542, AI149693, AW007116, AI676241, AI676059, AI670708, AI870733 AI492388, and any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by W68180 [1] The described method.
  • the index genes of c) are the following GenBank accession numbers: AI68863U AI351607, AI828042, AL046653, AI432451, All 40989, AI689755, AA877124, AA428312, AI375097, AI393240, N94985, AA468768, AA704465, AI332430s AI681436, AI690823, AI741934, R07848, AA669135, AA88387A, AA6298764, AA6298764A AI791189, AW00 7121s AA705219, AA810719, AA767372, AI744663, AI225084, AA602620, AI680822, and any one of the genes selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by ⁇ 733467.
  • the index genes of c) are the following GenBank accession numbers: AI588981, H17272, R11505, W60377, AI636016, AI888493, AI031771, AI076830, AW023597, AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886, and AI344053 [1]
  • GenBank accession numbers AI588981, H17272, R11505, W60377, AI636016, AI888493, AI031771, AI076830, AW023597, AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886, and AI344053 [1]
  • the method according to [1] which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences shown in [1].
  • the indicator genes of d) are the following GenBank accession numbers: AI821404, AA424943, F28162, AI650353, AI937421, AL039926, AW016780, AI796988, W72331, AA429326, AA651724, AI743715, AI377043, AI670876, N32483 , R50 231, AI300085, W86423, AI924323, AI307802, AA65906 AI570212, AA52 3434, AI094787, AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI763004, AA 702419 ⁇ AI540161, AI832243, AL043717, AI954900, AI986085, AI165654 , AI972953, AL041424, AI963104, AI986246, H79244, AI751438, AA610659, AA436185, W26884, AI800110, AW00522K AI754719,
  • the index genes of d) are the following GenBank accession numbers: AI680350, AA01 9641, AA019557, AI816806, AA534163, H16294, AA004689, AI671885, AI 244908, AA053401, W72665, H60397, AA525157, AI888485, H87064 , R07844, T57077, AA508138, AI800470, AI458464, AI431778, AA632649, AA523939, and any one of the genes selected from genes containing any of the nucleotide sequences shown in AI681868 (1).
  • test reagent for atopic dermatitis comprising a polynucleotide containing the base sequence of the indicator gene or an oligonucleotide having a base sequence complementary to its complementary strand and having a length of at least 15 bases
  • indicator gene is any gene selected from the group according to any of a) to [1].
  • a reagent for atopic dermatitis testing comprising an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of a) to a) in [1]. Any of the following genes for atopic dermatitis testing
  • a method for screening a therapeutic drug for atopic dermatitis comprising the following steps, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of a) to a) in [1].
  • a screening method that is the gene.
  • a marker gene for the a) group or c) group is a compound that reduces the expression level of the gene, and b) group or d) selecting a compound that increases the expression level of the marker gene of the group
  • an atopy comprising a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the indicator gene, or an oligonucleotide having a nucleotide sequence complementary to the complementary strand thereof and having a length of at least 15 nucleotides; and a cell expressing the indicator gene.
  • kits which is any gene selected from the group described in any of the above-mentioned.
  • a kit for screening a candidate drug for treating atopic dermatitis comprising an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, and a cell expressing the indicator gene, the kit comprising an indicator gene Is a gene selected from the group according to any of a) to [1] in [1].
  • An atopic dermatitis model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with increased expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is as defined in [1].
  • An atopic dermatitis model animal consisting of a transgenic non-human vertebrate with reduced expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is (1) A model animal that is any gene selected from the group described in b) or d) above, and also in the following B) or D).
  • An indicator gene group consisting of the following genes, whose expression level in the auricle skin of mite-allergen-sensitized mice is lower than that of the mite-allergen-unsensitized mice: cla udin 1 Curated Ortholog (AF072127), eukaryotic elongation factor-2 kinase (U9384 8), UI-M-BH0-aiy-b-12-0-UI.sl (AI852760 / SEQ ID NO: 16 2), RIKEN cDNA 24 00004E04 gene (AI846720 / SEQ ID NO: 16) 3), ub62bl0.xl Mus musculus cDNA (AI462309 / SEQ ID NO: 164), UI-M-BHl-alo-a-04-0-UI.sl (AW047645 / SEQ ID NO: 165), and Mus musculus cDNA (238618 / SEQ ID NO: 1 6 6)
  • a method for producing an atopic dermatitis model animal comprising a step of administering the component according to any one of the following 1) to 4) to a mouse.
  • An inducer for inducing atopic dermatitis in mice comprising as an active ingredient the ingredient according to any of 1) to 4) in [22].
  • a method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of a) to c) in [1], and A) and C in [18 ']. ), And a screening method which is any gene selected from the group described in B) and D) in [20], or a gene functionally equivalent to the indicator gene.
  • the indicator genes of the groups a), c), A) and C) are compounds which reduce the expression level of the genes, and b) , D), B), and D) for the indicator gene, Step of selecting a compound that increases the expression level
  • a method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one selected from the group described in any of a) to a) in [1]. Or a screen-jung method that is a gene functionally equivalent to the indicator gene.
  • a method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis comprising the following steps, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of (a) to (d) in (1).
  • a screening method that is a gene or a gene that is functionally equivalent to an indicator gene.
  • atopic dermatitis comprising as an active ingredient a compound obtainable by the screening method according to any one of [14], [24], [25], and [26]; Remedy.
  • [28] Contains an indicator gene or a part of its antisense DNA as an active ingredient A therapeutic agent for atopic dermatitis, wherein the indicator gene is any of the genes selected from the group described in any of a) or c) in [1]. .
  • a therapeutic agent for atopic dermatitis comprising as an active ingredient an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is any of a) or c) in [1].
  • a therapeutic agent for atopic dermatitis comprising as an active ingredient a marker gene or a protein encoded by the marker gene, wherein the marker gene is (b) or (d) in (1).
  • DNA chip which is at least one gene selected from the group consisting of:
  • the present invention provides a method for treating atopic dermatitis, comprising the step of administering a compound obtainable by the screening method according to any one of (14), (24), (25) and (26). Regarding treatment methods.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis, comprising a compound obtainable by the screening method according to any one of [14], [24], [25] and [26]. Use in the manufacture of
  • the present invention relates to a method for treating atopic dermatitis, comprising a step of administering the following component (i) or (ii).
  • the present invention relates to the use of the following component (i) or (ii) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis.
  • the present invention relates to a method for treating atopic dermatitis, comprising a step of administering the following component (iii) or (iv).
  • the present invention relates to the use of the following component (iii) or (iv) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis.
  • the present invention also relates to the following psoriasis detection method and screening method for a psoriatic therapeutic drug candidate compound.
  • a psoriasis test method comprising the following steps (1) to (3), wherein the indicator gene is any one selected from the group described in any of the following: Method.
  • step (1) The expression level measured in step (1) was collected from the rash-free area of the same subject as a control when the indicator gene was the gene described in i) or ii).
  • step (2) The expression level measured in step (1) was collected from the rash-free area of the same subject as a control when the indicator gene was the gene described in i) or ii).
  • step (3) A step of comparing the expression level of the indicator gene in the biological sample with the expression level of the indicator gene in a biological sample of a healthy subject as a control when the indicator gene is a gene described in iii) or i V) , and
  • An index gene group consisting of the following genes, whose expression level in the rash area is higher than that in the rash area in psoriatic patients: GenBank accession numbers W61185, R95872, AA007294 S AI348427 S W22165, AA577672, N42752 , AF034175, A A742438, AA398352, AI421812, AA195614, AI990409, AI34126K AI076192, AI985652, AA421326, AA280072, AA916868, AA234670 S AA056755, AI540 870, AA77910 AA011633, AA521489, AI394016, A394016, A394016, R40393, A40016, R40393 AI808807, AA134958, AA143794, AA151346, All 2 5673, AA948319, R97448, All 60811, AI452797, AI379080, AK02
  • An index gene group consisting of the following genes, whose expression level in the rash area of psoriasis patients is higher than that in healthy subjects: Accession numbers of the following GenBank: AA470061, AA446965, T5359K AA552006, ALl 19305, AI023320 , AI310139, AA029791, AI968310, H99215, N22028, AA48750K T90962, AA910404, AI 492412, AA993042, AA129756, AI950930, AI989841, AA069368, AI989772, AI989567, AI128216, AI688189, AI753316, H06246A, 686, A6 N52767, AI760332, N99568, AI70159K A A121732, T79942, AA203555, AA004443, AA126468, AI858054, AI384076, AI921873, T99531, AA005023
  • Genes comprising the following genes, whose expression levels in the rash area of psoriasis patients are lower than those in healthy subjects: the following GenBank accession numbers W3 3155, AA404418, AA284279, AA531023, AI022632 , W16645, AA011633, A1935353, AI671062, AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297, AI984197, AA928770, AI916305, AI203206, AI632214, AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38 , AI337300, AI741253, W30810, AA826176.
  • the indicator genes of i) are the following GenBank accession numbers W61185, R958 72, AA007294, AI348427, W22165, AA577672 N N42752, AF034175, AA742 438, AA398352, AI421812, AA195614, AI990409, AI341261, AI076192, AI985652, AA421326, AA280072, AA916868.
  • index genes of i) are GenBank accession numbers W24320, AI76 1520, AA142976, N45367, AI076809, AA532392, AI472143, AA744772, AI 674565, AI805006, AI570209, AA160156, AA669106, AI857997, AA417813.
  • the indicator genes of ii) are the following GenBank accession numbers N21096, AA66 1990, AI079545, AA455877, W7448U AA533275, N63913, AA129756, AI697569, AI989841, AA587950, AI340029, AI128216, H61109, AL048159 , H16 791, AI968274, AA524036, N51315, W72920, AI911559, AI743671, AA679 863, AI765692, AI634580, AA147751, AA173572, AI304339, AI973108, AA 149594, AI806338, AL040063, AI379772, AA102575, AI659533 R 25483 ⁇ AI864898, AL046941, AI743925, C14904, N49899, AI8 19282, AI376944, AI860751, AI76124 H43374, R32893, AI972123,
  • the indicator genes of ii) are the following GenBank accession numbers: AA72369
  • Indicator gene cluster 7] iii) has the following GenBank of ⁇ click session number AA470061, A A446965, T53591, ⁇ 552006 , AL119305, AI023320, AI310139, AA02979 AI968310, H99215 N N22028, AA487501, T90962, AA910404, AI492412 S AA 993042 , AA129756, AI950930, AI989841, AA069368, AI989772, AI989567, AI128216, AI688189, AI753316, H06219, AI686411, AI24664K AA524743, W85913, AW024527, N52767, AI760332, N99568, AI701591, AA121732, T79942A, A79732, T79942A , AI384076, AI921873, T9953 AA005023, AA513397, AI821405, AA292265
  • the indicator genes of iii) are the following GenBank accession numbers: AI588981, HI7272, R11505, W60377, AI636016, AI888493, AI031771, AI076830, AW023 597, AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886, The method according to [32], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI344053.
  • the indicator genes of iv) are the following GenBank accession numbers W33155, AA4 04418, AA284279, AA531023, AI022632, W16645, AA011633, AI935353, A1671062, AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297, AI 984197, AA928770, AI916305, AI203206, AI632214, AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38970, F04368, AA649208, AI337 300, AI741253, W30810, AA826176, H03969, AA058522, AI2006 011, AI760495, AA779265, AI217339, AI760366, AA417099, AI95045K or the gene according to [32], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI392S46
  • index genes of iv) are the following GenBank accession numbers: AI6S0350, A A019641, AA019557, AI816806, AA534163, H16294, AA004689, AI671885 AI244908, AA05340U W72665.H60397, AA525157, AI888485, H87064, R0
  • the method according to [32] which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by 7844, T57077, AA508138, AI800470, AI458464, AI431778, AA632649, AA523939, and AI681868.
  • a psoriasis test reagent comprising a polynucleotide containing the nucleotide sequence of an indicator gene or an oligonucleotide having a nucleotide sequence complementary to a complementary strand thereof and having a length of at least 15 bases, wherein the indicator gene comprises: Is a gene selected from the group according to any one of the above [32] to [iv]. Iv).
  • a psoriasis detection reagent comprising an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of (32) to (iv)) A psoriasis test reagent that is any of the genes.
  • a psoriatic disease comprising a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the indicator gene, or an oligonucleotide having a nucleotide sequence complementary to the complementary strand thereof and having a length of at least 15 nucleotides, and a cell expressing the indicator gene;
  • kits for screening a psoriasis therapeutic candidate compound including an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene and cells expressing the indicator gene, wherein the indicator gene is [32] ]
  • a psoriatic model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with an increased expression level in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is the same as in [32].
  • a model animal which is any gene selected from the group described in group iii) group.
  • a psoriatic model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with reduced expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is H in [32].
  • a method for screening a therapeutic agent for psoriasis comprising the following steps, wherein the indicator gene is any gene selected from the group described in any of (iv) to (iv) in (32), or A screening method in which the gene is functionally equivalent to the indicator gene.
  • a method for screening a therapeutic agent for psoriasis comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of the genes selected from the group according to any one of i) to iv) in [32]. Or a screening method that is a gene functionally equivalent to the indicator gene.
  • a therapeutic agent for psoriasis comprising as an active ingredient a compound obtainable by the screening method according to any one of [45], [53] and [54].
  • a therapeutic agent for psoriasis containing an indicator gene or a part of the antisense DNA as an active ingredient, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of i) or iii) in [32] Therapeutic agents that are any of the genes that were performed.
  • a therapeutic agent for psoriasis comprising as an active ingredient an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is selected from (i) or (iii) in (32).
  • An indicator gene or a protein encoded by the indicator gene is defined as an active ingredient.
  • a diagnostic DNA chip for psoriasis having a probe for measuring an indicator gene immobilized thereon, wherein at least one of the indicator genes described in [32] or selected from any of the groups iv) is selected.
  • DNA chip a kind of gene.
  • the present invention relates to a method for treating psoriasis, comprising a step of administering a compound obtainable by the screening method according to any one of [45], [53], and [54].
  • the present invention also relates to the use of a compound obtainable by the screening method according to any one of [45], [53] and [54] in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating psoriasis.
  • the present invention relates to a method for treating psoriasis, comprising a step of administering the following component (1) or (2).
  • the present invention relates to the use of the following component (1) or (2) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating psoriasis.
  • the present invention relates to a method for treating psoriasis, comprising a step of administering the following component (3) or (4).
  • the present invention relates to the use of the following component (3) or (4) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating psoriasis.
  • an allergic disease is a general term for diseases associated with allergic reactions. More specifically, it can be defined as identifying an allergen, demonstrating a deep link between exposure to the allergen and the development of the lesion, and demonstrating an immunological mechanism for the lesion.
  • the immunological mechanism means that white blood cells show an immune response by stimulation of allergen. Allergen Examples thereof include mite antigens and pollen antigens.
  • Representative allergic diseases can include atopic dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis, hay fever, or insect allergy.
  • Allergic diathesis is a genetic factor transmitted from a parent with an allergic disease to a child.
  • a familial allergic disease is also called an atopic disease, and the genetic factors that cause it are predisposed to atopy.
  • Atopic dermatitis is a generic term given to atopic diseases, especially those accompanied by skin inflammatory conditions.
  • AD indicator gene a gene that can be used as an indicator of atopic dermatitis.
  • a protein consisting of an amino acid sequence encoded by an AD indicator gene is called an AD indicator protein.
  • the AD indicator gene is used as a term indicating any one or more arbitrary genes selected from the genes described in a) to d) and A) to D).
  • genes selected from the following gene groups are preferable as the genes of the above-mentioned group a) or group b). These genes have higher expression levels in the eruption area of patients with atopic dermatitis than in the rash area of patients with atopic dermatitis.
  • group 1 or low b) Group 1 AD These genes are included in the indicator gene group and have no significant difference in their expression levels in the comparison between rash and rash in psoriasis patients.
  • These AD indicator genes are genes whose expression levels are specifically changed in patients with atopic dermatitis.
  • Preferred genes as group genes are: Accession numbers of the following GenBank: R53594, AW006208, N37065, AI934361, AI524912, AI150703, AA621478 AI743780, AI560 147, AI057637, AI347165, AW006912, AA583350, AI985094, AI189838, M161496, AI814253 , W25633, AA031286, AA724373, AA541564, AI709055, N91161, AW02558 4, H61590, AI094860, M628405, AA057445, AI799784, AA034418, AI972873, AA 629842, AI935541, H73606, AI334358, AI889132, AI889132, AI889132, AI889132, AI889132, AI8893 A gene containing any of the nucleotide sequences shown in
  • genes selected from the following gene groups are preferable as the genes of the above-mentioned group c) or group d). These genes are included in the AD index gene group, one of which is higher in the eruption area of patients with atopic dermatitis than in healthy subjects, c) one group, or one low d) group, and psoriasis. It is a gene for which no significant difference was found in the expression level in a comparison between a non-eruptive part of a patient and a healthy person. These AD indicator genes are also genes whose expression levels are specifically changed in patients with atopic dermatitis.
  • Genes preferred as group genes GenBank accession number AI8214 04, AA424943, F28162, AI650353, AI937421, AL039926, AW016780, AI796988, W 72331, AA429326, M651724, AI743715, AI377043, AI670876, N32483, R50231, AI300085 S W86423, AI924323, AI307802, AA659061, AI570212, AA523434 AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI763004, M702419, AI540161, AI832243, AL043717, AI954900, AI986085, AI361654, AL119913, D63177, AI479 165, AI972953, AL041424, AI963104 S AI986246, H79244, AI751438,6 Any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI800110, ATO05221,
  • a gene that can be used as an indicator of psoriasis is called a psoriasis indicator gene.
  • a protein consisting of an amino acid sequence encoded by a psoriasis indicator gene is called a psoriasis indicator protein.
  • the psoriasis indicator gene is used as a term indicating any one or more genes selected from the genes described in i) to iv).
  • the term is used as a term including both the AD indicator gene (and the AD indicator protein) and the psoriasis indicator gene (psoriasis indicator protein).
  • a gene selected from the following gene group is preferable as the gene of the group i) or the group ii).
  • These genes are included in the psoriatic index gene group (i) group-- or low ii)-the expression level in the rash area of psoriasis patients is higher than that in the non-rash area of psoriasis patients, and This gene did not show a significant difference in expression level between the rash and rash in inflamed patients.
  • These psoriasis indicator genes are genes whose expression levels are specifically changed in psoriatic patients.
  • Preferred genes as group genes are: Accession numbers W61185, R95872, M007294, AI348427, W22165, AA577672, N42752, AF034175, AA742438 AA398352, AI421812, AA195614.
  • genes selected from the following gene groups are preferable as the genes of the above group iii) or iv). These genes are included in the psoriatic index gene group in which the expression level in the eruption area of psoriasis patients is higher than that in healthy subjects iii) group 1 or lower iv). This is a gene for which no significant difference was found in the expression level between the rash and healthy subjects. These psoriasis indicator genes are also genes whose expression levels are specifically changed in psoriatic patients.
  • iii) Preferred genes as group genes are: Accession numbers of the following GenBank: M470061, AA446965, T53591, AA552006 S AL119305, AI023320, AI310139, AA029791 AI968310, H99215, N22028, M487501, T90962, M910404, AI492412, AA993042.
  • a part of the nucleotide sequence of the indicator gene in the present invention is known as EST.
  • the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence of the indicator gene in the present invention has been clarified.
  • GenBank registration numbers for obtaining partial nucleotide sequence data of the indicator gene are listed below together with the name of the indicator gene.
  • the full-length nucleotide sequence of the indicator gene can be obtained, for example, by in silico cloning.
  • the EST base sequence (query sequence) that constitutes a part of the indicator gene is checked against the vast amount of EST information accumulated in public databases. Based on the result of the collation, obtain other EST information whose base sequence matches the query sequence over a certain length. The obtained other EST information is used as a new query sequence, and the acquisition of other EST information is repeated. By repeating this operation, a set of multiple ESTs sharing a partial nucleotide sequence can be obtained. The set of ESTs is called a cluster.
  • the base sequence of the target gene can be clarified by superimposing the base sequences of ESTs constituting the cluster and integrating them into one base sequence.
  • those skilled in the art can design primers for PCR based on the nucleotide sequence determined by insiJ / cocloning. By confirming that a gene fragment with the designed length is amplified by RT-PCR using these primers, it is possible to confirm that a gene consisting of the determined nucleotide sequence actually exists. .
  • Northern blotting can be used to evaluate the results of in silico oral lingering. Perform Northern plotting using a probe designed based on the determined nucleotide sequence information. As a result, the above base sequence information and If a matching band can be detected, the presence of the gene having the determined base sequence can be confirmed.
  • a cDNA clone registered as an EST and provided with nucleotide sequence information is obtained, and the entire nucleotide sequence of the cDNA of the clone is determined. As a result, the full-length sequence of the cDNA may be revealed. At least, longer nucleotide sequences can be revealed. The length of the cDNA of the clone can be experimentally confirmed in advance if the structure of the vector is clear.
  • a method for obtaining a part whose base sequence is unknown based on the partial base sequence even when a clone to which the base sequence information of the EST is not available is known. For example, screening a cDNA library using EST as a probe may reveal a longer nucleotide sequence. If a library containing a large amount of full-length cDNA is used as a cDNA library, a full-length cDNA clone can be easily isolated. For example, a cDNA library synthesized based on the principle of the oligocap method is said to contain a large amount of full-length cDNA.
  • the RACE method is a typical technique for isolating a gene containing an unknown nucleotide sequence.
  • an oligonucleotide linker is artificially linked to the end of cDNA.
  • the nucleotide sequence of this oligonucleotide linker is known in advance. Therefore, a primer for PCR can be designed based on the region whose base sequence is already known as the EST and the base sequence information of the oligonucleotide linker. PCR using the primers designed in this way specifically synthesizes regions with unknown nucleotide sequences.
  • the method of testing for an allergic disease of the present invention measures the expression level of each indicator gene in a biological sample of a subject, and when the indicator gene is a gene described in a) or b) above, As a control, a biological sample taken from the rash of the same subject A step of comparing the expression level of the indicator gene with the expression level of the indicator gene in a biological sample of a healthy subject as a control when the indicator gene is a gene described in C) or d) above. Including. If the indicator gene is a gene described in a) or c) above, the subject is determined to be atopic dermatitis if the expression level is higher than that of the control. If the indicator gene is a gene described in b) or d) above, the subject is determined to be atopic dermatitis if the expression level is lower than that of the control.
  • the psoriasis test method of the present invention measures the expression level of each indicator gene in a biological sample of a subject, and when the indicator gene is a gene described in i) or ii) above, the same as a control Expression level of the indicator gene in a biological sample collected from the rash of the subject, and if the indicator gene is a gene described in iii) or iv) above, a biological sample of a healthy subject as a control And comparing with the expression level of the indicator gene. If the indicator gene is a gene described in i) or ii i) above, the subject is determined to be psoriasis if the expression level is higher than that of the control. If the indicator gene is a gene described in ii) or iv) above, the subject is determined to be psoriasis if the expression level is lower than that of the control.
  • a standard value is usually set based on the expression level of the indicator gene in a healthy person, for example. Based on this standard value, for example, the range of ⁇ 2 S.D. Techniques for setting a standard value and an allowable range based on a measured value of an indicator gene are known.
  • the standard value of the rash-free area in the patient can be determined by measuring the expression level of the indicator gene in the rash-free area in advance. After setting the standard value, only the expression level in the skin area is measured, and the detection method of the present invention is performed based on a comparison with a predetermined standard value in the rash-free area of the patient. You can also.
  • the indicator gene in the subject is the gene described in a) or c) above, the subject is considered to have atopic dermatitis if the expression level is higher than the allowable range compared to the control. Is determined. Similarly, if the indicator gene in the subject is b) or In the case of the gene described in d), the subject is judged to have atopic dermatitis if the expression level is lower than the allowable range compared to the control. If the expression level of the indicator gene is within the acceptable range, the likelihood of atopic dermatitis is expected to be low. '
  • the subject is determined to have psoriasis if the expression level is higher than the allowable range compared to the control. You. Similarly, when the indicator gene in the subject is the gene described in ii) or iv) above, if the expression level is lower than the allowable range compared to the control, the subject will have psoriasis. Is determined. If the expression level of the indicator gene is within the acceptable range, the likelihood of psoriasis is expected to be low.
  • the expression level of the indicator gene includes the transcription of the indicator gene into mRNA and the translation into protein. Therefore, the method for testing atopic dermatitis according to the present invention is performed based on the comparison of the expression intensity of mRM corresponding to the indicator gene or the expression level of the protein encoded by the indicator gene.
  • the measurement of the expression level of the indicator gene in the examination of atopic dermatitis or psoriasis in the present invention can be performed according to a known gene analysis method. Specifically, for example, a hybridization technique using a nucleic acid that hybridizes to the gene as a probe or a gene amplification technique using a DNA that hybridizes to the indicator gene of the present invention as a primer can be used.
  • the probe or primer used for the test of the present invention can be designed based on the base sequence of the indicator gene.
  • the nucleotide sequence of the indicator gene and a part of the amino acid sequence encoded by the indicator gene are known.
  • the GenBank accession numbers of the known nucleotide sequences of the indicator genes of the present invention are as follows: Data 1, Data 2, Data 5, and Data 6 (human), Data 3, Data 4, Data 11, and Data 12 ( Mouse).
  • the nucleotide sequence of a psoriasis indicator gene in the psoriasis test method of the present invention, and A part of the amino acid sequence encoded by this is known.
  • GenBank accession number of the known nucleotide sequence of each indicator gene of the present invention is as described in the following data 7 to data 10 (human).
  • the nucleotide sequence of a part of the indicator gene of the present invention and the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence are shown in the following SEQ ID NOs.
  • SEQ ID NOs amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence
  • the indicator gene includes not only human but also homologs of other species. Therefore, an indicator gene in a species other than human refers to a homologue of an indicator gene specific to the species or an exogenous indicator gene introduced into the individual, unless otherwise specified.
  • the homologue of the human indicator gene refers to a gene derived from a species other than human that can be hybridized under stringent conditions using the human indicator gene as a probe.
  • Stringent conditions generally indicate the following conditions. That is, hybridization was carried out at 4 ⁇ SSC at 65 ° C., and 65 was obtained using 0.1 ⁇ SSC. Wash with C for 1 hour.
  • the temperature conditions of the hydripride-wash which greatly affect the stringency, can be adjusted according to the melting temperature (Tm). Tm varies depending on the ratio of constituent bases to the base pairs to be hybridized and the composition of the hybridization solution (salt concentration, sodium formamide / dodecyl sulfate concentration).
  • RNA complementary strand
  • the “complementary strand” refers to one strand of a double-stranded DNA composed of A: T (U in the case of RNA),: C base pair and the other strand.
  • complementary is not limited to ⁇ which is a sequence completely complementary to at least 15 contiguous nucleotide regions, but is at least 70%, preferably at least 80%, more preferably 90%, and still more preferably Should have a homology of 95% or more on the base sequence.
  • the homology of the nucleotide sequences can be determined by an algorithm such as BLAST.
  • Such a polynucleotide can be used as a probe for detecting the indicator gene and as a primer for amplifying the indicator gene.
  • a primer When used as a primer, it usually has a chain length of 15 bp to 100 bp, preferably 15 bp to 35 bp.
  • a DNA having at least a part or all of the sequence of the indicator gene (or its complementary chain) and having a chain length of at least 15 bp is used.
  • the 3'-side region must be complementary, but a restriction enzyme recognition sequence, a tag, or the like can be added to the 5'-side.
  • the “polynucleotide” in the present invention can be DNA or RNA. These polynucleotides may be synthetic or natural.
  • the probe DNA used for hybridization is usually labeled. As the labeling method, for example, the following method can be shown.
  • the term "oligo 'nucleotide” means a polynucleotide having a relatively low degree of polymerization. Oligonucleotides are included in polynucleotides.
  • Inspection of atopic dermatitis using the hybridization technique can be performed using, for example, a Northern hybridization method, a dot plot method, a method using a DNA microarray, and the like.
  • gene amplification techniques such as the RT-PCR method can be used.
  • the expression of the indicator gene of the present invention can be analyzed more quantitatively by using the PCR amplification monitoring method in the gene amplification process.
  • probes that are labeled at both ends with different fluorescent dyes that cancel each other's fluorescence are used to hybridize to the detection target (DNA or RNA reverse transcript).
  • the detection target DNA or RNA reverse transcript.
  • the two fluorochromes separate and the fluorescence is detected. This fluorescence is detected in real time.
  • the number of copies of the target in the target sample is determined based on the number of linear cycles of PCR amplification by simultaneously measuring a standard sample with a clear copy number for the target (Holland, PM et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci.
  • the method for detecting atopic dermatitis or psoriasis of the present invention comprises It can also be performed by detecting the protein to be loaded.
  • a test method for example, a stamp lotting method, an immunoprecipitation method, an ELISA method, or the like using an antibody that binds to each indicator protein can be used.
  • Antibodies that bind to the indicator protein used for this detection can be obtained using techniques well known to those skilled in the art.
  • the antibody used in the present invention can be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody (Milstein C, et al., 1983, Nature 305 (5934): 537-40).
  • a polyclonal antibody against the indicator protein is obtained by removing the blood of a mammal sensitized with the antigen and separating serum from the blood by a known method.
  • serum containing the polyclonal antibody can be used.
  • a fraction containing the polyclonal antibody can be further isolated from the serum.
  • immune cells are removed from a mammal sensitized with the above antigen, and are fused with myeloma cells or the like.
  • the hybridoma thus obtained can be cloned, and the antibody can be recovered from the culture to obtain a monoclonal antibody.
  • antibodies may be appropriately labeled and used for detection of the indicator protein. Further, without labeling the antibody, a substance that specifically binds to the antibody, for example, protein A or protein G can be labeled and detected indirectly. As a specific detection method, for example, an ELISA method can be mentioned.
  • a protein or a partial peptide thereof used as an antigen can be obtained by, for example, incorporating an indicator gene or a part thereof into an expression vector, introducing this into an appropriate host cell, preparing a transformant, and culturing the transformant.
  • the recombinant protein can be obtained by expressing the recombinant protein and purifying the expressed recombinant protein from a culture or a culture supernatant.
  • an oligopeptide consisting of an amino acid sequence encoded by the gene or a partial amino acid sequence of an amino acid sequence encoded by a full-length cDNA can be chemically synthesized and used as an immunogen.
  • the expression level of the indicator gene but also the A test for allergic monopathy or psoriasis can also be performed using the activity of the indicator protein as an indicator.
  • the activity of the indicator protein refers to the biological activity of the protein.
  • a general method for measuring the activity of each protein will be described.
  • Electrophoresis is performed under non-reducing conditions on a SDS polyacrylamide gel obtained by copolymerizing a protease inhibitor with a protease substrate such as gelatin.After the electrophoresis, the gel is incubated at 37 ° C and 16 ° C in an optimal buffer containing protease. Let stand for a while. Sixteen hours later, the gel is stained with Coomassie brilliant blue R250, and the protease inhibitor migration activity 14 can be evaluated based on the fact that the migration position of the protease inhibitor is stained, that is, the gelatin is not degraded.
  • the transcription factor is incubated with a double-stranded oligo DNA containing the target sequence of the transcription factor labeled with 32 P or the like at room temperature to bind. After the incubation, the sample is subjected to electrophoresis on a native polyacrylamide gel containing no SDS, and the mobility of the labeled oligo DNA is evaluated using 32 P radioactivity as an index. If the transcription factor has a binding activity to the oligo DNA, the mobility of the labeled oligo DNA becomes slow and shifts to a higher molecular weight side. Binding specificity for the target sequence is confirmed by an excess of unlabeled double-stranded oligo DNA inhibiting the binding of transcription factor to labeled oligo DNA it can.
  • the ability of the transcription factor to activate the transcription factor can be evaluated by co-transformation of a reporter gene expression vector and a transcription factor expression vector.
  • a reporter gene expression vector is an expression vector in which a reporter gene such as chloramphenicol acetyltransferase (CAT) is linked downstream of its target sequence.
  • the transcription factor whose activity is to be evaluated can be expressed by a transcription factor expression vector in which the transcription factor gene is linked downstream, such as the human cytomegalovirus (CMV) response gene promoter.
  • CMV human cytomegalovirus
  • the transactivity can be evaluated by transgene-introducing these betaters into cell lines such as Hela and HEK293, preparing a cell lysate 48 hours later, and examining the expression level of CAT.
  • myelin basic protein kinase buffer containing as a substrate (20 mM HEPES, pH7 5, 10 raM MgCl 2, 2 mM MnCl 2, 2 mM dithiothreitol, and 25 M ATP.)
  • myelin basic protein kinase buffer containing as a substrate (20 mM HEPES, pH7 5, 10 raM MgCl 2, 2 mM MnCl 2, 2 mM dithiothreitol, and 25 M ATP.
  • To further [ ⁇ - 32 ⁇ ] Add ⁇ and incubate at 37 ° C for 10 minutes. After 10 minutes, stop the reaction with Laeimli buffer, subject the reaction solution to SDS polyacrylamide gel electrophoresis, dry the gel after electrophoresis, and detect the radioactivity of phosphorylated myelin basic protein on an X-ray film.
  • phosphatase to a buffer (25 mM MES, pH 5.5, 1.6 mM dithiothreitol, 10 mM pNPP) containing p-nitrophenyl phosphate (pNPP) as a substrate. Incubate at C for 30 minutes. After 30 minutes, the reaction is stopped by adding IN NaOH, and the absorbance at 405 nm resulting from the hydrolysis of pNPP is measured.
  • a buffer 25 mM MES, pH 5.5, 1.6 mM dithiothreitol, 10 mM pNPP
  • pNPP p-nitrophenyl phosphate
  • [Chemokine, chemokine receptor] The cells in which the chemokine receptor is forcibly expressed are suspended in Hank's balanced salt solution containing the calcium-sensitive fluorescent dye flra-2, and stimulated with a chemokine. The increase in intracellular calcium concentration caused by chemokine stimulation is measured with a fluorescence detector such as LS 50B (PerkinElmer).
  • Cells that express the cytokine receptor are stimulated with the cytokine, and the cell proliferation caused by this is evaluated by thymidine incorporation.
  • the activity of a transcription factor located downstream of a cytokine receptor upon cytokine stimulation can be evaluated by expression of a reporter gene such as luciferase.
  • Cells expressing the adhesion molecule on the cell surface are incubated on a ligand-coated plate, and the number of adhered cells is evaluated.
  • extracellular matrix protein activity To a plate coated with extracellular matrix protein, add a suspension of cells having an extracellular matrix protein receptor such as integrin, and incubate at 37 ° C for 1 hour. After culturing, fix the cells, and add a DNA-binding fluorescent dye such as Hoechst 33342 to react. After the reaction, measure the fluorescence intensity using a fluorimeter. The number of adherent cells quantified as strength is assessed as extracellular matrix protein activity.
  • extracellular matrix protein receptor such as integrin
  • the skin tissue of the subject is used as a sample. Taking a skin tissue sample is somewhat painful to the subject. On the other hand, since skin tissue can be easily collected, it is useful as a diagnostic material.
  • Skin tissue can be collected, for example, as follows. That is, the sampling site is first anesthetized with a local anesthetic. After pulling the skin around the biopsy site to make it slack-free, embed the punch in the skin and rotate to insert the tissue of the specimen into the punch. Pull out the punch and collect the cut skin inside the punch.
  • a punch is a hollow skin tissue sampling device. For example, instruments that can collect skin tissue with a diameter of 3 thighs are commonly used.
  • the skin tissue anatomically includes the epidermis and the dermis.
  • Skin tissue may include non-skin cells found in skin tissue, such as lymphocytes, Langerhans cells, or mast cells, as well as cells specific to the skin. Cells collected together with these skin cells are also included in the skin tissue sample.
  • a skin tissue sample from the rash is used to determine the expression level of the indicator gene in the rash.
  • the rash is the skin that forms the acute lesion.
  • acute lesions can be determined according to the diagnostic criteria reported in Japanese Dermatological Association 104: 1210 (1994). Specifically, for example, the following clinical findings are used as indicators of acute lesions.
  • Acute lesions erythema, wet erythema, papules, serous papules, scales, crusts
  • a skin tissue sample from the rash-free area is used.
  • the rash-free area in a patient is the skin at a site not accompanied by the above lesion.
  • determining the expression level of the indicator gene in the skin of healthy subjects To do this, the skin tissue of a healthy person is used.
  • the healthy subject in the present invention refers to a human who clearly has no disease to be diagnosed. That is, in a test for an allergic disease, a human having no allergic disease is a healthy person. Similarly, in the test method for psoriasis, a person without psoriasis is a healthy subject. A healthy person is allowed to have a disease other than the disease to be diagnosed.
  • a preferred healthy person is a human who has neither allergic disease nor psoriasis.
  • the skin tissue can be collected in the same manner as the patient's skin tissue.
  • skin from different sites can be used for comparison.
  • the collection of skin tissue samples is easy, simple examinations in medical settings are possible. For example, it can be prepared by the method shown in Examples. If the prepared skin tissue is destroyed to form a lysate, it can be used as a sample for immunological measurement of the indicator protein.
  • a lysate is prepared from the above biological sample, it can be used as a sample for immunological measurement of the indicator protein.
  • mRNA is extracted from this lysate, it can be used as a sample for measuring mRNA corresponding to the indicator gene.
  • the indicator protein is secreted into the blood, the expression level of the gene encoding it can be compared by measuring the amount of the target protein contained in a body fluid sample such as blood or serum of the subject. Is possible.
  • the above sample can be used in the method of the present invention after being diluted with a buffer or the like, if necessary.
  • the measured value of the expression level of the indicator gene in the present invention can be corrected by a known method. With the correction, changes in the expression level of the gene in the cells can be compared. Correction of the measured value is performed on the above biological sample.
  • the measurement is performed by correcting the measured value of the expression level of the indicator gene in the present invention based on the measured value of the expression level of a gene whose expression level does not fluctuate greatly (eg, a house-kiving gene). Examples of genes whose expression level does not fluctuate significantly include ⁇ -actin, GAPDH and the like.
  • the present invention provides a reagent for the test method of the present invention.
  • the present invention relates to a test for atopic dermatitis comprising a polynucleotide containing the nucleotide sequence of an indicator gene, or an oligonucleotide having a nucleotide sequence that is complementary to its complementary strand and having a length of at least 15 bases.
  • a reagent for testing atopic dermatitis comprising an antibody that recognizes an indicator protein.
  • the oligonucleotide-antibody constituting the reagent of the present invention can be bound with an appropriate label according to the Atsey format.
  • the oligonucleotide or antibody constituting the reagent of the present invention may be immobilized on a suitable support depending on the assay format.
  • the reagent of the present invention can be used as a test kit by combining the oligonucleotide or the antibody with an additional element necessary for test or storage. Additional components that can make up the kit are shown below. These components can be pre-mixed if necessary. Preservatives and preservatives can be added to each component as needed.
  • the AD index gene in the present invention is expressed in each skin tissue in a rash-free area of the same patient as the eruption of atopic dermatitis patient or in a comparison between a rash-free area of atopic dermatitis patient and a healthy subject Fluctuations in the amount were confirmed. Therefore, the AD indicator gene Atopic dermatitis can be detected using the expression level as an index.
  • the test for atopic dermatitis in the present invention includes, for example, the following tests. Even if a patient cannot demonstrate atopic dermatitis by a general test while showing symptoms suspected of having atopic dermatitis, the test based on the present invention can be considered as a patient with atopic dermatitis. Can be easily determined. More specifically, if the AD indicator gene is a gene described in a) or in patients with symptoms that are suspected of having atopic dermatitis, an increase in the expression of the AD indicator gene indicates the cause of the symptom. Indicates that there is a high possibility of atopic dermatitis.
  • the AD indicator gene is a gene described in b) or d) in a patient with symptoms suspected of having atopic dermatitis
  • a decrease in the expression of the AD indicator gene is attributed to the same atopic cause. This indicates that the possibility of atopic dermatitis is high.
  • tests could be done to determine if atopic '14 dermatitis is improving. In other words, it is useful for judging the therapeutic effect on atopic dermatitis.
  • the AD indicator gene when the AD indicator gene is a gene described in a) or c), the increase in the expression of the AD indicator gene is caused by: a. It is likely that you are doing.
  • the AD indicator gene when the AD indicator gene is a gene described in b) or d), the decrease in the expression of the AD indicator gene is similar to that in atopic dermatitis, Is likely to be
  • the severity of atopic dermatitis can be determined based on the difference in expression level. That is, when the AD indicator gene is a gene described in a) or c), the degree of increase in the expression of the AD indicator gene correlates with the severity of atopic dermatitis. Alternatively, when the AD indicator gene is a gene described in b) or d), the degree of decrease in the expression of the AD indicator gene correlates with the severity of atopic dermatitis.
  • the psoriasis indicator gene according to the present invention is expressed in each skin tissue in an eruption area of the same patient as the skin area of a psoriasis patient, or in a comparison between an eruption area of a psoriasis patient and a healthy person. As a result, a change in the expression level was confirmed. Therefore, psoriasis can be detected using the expression level of the psoriasis indicator gene as an indicator.
  • the psoriasis test in the present invention includes, for example, the following tests. Even if a patient cannot be judged as psoriasis by a general test while showing symptoms suspected of psoriasis, the test according to the present invention can easily determine whether or not the patient is a psoriasis patient. . More specifically, if the psoriatic indicator gene is a gene described in i) or iii) in a patient exhibiting a symptom suspected of psoriasis, an increase in the expression of the psoriasis indicator gene is attributed to psoriasis.
  • the psoriatic index gene is a gene described in ii) or iv) ⁇ , a decrease in the expression of the psoriasis index gene is due to the same psoriasis It indicates that the possibility is high.
  • tests can be done to determine if psoriasis is improving. In other words, it is useful for determining the therapeutic effect on psoriasis. Also, in patients diagnosed with psoriasis, if the psoriasis indicator gene is a gene described in i) or iii), an increase in the expression of the psoriasis indicator gene indicates that psoriasis is more likely to have progressed further. Is shown.
  • psoriasis indicator gene is the gene described in ii) or iv
  • a decrease in the expression of the psoriasis indicator gene indicates that psoriasis is more likely to progress further. Is shown.
  • the severity of psoriasis can be determined based on differences in expression levels. That is, when the psoriasis indicator gene is a gene described in i) or iii), the degree of increase in the expression of the psoriasis indicator gene correlates with the severity of psoriasis. Alternatively, when the psoriasis indicator gene is a gene described in ii) or iv), the degree of decrease in expression of the psoriasis indicator gene correlates with the severity of psoriasis.
  • this endeavor is intended for atopic dermatitis consisting of a transgenic non-human animal with an increased expression level in the skin of the AD indicator gene described in a) or c) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene.
  • atopic dermatitis consisting of a transgenic non-human animal with an increased expression level in the skin of the AD indicator gene described in a) or c) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene.
  • model animals According to the present invention, it has been clarified that the expression intensity of the AD indicator gene described in a) is increased in the rash area of a patient with atopic dermatitis. Similarly, it was clarified that the expression intensity of the AD indicator gene described in c) was increased in a rash-free area of atopic dermatitis patients. Therefore, animals that artificially enhance the expression level of the AD indicator gene described in a) or c) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene in the skin are used as animal models for atopic dermatiti
  • the present invention also relates to an atopic dermatitis comprising a transgenic non-human animal having a reduced expression level in the skin of the AD indicator gene described in b) or d) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene.
  • atopic dermatitis comprising a transgenic non-human animal having a reduced expression level in the skin of the AD indicator gene described in b) or d) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene.
  • the expression intensity of the AD indicator gene described in b) is reduced in the rash of a patient with atopic dermatitis.
  • the expression intensity of the AD indicator gene described in d) was reduced in the eruption-free part of patients with acute dermatitis. Therefore, animals that artificially reduce the expression level of the AD indicator gene described in b) or d) or a gene functionally equivalent to the indicator gene in the skin are used as animal models for atopic dermatitis be able to.
  • the present invention relates to a psoriatic model animal comprising a transgenic non-human animal having an increased expression level in the skin of the psoriasis indicator gene described in i) or iii) or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene.
  • the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in i) increases in the rash of psoriatic patients.
  • the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in iii) was increased in the rash-free area of psoriatic patients. Therefore, an animal that artificially enhances the expression level of the psoriasis indicator gene described in i) or iii) or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene in the skin is a psoriatic model animal. Can be used.
  • the present invention provides a transjeet with reduced expression intensity in skin of a psoriasis indicator gene or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene described in ii) or iv).
  • the present invention relates to a psoriatic model animal comprising a nonhuman animal.
  • the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in ii) is reduced in the rash of psoriatic patients.
  • the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in iv) was reduced in the rash-free area of psoriatic patients. Therefore, an animal whose expression level of the psoriasis indicator gene described in ii) or iv) or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene in the skin is artificially reduced is used as a psoriasis model animal. can do.
  • a functionally equivalent gene is a gene that encodes a protein having an activity similar to the activity clarified in the protein encoded by the indicator gene.
  • a representative example of a functionally equivalent gene is the power gene partner of the indicator gene in the animal species that the test animal originally has.
  • the genes described in the above groups A) to D) are functionally equivalent genes in mice.
  • the genes described in the groups A) to D) are desirable indicator genes when the screening according to the present invention is performed using mice.
  • mice of the AD indicator gene described in a) to d have clarified the counterpart in mice of the AD indicator gene described in a) to d).
  • the mouse interaction percentages against the AD indicator gene described in a) -d) are described as A) -D), respectively.
  • These counterparts are genes that showed a two-fold or more difference when comparing the expression levels of the genes between the sensitized mouse auricle skin and the non-sensitized mouse auricle skin.
  • an atopic dermatitis model animal can be created by adjusting the expression level of these counterparts or by administration. That is, the present invention relates to a method for producing an animal model for atopic dermatitis by regulating the expression levels of the genes described in A) to D). Alternatively, the present invention relates to a method for producing an atopic dermatitis model animal, comprising a step of administering a protein itself encoded by the genes described in A) to D) or an antibody of the protein to a non-human animal.
  • atopic dermatitis can be induced by increasing the expression level.
  • atopic dermatitis model animals can be created by administration of genes selected from these gene groups and the proteins encoded by the genes. Since all of these counterparts are mouse genes, it is desirable to administer genes and proteins to mice when administering them.
  • atopic dermatitis can be induced by suppressing the expression level of the gene group described in ii) or D), similarly to the gene group described in b) or d).
  • atopic dermatitis can be created by suppressing the expression of a gene selected from these genes and the activity of the protein encoded by the gene.
  • Antisense nucleic acid or RNAi can be used to suppress expression.
  • Administration of an activity inhibitor such as an antibody is effective for regulating the activity of a protein. That is, atopic dermatitis is induced by administering these components to an animal having the gene group described in B) or D), ie, a mouse, innately.
  • the atopic dermatitis model animal is useful for clarifying in vivo changes in atopic dermatitis. Furthermore, using the atopic dermatitis model animal to elucidate further functions of the indicator gene and evaluating a drug targeting the gene are of great significance.
  • the atopic dermatitis model animal according to this effort is useful for elucidating the mechanism of atopic dermatitis and for testing the safety of screened compounds.
  • an animal model of atopic dermatitis according to the present invention develops dermatitis or shows a change in a measurement value associated with any allergic disease
  • a screening system for searching for a compound having an effect of restoring it is shown. Can be constructed.
  • an increase in the expression level refers to a state in which the indicator gene has been introduced as a foreign gene and is forcibly expressed, or a state in which the transcription and translation of the indicator gene originally provided in the test animal are enhanced.
  • Degradation of proteins that are translation products Means any of the suppressed states.
  • a decrease in the expression level means either a state in which transcription of an indicator gene provided in a test animal and translation into a protein are inhibited, or a state in which degradation of a protein as a translation product is promoted.
  • the gene expression level can be confirmed, for example, by the difference in signal intensity on a DNA chip as shown in the Examples.
  • the activity of the protein as a translation product can be confirmed by comparison with a normal state.
  • transgenic animals include animals into which the indicator gene has been introduced and forced to be expressed, animals in which the indicator gene has been knocked out, and animals in which the gene has been replaced (knocked in) with other genes.
  • transgenic animals into which antisense DNA against the indicator gene, DNA encoding lipozyme, DNA functioning as a decoy nucleic acid, or the like has been introduced can also be used as the transgenic animal in the present invention.
  • animals in which a mutation is introduced into the coding region of the indicator gene to enhance or suppress its activity, or in which an amino acid sequence which is hardly degraded or easily degraded can be shown.
  • the mutation in the amino acid sequence can be substitution, deletion, insertion, or addition.
  • the expression itself of the indicator gene of the present invention can be regulated by mutating the transcriptional regulatory region of the gene.
  • transgenic animals for specific genes are known. That is, a method in which a gene and an egg are mixed and treated with calcium phosphate, and a method in which a gene is directly introduced into a nucleus of a pronuclear stage egg with a micropipette under a phase-contrast microscope (micro u injection method, US Pat. No. 4,873,191). No.), transgenic animals can be obtained by a method using embryonic stem cells (ES cells).
  • ES cells embryonic stem cells
  • a method has been developed in which a gene is inserted into a retrovirus vector to infect eggs, and a sperm vector method in which a gene is introduced into eggs via sperm.
  • the sperm vector method is to attach a foreign gene to sperm or use a method such as electroporation to control sperm cells. This is a genetic recombination method in which a foreign gene is introduced by fertilizing an egg after it has been incorporated into the egg (M. Lavitranoe et al., Cell, 57, 717, 1989).
  • the expression level of the exogenous indicator gene in the transgenic animal can be adjusted by administering the substance. it can.
  • the transgenic animal used as a model animal for atopic dermatitis or psoriasis of the present invention can be prepared using any vertebrate other than human. Specifically, transgenic animals in which the introduction of various genes and the expression levels of various genes have been modified in vertebrates such as mice, rats, egrets, miniptas, goats, sheep, and magpies have been created.
  • the present invention relates to a method for screening a candidate compound for treating atopic dermatitis.
  • the AD indicator gene is a gene selected from the group described in any of a) to a).
  • the expression level of the gene selected from the group described in a) is significantly increased in the eruption area of the same patient as compared to the eruption area of the atopic dermatitis patient.
  • the expression level of the gene selected from the group described in b) is significantly lower in the rash of the same patient than in the non-rash of the atopic dermatitis patient.
  • the expression level of the genes selected from the group described in c) is significantly increased in the eruptions of atopic dermatitis patients as compared with healthy subjects.
  • Genes selected from the group described in d) have significantly lower expression levels in the eruptions of atopic dermatitis patients than in healthy subjects.
  • a therapeutic agent for atopic dermatitis can be obtained by selecting a compound that can reduce the expression level of the AD indicator gene. it can.
  • a therapeutic agent for atopic dermatitis can be obtained by selecting a compound capable of increasing the expression level of the AD indicator gene.
  • the screening method of the present invention for the treatment of atopic dermatitis drug candidates thus, the following genes can be shown as preferred genes for the AD indicator gene.
  • Preferred genes as a gene of a) group The following GenBank of ⁇ click session number AI6803 50, AI261490, N22028, AI458014 , AI760613, M191741, AI129310, W44526, AWO 14646, AI913548, AI768116, AA652869 S AW005250, AI655668, AA765843, AI6322 23, AI807277, AI763378, AA196201, AI301935, AI431800, AI968085, AI472111 AI088609, AI983204, A orchid 4155, AI718763, AA424160, N32858, AI971000, AI655 719, AI817147, AI986192 ,. , AI446030, H06350, AI671741, AI983994, and any of the genes selected from the genes containing or including the base sequence shown in AI039915
  • AD indicator genes have no change in expression levels in patients with psoriasis. In other words, it can be said that the gene whose expression level has been specifically changed in patients with atopic dermatitis.
  • AD indicator genes it is possible to evaluate the therapeutic effects specific to atopic dermatitis symptoms.
  • the present invention relates to a method for screening a drug combination for treating psoriasis.
  • the psoriasis indicator gene is a gene selected from the group described in any of i :) to iv).
  • the expression level of the gene selected from the group described in i) is significantly increased in the rash area of the same patient compared to the non-rash area of the psoriatic patient.
  • Genes selected from the group described in ii) have significantly lower expression levels in the rash area of the same patient as compared to the non-rash area of the psoriatic patient.
  • the expression level of the gene selected from the group described in iii) is significantly increased in the rash-free area of psoriatic patients as compared with healthy individuals. And the expression level of the gene selected from the group described in iv) is significantly lower in the eruption of psoriatic patients than in healthy individuals.
  • the psoriasis index By selecting a compound that can reduce the expression level of a gene, a therapeutic agent for psoriasis can be obtained.
  • a therapeutic agent for psoriasis can be obtained by selecting a compound capable of increasing the expression level of the psoriasis indicator gene.
  • the following genes can be shown as preferred genes as psoriatic index genes.
  • AI669994, AI440145, AW003577 , AA903403 S AI697887, AI760366, AI799626, AA7 60767, AI567489, AA010318 N AI434862, AI678727, AI829641, AA535978 S AI0171 78, AI703265, AI832016, AI979308, AI344053, AI927079, AI798407, R53734, A 1282982, M789312, AA707213, M535031, AA770302, M932068
  • a compound that increases the expression level of a gene is a compound that has an action that promotes any of the steps of gene transcription, translation, and protein activity expression.
  • the compound that decreases the expression level of a gene is a compound that has an inhibitory action on any of these steps.
  • the method of screening a candidate compound for treating an allergic disease (or psoriasis) of the present invention can be performed in vivo or in vitro. This screening can be performed, for example, according to the following steps.
  • any one of the genes and functions selected from the group described in any of the above a) to d) (any one of i) to iv) for psoriasis) Genes equivalent to each other can be used.
  • a functionally equivalent gene is a gene that encodes a protein having an activity similar to the activity clarified in the protein encoded by the indicator gene.
  • a representative example of a functionally equivalent gene is the power gene partner of the indicator gene in the animal species that the test animal originally has.
  • an atopic dermatitis model animal can be used as a test animal in the screening method of the present invention.
  • Atopic dermatitis model animals are known.
  • a spontaneous dermatitis model using NC / Nga mice has been reported.
  • a total of eight administrations of mite antigen (5 ig / ear) to the pinna of this mouse at 2-3 day intervals can induce symptoms very similar to human atopic dermatitis after 2 weeks.
  • the screening according to the present invention can be performed by administering the candidate conjugate to this system and tracking the change in the expression level of the indicator gene of the present invention.
  • the effect of the drug candidate compound on the expression level of the indicator gene is evaluated by contacting the drug candidate compound with the test animal and monitoring the effect of the compound on the expression of the indicator gene in a biological sample derived from the test animal. can do. Fluctuations in the expression level of the indicator gene in a biological sample derived from a test animal can be monitored by a method similar to the test method of the present invention. Furthermore, based on the results of this evaluation, if the indicator gene is a gene described in a) or c) group (for psoriasis, i) or iii) group, a drug candidate compound that reduces the expression level is identified. If the indicator gene is a gene described in group b) or d) (for psoriasis, group ii) or iv), a drug candidate that increases the expression level is selected. Hou Co-compounds can be screened.
  • the screening according to the present invention is performed by collecting a skin tissue sample from a test animal and comparing the expression level of the indicator gene with a control not contacting the candidate.
  • Methods for collecting and preparing skin tissue samples are known.
  • Such a screen allows selection of drugs that participate in the expression of the indicator gene in various forms. Specifically, for example, drug candidate compounds having the following actions can be found.
  • the indicator gene is a gene described in a) group or c) group (for psoriasis, group i) or iii)):
  • the indicator gene is a gene described in group b) or d) (for psoriasis, group ii) or iv):
  • a candidate compound is brought into contact with a cell that expresses an indicator gene, and the indicator gene is a group or c) group (for psoriasis, i) group or iii) group).
  • the indicator gene is a gene described in group b) or d) (for psoriasis, a group described in group ii or iv)
  • a compound that decreases the expression level A method of selecting a compound that increases the expression level can be mentioned. This screening can be performed, for example, according to the following:!: Procedure.
  • the level of expression of the indicator gene described in a) or c) group (i) or iii) group for psoriasis is lower than that of a control not contacted with the candidate compound. Selecting a compound that increases the expression level of the gene to be expressed in the group b) or d) (group ii) or group i V) in the case of psoriasis.
  • cells that express the indicator gene can be obtained by inserting the indicator gene into an appropriate expression vector and introducing the vector into an appropriate host cell.
  • Usable vectors and host cells may be any as long as they can express the indicator gene of the present invention. Examples of host cells in the host-vector system include Escherichia coli, yeast, insect cells, animal cells, and the like, and any available vector can be appropriately selected.
  • Examples of a method for introducing a vector into a host include a biological method, a physical method, and a chemical method.
  • Biological methods include, for example, a method using a viral vector, a method using a specific receptor, a cell fusion method (HVJ (Sendai virus), polyethylene glycol (PEG), an electric cell fusion method, micronucleus fusion). Method (transfer of chromosomes)).
  • HVJ Sendai virus
  • PEG polyethylene glycol
  • Method transfer of chromosomes
  • Method transfer of chromosomes
  • microinjection comb Yung method, electroporation Chillon method, and a method of have use Gene particle gun (gene gun).
  • Chemical methods include the calcium phosphate precipitation method, liposome method, DEAE dextran method, protoplast method, erythrocyte ghost method, erythrocyte membrane ghost method, and microcapsenole method.
  • skin tissues such as Langerhans cells, mast cells, T cells, eosinophils, B cells, neutrophils, or basophils are used as the cells expressing the indicator gene.
  • skin tissues such as Langerhans cells, mast cells, T cells, eosinophils, B cells, neutrophils, or basophils are used as the cells expressing the indicator gene.
  • keratinocytes Primary culture of human keratinocytes (keratinocytes) stimulates caloric stimulation of NHEK (Normal Human Epidermal Keratinocyte) with TGF-] 3 or sodium butyrate It has been reported that the ability to derive a fraction can be obtained by reading (eg, Geng Wang et al., EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 198, 27-30 (1992)).
  • An intracellular structure called cornified envelope (CE) is formed during differentiation.
  • the screening can be confirmed using the formation of CE or the gene expression of CE constituent molecules (involucrin, loricrin, etc.) as an index.
  • the cells thus separated are useful for screening in the present invention.
  • Skin cells, T cells, eosinophils, mast cells, basophils, B cells, Langerhans cells, and neutrophils can also be used as cells found in skin tissue.
  • the strain E. coli skin cells are suitable for the screening method of the present invention because homogeneous cells can be obtained in large quantities and cultivation is easy.
  • the following are examples of skin cell lines that can be used in the present invention.
  • T cell lines Jurkat (ATCC TIB-152), Molt-4 (ATCC CRL-1582), H9 (ATCC HTB-176)
  • One cell line B cell DND39, Raji (ATCC CCL-86)
  • a candidate compound is brought into contact with the established skin cells. Then, the expression level of the indicator gene in the skin cells of the strain I was measured, and compared with a control not contacted with the candidate compound, a) group or c) group (for psoriasis, i) group or ii).
  • a compound that decreases the expression level of the gene is used, and in the b) group or d) group (for psoriasis, the ii) group or iv) group is used.
  • a compound that increases the expression level of the gene is selected.
  • the expression level of the indicator gene can be compared not only with the expression level of the protein encoded by the gene, but also by detecting the corresponding mRNA.
  • the step of preparing an mRNA sample as described above is performed instead of the step of preparing a protein sample. Detection of mRNA and protein can be carried out by known methods as described above.
  • a transcriptional regulatory region of the indicator gene of the present invention can be obtained, and a reporter Atssei system can be constructed.
  • the reporter atsey system refers to an atsey system that screens for a transcriptional regulatory factor acting on the transcriptional regulatory region using the expression level of a reporter gene located downstream of the transcriptional regulatory region as an index.
  • the present invention provides a method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis or psoriasis, which comprises the following steps, wherein the indicator gene is any one of a) to (for psoriasis, any one of i) to iv) A) a gene selected from the group described in (1), or a gene functionally equivalent to the indicator gene.
  • Transcription regulatory regions include promoters, enhancers, and usually promoters. For example, CMT boxes, TATA boxes, and the like found in one region can be exemplified. Reporter: As the offspring, CAT ⁇ chloramphenicol acetyl transferase) m. Gene, luciferase (lucif erase) gene, growth hormone gene, etc. can be used.
  • the transcription regulatory region of each indicator gene in the present invention can be obtained as follows. That is, first, based on the nucleotide sequence of the cDNA disclosed in the present invention, screening is performed from human genomic DNA libraries such as BAC library and YAC library by a method using PCR or hybridization, and a genome containing the cDNA sequence is used. Obtain a DNA clone. Based on the sequence of the obtained genomic DNA, the transcription control region of the cDNA disclosed in the present invention is estimated, and the transcription control region is obtained. The obtained transcription regulatory region is cloned so as to be located upstream of the reporter gene to construct a reporter construct. The resulting reporter construct is introduced into a cultured cell line to obtain a transformant for screening.
  • the transformant was contacted with a candidate compound, and compared to a control not contacted with the candidate compound, the index gene described in group a) or c ) (group i) or iii) for psoriasis)
  • a compound that reduces the expression level of the reporter gene, and an indicator gene described in group b) or d) (group ii) or iv) for psoriasis) the expression level of the reporter gene is reduced.
  • the screening of the present invention can be performed by selecting a compound to be increased.
  • the present invention provides a method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis or psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of a;) to d) (i) to iv for psoriasis.
  • the present invention relates to a method which is any gene selected from the group described in any one of the above) or a gene functionally equivalent to the indicator gene.
  • the activity of the indicator protein of the present invention as an indicator, for the indicator genes described in a) or c) (in the case of psoriasis, the i) or iii) group, compounds having an activity of inhibiting the activity Can be screened.
  • the compound thus obtained suppresses the function of each of the indicator genes described in a) or c) (for psoriasis, i) or iii)).
  • atopic dermatitis (or psoriasis) can be controlled through inhibition of the indicator protein whose expression is induced in the skin.
  • the indicator genes described in b) or d) for psoriasis, ii) or iv
  • compounds having an activity to promote the activity can be screened.
  • the compounds obtained in this way promote the function of the indicator genes described in groups b) or d) (groups ii) or iv) for psoriasis.
  • atopic dermatitis or psoriasis
  • test candidate substances used in these screenings include compound preparations synthesized by existing chemical methods such as steroid derivatives, compound preparations synthesized by combinatorial chemistry, extracts of animal and plant tissues, or microorganism cultures.
  • a mixture containing a plurality of compounds such as a product, a sample purified from the mixture, and the like.
  • -Polynucleotides, antibodies, cell lines, or model animals required for various screening methods according to the present invention can be combined in advance to form a kit.
  • kits include substrate compounds used to detect the label, Media and containers, positive and negative standard samples, and instructions describing how to use the kit can also be packaged.
  • the compound selected by the screening method of the present invention is useful as a therapeutic agent for atopic dermatitis.
  • antisense DNA capable of suppressing the expression of any of the AD indicator genes described in a) and c) is also useful as a therapeutic agent for atopic dermatitis.
  • an antibody that recognizes a protein encoded by any of the AD indicator genes described in a) or c) is also useful as a therapeutic agent for atopic dermatitis.
  • the AD indicator gene described in a) or c) is a gene whose expression is increased in the rash area of atopic dermatitis patients. Therefore, a therapeutic effect on atopic dermatitis can be expected by suppressing the expression of these genes or the functions of the proteins encoded by these genes.
  • AD indicator genes described in b) or d), as well as the protein itself encoded by the gene are also useful as therapeutic agents for atopic dermatitis. '
  • the compound selected by the screening method of the present invention is useful as a therapeutic agent for psoriasis.
  • an antisense DNA capable of suppressing the expression of any of the psoriasis indicator genes described in i) and iii) is also useful as a therapeutic agent for psoriasis.
  • an antibody that recognizes a protein encoded by any one of the psoriasis indicator genes described in i) or iii) is also useful as a therapeutic agent for psoriasis.
  • the indicator gene described in i) or iii) is a gene whose expression increases in the rash of psoriasis patients. Therefore, a therapeutic effect on psoriasis can be expected by suppressing the expression of these genes or the functions of the proteins encoded by these genes.
  • any psoriasis indicator gene described in ii) or iv), and the gene The protein itself is also useful as a therapeutic agent for psoriasis.
  • the therapeutic agent for allergic disease or psoriasis of the present invention comprises a compound selected by the screening method as an active ingredient, and is mixed with a physiologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like. Can be manufactured.
  • the therapeutic agent for allergic disease or psoriasis of the present invention can be administered orally or parenterally for the purpose of ameliorating allergic symptoms or psoriasis.
  • dosage forms such as granules, powders, tablets, capsules, solvents, emulsions, and suspensions can be selected.
  • Injections include subcutaneous injections, intramuscular injections, and intraperitoneal injections.
  • a therapeutic effect can be achieved by introducing a gene encoding the protein into a living body using a gene therapy technique.
  • Techniques for treating a disease by introducing a gene encoding a protein having a therapeutic effect into a living body and expressing the gene are known.
  • antisense DNA can be incorporated downstream of an appropriate promoter sequence and administered as an antisense RNA expression vector.
  • this expression vector is introduced into mononuclear cells of an allergic disease patient, the antisense of these genes is expressed, and a therapeutic effect of allergic disease can be achieved by reducing the expression level of the genes.
  • Methods for introducing an expression vector into mononuclear cells are known in vivo and in vivo.
  • the dosage varies depending on the age, sex, weight and condition of the patient, therapeutic effect, administration method, processing time, or the type of active ingredient contained in the pharmaceutical composition, but is usually once per adult.
  • the present invention provides at least one type of AD finger selected from any of the groups a) to d).
  • the present invention provides a DNA chip for diagnosing psoriasis, on which a probe for measuring at least one type of psoriasis indicator gene selected from any of groups i) to iv) is immobilized.
  • the type of indicator gene to be measured is arbitrary. The larger the number of indicator genes, the more judgments can be made based on more indicators. In general, the accuracy of a power diagnosis that measures more indicators increases.
  • it is advantageous to select genes having different properties. Genes that are considered to differ in the mechanism of expression level fluctuation or the function of the protein encoded by the gene can be referred to as genes having mutually different properties.
  • the same DNA chip can be used for both atopic dermatitis and psoriasis. Can also be tested by using the AD indicator gene described in a) -d) and the psoriasis indicator gene described in i) -iv) as the measurement targets, the same DNA chip can be used for both atopic dermatitis and psoriasis. Can also be tested by
  • the following examples can be shown as examples of combinations of indicator genes.
  • the following combinations of indicator genes contribute to the improvement of the accuracy of allergy tests.
  • Proteases and protease inhibitors are indicators of the balance between tissue disintegration and architecture. That is, among the indicator genes of the present invention, for a gene selected from a gene included in a protease group and a gene selected from a gene included in a protease inhibitor, a probe for detecting the gene is integrated, and a chip for detecting atopic dermatitis is obtained. It can be.
  • the indicator genes included in each group can be found from the list of indicator genes shown at the end of the description.
  • any of these combinations is a combination of substances having a relationship of ligand and receptor with each other.
  • the immune response can also be viewed as a result of the interaction between these substances. Therefore, by combining these indicator genes, it may be possible to determine the immunological condition of skin tissue.
  • As the indicator gene both a molecule having a relationship between a ligand and a receptor may be selected, or if any of them is not indicated as an indicator gene in the present invention, only one of them is used. Can also be selected as an indicator gene.
  • extracellular matrix proteins examples include collagen and the like.
  • Cytoskeletal proteins include keratin and small prolin rich protein ⁇ involucrin.
  • intercellular adhesion molecules include cadherin, desmocholine, and the like.
  • the transcription factor can be jun, fos, or myc.
  • the indicator gene contained in the enzyme By selecting the indicator gene contained in the enzyme, it is possible to know what kind of metabolism is performed in skin cells (epidermal keratinocytes and dermal fibroblasts). For example, the metabolism of lipid mediators and lipid molecules that support Paria function can be determined from the expression levels of lipid metabolizing enzymes.
  • Lipid-metabolizing enzymes include, for example, phospho-ipase A2, eye-oxygenase-2, prostagrandin D2 synthase, and Fatty acid desaturase 1,2.
  • detecting the selected gene by combining any plural genes selected from the genes constituting the groups a) and b) An atopic dermatitis test chip that integrates a probe that can be used is effective.
  • group a usually 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, further preferably 80 or more, or 10.0 or more genes are selected. be able to.
  • group b usually 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, and still more preferably 80 or more genes can be selected.
  • the c) group or d) group will be detected. Detecting the selected gene for any combination of multiple genes selected from the gene A tip for atopic dermatitis, which integrates a probe that can be used, is effective. Specifically, 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, and still more preferably 80 or more genes can be selected from the group c). On the other hand, from group d), usually 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, and still more preferably 70 or more genes can be selected.
  • a chip for detecting atopic dermatitis comprising a combination of a gene selected from the group a) and a gene selected from the group c) is also effective for improving the test accuracy.
  • a chip for atopic dermatitis testing comprising a combination of a gene selected from the group b) and a gene selected from the group d) is also effective for improving the test accuracy.
  • a plurality of indicator genes can be combined in the same manner as the DNA chip for AD diagnosis.
  • a psoriasis detection chip can be obtained by combining the psoriasis indicator genes described in i) to Lv).
  • the psoriasis indicator gene can be combined in the same manner as the atopic dermatitis test chip described above.
  • Example 1 Analysis of differential expression in skin tissue of patients with atopic dermatitis using Affimetrics GeneChip
  • the three collected skin biopsy (diameter 3 bun) were immersed in Isogen (Nippon Gene; Wako Pure Chemical), and homogenized using an Ultratax T8 homogenizer (IKA). After homogenization, total RNA was extracted according to the manual of Isogen. A black-mouthed form was added, and the mixture was centrifuged with stirring to collect an aqueous layer. Next, isopropanol was added and the mixture was centrifuged with stirring to collect the precipitate. The precipitate was rinsed with 75% ethanol and centrifuged, and the precipitate was collected as total RNA. The collected total RNA was further purified using the RNeasy Mini kit (QIAGEN) according to the manual.
  • Isogen Natural Gene
  • IKA Ultratax T8 homogenizer
  • RNA 2 From Total RNA 2—, use T7— (dT) 24 (Amersham Pharmacia Biotech) as a primer, and use Superscript II Reverse Transcriptase (Life Technologies) from Affymetrix Expression Analysis Technical Manual. And reverse transcribed to produce single-stranded cDNA.
  • the T7-(dT) 24 primer consists of a nucleotide sequence obtained by adding (dT) 24 to the nucleotide sequence of the T7 promoter as follows.
  • DNA Ligase, DNA polymerase I and RNase H were added to synthesize double-stranded cDNA. After extracting the cDNA with phenol / cloth form, it was subjected to Phase Lock Gels and purified by ethanol precipitation. Furthermore, biotin-labeled cRNA was synthesized using the BioArray High Yield RNA Transcription Labeling Kit. CRNA was purified using RNeasy Spin column (QIAGEN) and fragmented by heat treatment.
  • Streptavidin-Phycoerythrin was added for staining. After washing, a mixture of normal goat IgG and biotinylated goat anti-streptavidin IgG antibody was placed on the array. Furthermore, in order to enhance the fluorescence intensity, Streptavidin-Phycoerythrin was added again for staining. After washing, it was set on a scanner and analyzed with a DNA chip analysis software.
  • the expression fluorescence intensity was measured using Suite, a DNA chip analysis software, and the data was analyzed. First, Absolute analysis was performed on all chips, and the gene expression ⁇ of each sample used was measured.
  • Gene expression in rash-free areas and acute lesions in 10 patients was compared by Co-immediate arison analysis, and genes whose expression was increased more than 2-fold in acute lesions compared to those in non-rashes and those whose expression was reduced to less than 1/2 were selected.
  • genes that are commonly fluctuating in more than 6 of the 10 patients we now select genes that are commonly fluctuating in more than 6 of the 10 patients. Tables 2 to 6 show the gene names of the selected genes and the expression profiles in each case. These genes, which are commonly fluctuated in several patients with atopic dermatitis, are thought to play an important role in the pathogenesis of atopic dermatitis, and are therefore important as diagnostic markers and therapeutic targets. It is suggested.
  • ⁇ ⁇ ⁇ indicates that the fluctuation is 50 times or more, ⁇ ⁇ 10 is 10 to 50 times, ⁇ 3 is 3 to 10 times, ⁇ is 2-3 times, ⁇ is no change, ⁇ ⁇ indicates 1/50 or less, ⁇ ⁇ 1 indicates 1/50 to 1/10 times, ⁇ ⁇ indicates 1/10 to: 1/3 times, ⁇ indicates 1/3 to 1/2 times .
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ has a fluctuation of 50 times or more, ⁇ ⁇ 10 10 to 50 times, ⁇ 3 3 to 10 times, ⁇ 2 to 3 times, one does not change, ⁇ i Is 1/50 times or less, ⁇ ⁇ ⁇ is 1/50 ⁇ : 1/10 times, li ft 1/10 ⁇ ; 1/3 times
  • the gene encodes a humoral factor or a membrane protein, a neutralizing antibody, a humoral factor itself, or a soluble receptor can be administered to an experimental animal.
  • a humoral factor or a membrane protein a neutralizing antibody, a humoral factor itself, or a soluble receptor
  • the importance of the gene in the pathogenesis of human dermatitis can be evaluated in a shorter time than when a genetically modified mouse is used.
  • the gene expression profile of a mouse dermatitis model was analyzed, and human atopic dermatitis was analyzed. Compared with atopic dermatitis.
  • Mite antigen (Dermatophagides pteronyssinus / site) was intradermally administered to the auricle and back skin of SPF NC / Nga mice (6 weeks old) 9 times at 3 day intervals in total. Ear edema Measurements and back skin symptoms were observed weekly. The blood total IgE concentration was measured before the administration of the mite antigen, 14 days and 28 days after the start of the administration, and measured using a mouse IgE measurement kit (Yamasa soy sauce). As a control, a non-sensitized group was taken, and the test was carried out using 20 animals (10 animals: dissected 14 days after the start of mite antigen administration, 10 animals: 28 days after the start of mite antigen administration).
  • Ear edema rate (%) Ear thickness after sensitization / Ear thickness before sensitization x 100
  • Non-sensitized group Mean 0 23.7 19.3
  • Sensitization group Mean 0 183 250.4
  • Ear skin and back skin were collected from non-sensitized mice and sensitized mice (14 and 28 days after sensitization), immersed in Isogen (Nippon Gene; Wako Pure Chemical), and homogenized ( Homogenized under ice-cooling using NS-310E; After the homogenization, total RNA was extracted according to the manual of Isogen. Chloroform was added, and the mixture was centrifuged with stirring to collect an aqueous layer. Next, isopropanol was added, and the mixture was centrifuged with stirring to collect the precipitate. The precipitate was rinsed and centrifuged at 75 ° / 0 ethanol, and the precipitate was collected as total RNA. The collected total RNA was further purified using the RNeasy Mini kit (QIAGE N) according to the manual.
  • RNA extracted from the pinna of each individual of 10 animals per group was collected, and the total RNA was 25 ⁇ g force, T7- (dT) 24 (Amersham Pharmacia Biotech) as a primer, and the expression of Aflymetrix was used.
  • reverse cycling was performed using Superscript II Reverse Transcriptase (Life Technologies) to produce single-stranded cDNA.
  • the T7- (dT) 24 primer consists of a nucleotide sequence obtained by adding (dT) 24 to the nucleotide sequence of the T7 promoter as follows.
  • Streptavidin-Phycoerythrin was added for staining. After washing, a mixture of normal goat IgG and a biotinylated goat anti-streptavidin IgG antibody was added to the array. Furthermore, in order to enhance the fluorescence intensity, Streptavidin-Phycoerythrin was added again for staining. After washing, it was set on a scanner and analyzed with a DNA chip analysis software.
  • the expression fluorescence intensity was measured using Suite, a DNA chip analysis software, and the data was analyzed. First of all chips for follow GeneChip Analysis Suite User Guide performs Absolute analysis, to measure the gene expression level of samples each using c
  • Avg Diff Average Difference
  • ⁇ ⁇ ⁇ indicates that the fluctuation is 50 times or more, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 50 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 1 ⁇ 1 1 Is 1/50 or less, ⁇ i is 1 / 50-; 1 / 10-fold, ⁇ I is 1 / 10-; 1 / 3-fold, ⁇ is 1 / 3-1 / 2-fold.
  • genes were identified as genes that can be used as indicators of atopic dermatitis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention.
  • interleukin 1 delta / 84883—at / AI040890 / thigh—012275 / NP-1 036407 / Biochem. Biophys. Res.Commun. 263 (3), 702-706 (1999) //
  • epithelial protein up- regulated in carcinoma, membrane associated protein
  • peptidylprolyl isomerase (cyclophilin) —like 1 51169—at / 524353 / customer—016059 / NP—057143 / Cytogenet.Cell Genet.
  • protease, serine, 3 (mesotrypsin) / 60083_at / AW007273 / M_002771 / P_002762 / Gene 136 (1-2), 167-175 (1993) //
  • centaurin alpha 2 / 44029_at / AI761520 / NM_018404 / NP_060874 / Genomics 66 (1) 93-97 (2000) //
  • solute carrier family 7, (cationic amino acid transporter, y + system) membrane / 54049_at / AI652991 / NM_014331 / NP_055146 / J. Biol. Chem. 274 (17), 11 455-11458 (1999) //
  • solute carrier family 6 neurotransmitter transporter
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  • tumor necrosis factor (ligand) superfamily member 13b / 84765_at / AI446030 / NM_006573 / NP_006564 / J. Leukoc. Biol. 65 (5), 680-683 (1999) //
  • Wiskott-Aldrich syndrome (eczema-thrombocytopenia) / 64315_r_at / AI655719 / NM _000377 / P_000368 / Lancet 1 (7377), 119-123 (1965) //
  • SAM domain, SH3 domain and nuclear localisation signals l / 50026_at / AI823 872 / marauder 022136 / P-071419 / Unpublished (1999) / SEQ ID NO: 12 (base sequence), SEQ ID NO: 130 (amino acid sequence) I
  • epithelial stromal interaction 1 (breast) / 90421_at / AA633203 / N3 ⁇ 4L033255 / P_150280 / Unpublished / SEQ ID NO: 21 (base sequence), SEQ ID NO: 13 9 (amino acid sequence) /
  • FLJ21531 f is, clone COL06036 / 42270— at / W24320 /-/-/-/ SEQ ID NO: 24 (base sequence) I
  • Homo sapiens interleukin-4 induced gene-1 protein (FIGl) / 82009_at / AI85962 0 / AF293462 / MK73362 /-/ SEQ ID NO: 25 (base sequence), SEQ ID NO: 14 1 (amino acid sequence) I FLJ11436 fis, clone HEMBA1001213 / 44526_at / M191741 / AK021498 /-/-/ Sequence number: 26 (base sequence) I
  • SEQ ID NO: 31 base sequence
  • SEQ ID NO: 144 amino acid sequence
  • bone morphogenetic protein 7 osteogenesis protein 1
  • 6 osteogenesis protein 1 bone morphogenetic protein 1
  • 6steogenic protein 1 / 64137_at / AI094860 / NM_ 001719 / NP— 001710 / EMBO J. 9 (7), 2085-2093 (1990) //
  • SH3- domain protein 5 (pons in) / 45978_at / AI377221 / NM_006434 / NP_006425 / Genome Res. 11 (3), 422-435 (2001) //
  • FLJ23271 f is, clone HEP00174 / 89747— at / AI832193 /-/-/-/ SEQ ID NO: 117 (base sequence) I
  • insulin receptor substrate 2 (IRS- 2) / 56338— at / 031286 / NM— 003749 / NP— 00374 0 / J. Biol. Chem. 272 (40), 25267-25274 (1997) //
  • beta- galactose- 3-0- sulfotransf erase 4 / 44999_i_at / N37065 / M_024637 / NP_078 913 / J. Biol. Chem. 276 (28), 25697-25704 (2001) //
  • diacylglycerol 0-acyltransferase homolog 2 (mouse) / 53200_at / AA723692 / NM_0 32564 / NP— 115953 / J. Biol. Chem. 276 (42), 38870—38876 (2001) //
  • synaptotagmin 8 (L0C90019) / 55233_at / AI814253 / NM_138567 / P_612634 / Unpublis hed (2000) / SEQ ID NO: 63 (base sequence), SEQ ID NO: 149 (amino acid sequence) I hypothetical protein FLJ13881 / 59370_at / AI709055 / NM_024729 / NP_079005 / Unpu blished (2000) / SEQ ID NO: 64 (base sequence), SEQ ID NO: 150 (amino acid sequence) I
  • DNER delta-notch-like EGF repeat-containing transmembrane
  • each gene was identified as genes derived from mice that can be used as indicators of atopic dermatitis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention.
  • Each of the data for each gene ⁇ "shown below contains the following information in order from the left: Each information is separated by a slash (/). The function of each gene is It can be clarified based on the description of the gene.
  • keratin complex 2 basic, gene 6a / 104370_s_at / K02108 / NM_010669 /-/ NP_034799 /-/ Takahashi, K. et al, Genomics 53, 170—183 (1998) / AI590722 / keratin 6a / arachidonate 5-lipoxygenase activating protein Putative Ortholog / 113808 at / AA930477 /-/ 161 /-/ 167 /-/ AI983204 / arachi donate 5— lipoxygenase- activating protein (FLAP) /
  • serine protease inhibitor 2-2 Homolog / 104374_at / M64086 / NM_009252 /-/ NP_03 //: / O 6600 ⁇ 1 £ / -S0sa AV
  • RNA for gene chip analysis from human skin Preparation of RNA for gene chip analysis from human skin, cDNA synthesis for gene chip, and DNA chip analysis were performed according to Example 1.
  • GeneSpring4.2 (Silicon Genetics), a DNA chip analysis software, was used to compare gene expression in the rash-free area of each of 10 patients and gene expression in normal tissues of 6 healthy subjects. According to the GeneSpring User Manual, the result of Absolute Analysis by Affymetrix ⁇ f software Suit e4.2 is imported into GeneSpring, the average difference value of each gene for all genes on the same chip is divided by its median value, and the correction value in the chip (Correction value A) was obtained. Further, for each gene, a correction value B was obtained by dividing the correction value A for all the chips used by the median value.
  • a Mann-Whitney's U test was performed using the positive value B, and genes having a significant difference in the expression level between the non-rash area of the patient and healthy skin were selected. From the selected gene group, the average of the expression levels of each gene in the non-rash area of the patient and the healthy skin was compared, and genes having a difference of at least two times were selected. Only genes with P (present) in at least 4 out of 6 healthy subjects were selected for genes with higher expression in healthy skin compared to non-rash in patients, and genes with high expression in non-rash in patients 6 out of 10 patients Only genes that became P in the above examples were selected. The results are shown in Tables 11 to 16.
  • Table G-1 Genes whose expression was increased in the eruption of AD patients compared to normal tissues of healthy subjects
  • genes were identified as genes that can be used as indicators of atopic dermatitis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention.
  • UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine polypeptide N-acetylgalactosaminyltran sf erase 7 / 75451_s— at / AW026164 I ⁇ — 054110 / NP_473451 /-
  • duodenal cytochrome b (FLJ23462) I 50955— at / AI743715 / ⁇ —024843 / NP— 0 79 119 I-
  • Example 4 Comparison of gene expression between skin tissue of atopic dermatitis patients and skin tissue of psoriatic patients.
  • the purpose of the present invention was to conduct a gene expression analysis in the skin tissue of a psoriasis patient with the aim of selecting a gene showing a specific expression change in atopic dermatitis pathology from the gene group selected in Example 1, and The results were compared with the results of gene expression analysis in the skin tissues of patients. Patients with psoriasis 6. With the consent of the patients, three skin specimens (3 mm in diameter) were collected from each part of the eruption and lesion. RNA preparation for gene chip analysis from human skin, cDNA synthesis for gene chip, and DNA chip analysis were performed according to Example 1.
  • a comparative analysis of gene expression in the rash area and rash area of 6 patients with psoriasis was performed by Compparison analysis. Genes whose expression was reduced to less than 1/2 were selected. This time, the genes selected for each patient were commonly changed in 4 or more of the 6 patients. A running gene was selected. For these gene groups, Wilcoxon signed-ranks test was performed using the Average Difference value after Comparison analysis, and the p-value was calculated.
  • Example 2 By comparing the selected gene group and the gene group whose expression change was observed between the non-rash area and the rash area of atopic dermatitis patients performed in Example 1, the common fluctuation was observed in atopic dermatitis and psoriasis Genes whose expression was fluctuated only in atopic dermatitis and genes whose expression was fluctuated only in psoriasis were identified.
  • Tables 17 to 25 list the genes that fluctuated commonly in atopic dermatitis and psoriasis, and Tables 26 to 33 show genes that showed expression changes only in atopic dermatitis. The genes showing the current variation are shown in Tables 34 to 49.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ has a variation of 50 times or more, ⁇ 10 10 to 50 times, ⁇ 3 3 to 10 times, ⁇ 2 to 3 times, and 1 has no change Is shown.

Abstract

A gene showing a difference in expression level between a rash site and a no-rash site in a patient with atopic dermatitis or a patient with psoriasis is found out. Also, a gene showing a difference in expression level between a no-rash site in such a disease and a normal subject is found out. It is clarified that these genes are useful as indicators in examining atopic dermatitis or psoriasis or screening a remedy therefor. That is to say, a method of examining atopic dermatitis or psoriasis and a method of screening a compound for treating these diseases based on the comparison of expression levels of these indicator genes.

Description

9999  9999
1  1
明細書 ァトピー性皮膚炎の検査方法 技術分野 Description Method for testing atopic dermatitis
本発明は、 アトピー性皮膚炎の検查方法に関する。 背景技術  The present invention relates to a method for detecting atopic dermatitis. Background art
アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患は、 多因子性の病気 (multifactorial d iseases)と考えられている。 これらの病気は多くの異なる遺伝子の発現の相互作 用によって起こり、 これらの個々の遺伝子の発現は、 複数の環境要因によって影 響を受ける。 このため、 特定の病気を起こす特定の遺伝子を解明す'る^:とは、'非 ' 常に困難である。  Allergic diseases such as atopic dermatitis are considered to be multifactorial diseases. These diseases are caused by the interaction of the expression of many different genes, and the expression of these individual genes is affected by multiple environmental factors. Therefore, it is very difficult to elucidate a specific gene that causes a specific disease.
またアレルギー性疾患には、 変異や欠陥を有する遺伝子の発現や、 特定の遺伝 子の過剰発現や発現量の減少が関わっていると考えられている。 病気に関して遺 伝子発現が果たしている役割を解明するためには、 遺伝子が発症にどのように関 わり、薬剤などの外的な刺激が遺伝子発現をどのように変化させるのかを理解す る必要がある。  In addition, allergic diseases are thought to be related to the expression of mutated or defective genes, or overexpression or decreased expression of specific genes. Understanding the role of gene expression in disease requires an understanding of how genes are involved in pathogenesis and how external stimuli, such as drugs, alter gene expression. is there.
さて、 現在アレルギー性疾患の診断においては、 一般に、 問診、 家族歴、 そし て本人の既往症の確認が重要な要素となっている。 またァレルギ一をより客観的 な情報に基づいて診断するために、 血液を試料とする試験方法や、 アレルゲンに 対する患者の免疫学的な応答を観察する方法も実施されている。 前者の例として、 アレルゲン特異的 IgE測定、 白血球ヒスタミン遊離試験、 あるいはリンパ球幼若 化試験等が挙げられる。 ァ レゲン特異的 IgEの存在は、 そのァレルゲンに対す るアレルギー反応の証明である。 しかし患者によっては、 必ずしもアレルゲン特 異的な IgEを検出できるとは限らない場合もある。 また、 その測定原理上、 診断 に必要なァレノレゲンの全てに対して、 試験を実施しなければならない。 白血球ヒ スタミン遊離試験やリンパ球幼若化試験は、 免疫システムのアレルゲンに対する 反応を ώ iiroで観察する方法である。 これらの方法は、 操作が煩雑である。 一方、 患者を実際にァレルゲンに接触させたときに観察される免疫応答をァレ ルギ一の診断に役立てる方法 (後者） も公知である。 プリック ·テスト、 スクラ ツチ 'テスト、 パッチ'テスト、 皮内反応、 あるいは誘発試験等が、 この種の試 験に含まれる。 これらの試験では、 患者のアレルギー反応を直接診断することが できる反面、 実際に被検者をアレルゲンに曝露する侵襲を伴う検查であると言う ことができる。 Now, in the diagnosis of allergic diseases, interviews, family histories, and confirmation of the patient's history are generally important factors. In order to diagnose allergic diseases based on more objective information, test methods using blood samples and methods of observing the immunological response of patients to allergens are also being implemented. Examples of the former include allergen-specific IgE measurement, leukocyte histamine release test, and lymphocyte blastogenesis test. The presence of allergen-specific IgE is evidence of an allergic reaction to the allergen. However, some patients may not always be able to detect allergen-specific IgE. Also, due to its measurement principle, diagnosis Testing must be performed for all of the arenolegens required for The leukocyte histamine release test and the lymphocyte blastogenesis test are methods for observing the response of the immune system to allergens using iiro. These methods are complicated in operation. On the other hand, a method for utilizing the immune response observed when a patient is actually contacted with an allergen to diagnose allergens (the latter) is also known. Prick tests, scratch 'tests, patch' tests, intradermal reactions, or provocation tests are included in this type of test. While these tests can directly diagnose a patient's allergic reaction, they can be described as tests involving invasive exposure of the subject to an allergen.
この他、 アレルゲンに関わらず、 アレルギー反応の関与を証明するための試験 方法も試みられている。 たとえば、 血清 IgE値が高値である場合、 その患者には アレルギー反応が起きていると推定することができる。 血清 IgE値は、 アレルゲ ン特異 IgEの総量に相当する情報である。 ァレルゲンの種類に関わらず IgEの総 量を決定することは容易であるが、 非ァトピー型気管支炎喘息等の疾患を持つ患 者では、 IgEが低値となる場合がある。  In addition, test methods have been attempted to prove the involvement of allergic reactions regardless of the allergen. For example, a high serum IgE level may indicate that the patient has an allergic reaction. The serum IgE value is information corresponding to the total amount of allergen-specific IgE. It is easy to determine the total amount of IgE regardless of the type of allergen, but patients with diseases such as non-atopic bronchitis asthma may have low IgE levels.
従って、 アレルゲンに関わらず、 アレルギー患者の病態の把握や治療方針の決 定に役立てることができる診断指標が求められていた。 さらに、 患者に対する侵 襲が小さく、 しかも診断に必要な情報を容易に得ることができるアレルギー性疾 患のマーカーが提供されれば有用である。 このようなマーカ一は、 アレルギー性 疾患の発症に深く関与していると考えられるので、 診断のみならず、 アレルギー 症状のコントロールにおいても、 重要な標的となる可能性がある。 発明の開示  Therefore, there has been a demand for a diagnostic index that can be used to understand the condition of an allergic patient and determine a treatment policy, regardless of the allergen. Furthermore, it would be useful if markers for allergic diseases could be provided that would be minimally invasive to the patient and that would readily provide the information needed for diagnosis. Such a marker is considered to be deeply involved in the development of allergic diseases, and therefore may be an important target not only in diagnosis but also in control of allergic symptoms. Disclosure of the invention
本発明はこのような状況に鑑みて為されたものであり、 その目的は、 アトピー 性皮膚炎の検査を可能とする新しい指標を提供することにある。 さらに本発明は、 該指標に基づくァトピー性皮膚炎の検査方法、 およぴァトピー性皮膚炎治療薬候 補化合物のスクリーニング方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of such a situation, and an object of the present invention is to provide a new index that enables a test for atopic dermatitis. Further, the present invention provides a method for testing atopic dermatitis based on the index, and a therapeutic drug for atopic dermatitis. An object of the present invention is to provide a method for screening a complement compound.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った。 すなわち、 アトピ 一性皮膚炎患者の皮疹部と同一の患者における無疹部、 およびアトピー性皮膚炎 患者の無疹部と健常者の皮膚との間で発現レベルに差が見られる遺伝子を明らか にし、 アトピー性皮膚炎反応との関連性を明らかにすることにより、 アトピ一性 皮膚炎治療の新たな標的を見出すことができると考えた。  The present inventors have intensively studied to solve the above problems. In other words, we clarified genes that showed a difference in the expression level between the rash in the same patient as the rash in atopic dermatitis patients and the rash in the patients with atopic dermatitis and the skin of healthy subjects. By elucidating the relationship with the atopic dermatitis reaction, we thought that a new target for the treatment of atopic dermatitis could be found.
このような考えに基づき、 本発明者らは、 アトピー性皮膚炎患者の皮疹部と同 一の患者における無疹部、 およびアトピー性皮膚炎患者の無疹部と健常者の皮膚 との間で発現状態の違う遺伝子を探索した。 遺伝子の発現状態を比較する生体試 料としては、 被検者の皮膚組織を選択した。 実際に炎症が起きている皮膚組織検 体には病態形成に重要なリンパ球などが多く浸潤しており、 皮膚局所における遺 伝子発現解析を行えばァトピー性皮膚炎の病態の解明につながると考えられる。 本発明者らは、 アトピー性皮膚炎患者の皮疹部と同一の患者における無瘆部、 並びに健常者の皮膚で発現している遺伝子について、 ジーンチップを用いて発現 プロファイルを比較した。 2倍以上の発現変動のあった遺伝子を選別し、 遺伝子 の発現レベルを測定した。 そして、 以下の a)〜 のいずれかに記載の群から選択 された指標遺伝子の発現が変動していることを確認した。 更に本発明者らは、 こ れらの指標遺伝子のマウスカウンターパートについて、 マウス皮膚炎モデルにお ける発現レベルを解析し、 マウスの皮膚炎に関連する指標遺伝子として A)〜D)の いずれかの群に記載の指標遺伝子を選択した。  Based on such an idea, the present inventors have found that the eruption in the same patient as the eruption of atopic dermatitis patients and the rash between the eruption of atopic dermatitis patients and the skin of healthy subjects We searched for genes with different expression status. The skin tissue of the subject was selected as a biological sample for comparing gene expression states. Many infiltration of lymphocytes, etc., which are important for the pathogenesis is infiltrated into skin tissue specimens where inflammation has actually occurred, and analysis of gene expression in local skin will lead to elucidation of the pathology of atopic dermatitis. Conceivable. The present inventors compared the expression profiles of the atopic part of the same atopic dermatitis patient's rash area and the gene expressed in the skin of healthy subjects using a gene chip. Genes with expression fluctuations of two times or more were selected, and the expression levels of the genes were measured. Then, it was confirmed that the expression of an indicator gene selected from the group described in any of the following a) to fluctuated. Furthermore, the present inventors analyzed the expression level of the mouse counterparts of these indicator genes in a mouse dermatitis model, and identified any one of A) to D) as an indicator gene related to mouse dermatitis. The indicator genes described in the group were selected.
a)〜 のいずれかに記載した各指標遺伝子の塩基配列の一部は ESTとして公知 である。 また A)〜D)のいずれかに記載した各指標遺伝子の塩基配列の一部は EST として公知である。 a；)〜 d)の各指標遺伝子によってコードされる蛋白質の機能は、 後に記载するデータ 1、 データ 2、 データ 5、 およびデータ 6の Referenceの項 に示した論文に記載されている。 また A)〜.D)の各指標遺伝子によってコードされ る蛋白質の機能は、 データ 3、 データ 4、 データ 1 1、 およびデータ 1 2の Refe renceの項に示した論文に記載されている。 これらの論文に示された断片配列に はアトピー性皮膚炎との直接的な関連性について報告されている遺伝子もある力 多くの断片配列についてはアレルギー性疾患との関連を示す報告はない。 また、 ァトピー性皮膚炎との関連性が報告されている断片配列についても、 同じタイミ ングで共努現変動する他の遺伝子との組み合わせという観点では報告はない。 同 様に乾癬の指標遺伝子についても、 その検查ゃ治療剤のスクリーニングの指標と して有用であることは報告されていない。 A part of the nucleotide sequence of each indicator gene described in any of a) to is known as EST. A part of the nucleotide sequence of each indicator gene described in any of A) to D) is known as EST. The functions of the proteins encoded by the indicator genes a) to d) are described in the papers described in the Reference section of Data 1, Data 2, Data 5, and Data 6 described below. The functions of the proteins encoded by each of the indicator genes A) to .D) are as follows: Data 3, Data 4, Data 11 and Data 12. It is described in the paper shown in the rence section. Some of the fragment sequences shown in these papers have been reported to have a direct association with atopic dermatitis. Many fragment sequences have not been reported to be associated with allergic diseases. In addition, there is no report on a fragment sequence reported to be associated with atopic dermatitis in terms of combination with other genes that cooperate and vary at the same timing. Similarly, it has not been reported that an indicator gene for psoriasis is useful as an indicator for screening a therapeutic agent for detection.
アトピー性皮膚炎患者の皮疹部と同一の患者における無疹部、 およびアトピー 性皮膚炎患者の無疹部と健常者との間において、 指標遺伝子の発現レベルに変動 が観察されたという事実は、 本発明の指標遺伝子とアトピー性皮膚炎症状との深 い結びつきを表している。 また、 ダニアレルゲン感作マウスの耳介皮膚とダニァ レルゲン非感作マウスの耳介皮膚において、 上記指標遺伝子のマウスにおける力 ゥンターパートの発現レベルに差が見られることも、 本発明の指標遺伝子とァト ピー性皮膚炎症状との結びつきを裏付けている。 . 更に本発明者らは、 このようにして選択された各遺伝子について、 乾癬患者に おける発現レベルとの比較を試みた。 その結果、 アトピー性皮膚炎患者おょぴ乾 癬患者において、 特異的に発現レベルが変化している遺伝子群、 ならびに両方の 患者で共通して発現レベルが変化している遺伝子群とを明らかにした。 各疾患に 固有の変化が見られる遺伝子群には、 各疾患に特異的な診断指標や治療方法の標 的遺伝子としての有用性が期待できる。 一方、 両方の疾患において共通して発現 レべノレが変化する遺伝子群は、 皮膚炎症性疾患に共通の診断指標や治療方法の標 的遺伝子としての有用性が期待できる。  The fact that fluctuations in the expression level of the indicator gene were observed between the eruption in the same patient as the eruption in atopic dermatitis patients, and between the eruption in the patients with atopic dermatitis and healthy subjects, 1 shows a deep association between the indicator gene of the present invention and atopic dermatitis symptoms. In addition, the difference in the expression levels of the above-mentioned indicator genes in the auricle skin of the mite allergen-sensitized mouse and the auricle skin of the mite allergen non-sensitized mouse was observed. It supports a link to the symptoms of topical dermatitis. Furthermore, the present inventors tried to compare each gene thus selected with the expression level in psoriatic patients. As a result, we identified a group of genes whose expression levels are specifically changed in patients with atopic dermatitis and psoriasis, and a group of genes whose expression levels are commonly changed in both patients. did. Genes that show changes specific to each disease can be expected to be useful as diagnostic indices specific to each disease or target genes for treatment methods. On the other hand, a group of genes whose expression level changes in common in both diseases can be expected to be useful as a common diagnostic index for inflammatory diseases of the skin and a target gene for therapeutic methods.
以上の知見に基づいて、 本発明者らは、 各指標遺伝子の発現レベル、 あるいは 各指標遺伝子によってコードされる蛋白質の活性を指標とすることにより、 アト ピー性皮膚炎あるいは乾癬の診断、 およぴ該疾患のための治療薬のスクリーニン グが可能であることを見出し、 本発明を完成させた。 すなわち本発明は、 以下のァトピー性皮膚炎の検査方法、 並びにァトピー性皮 膚炎治療薬候補化合物のスクリーニング方法に関する。 Based on the above findings, the present inventors have made it possible to diagnose atopic dermatitis or psoriasis by using the expression level of each indicator gene or the activity of the protein encoded by each indicator gene as an indicator. (4) The present inventors have found that screening of therapeutic agents for the disease is possible, and completed the present invention. That is, the present invention relates to the following methods for detecting atopic dermatitis and a method for screening candidate compounds for a therapeutic agent for atopic dermatitis.
〔1〕 次の工程 ( 1 ) 〜 （3 ) を含む、 アトピー性皮膚炎の検查方法であって、 指 標遺伝子が次の a)〜めのいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子 である方法。  [1] A method for detecting atopic dermatitis, comprising the following steps (1) to (3), wherein the indicator gene is selected from the group described in any of the following a) to The method that is the gene.
( 1 ) 被検者の皮疹部および/または無疹部から採取された生体試料における指 標遺伝子の発現レベルを測定する工程 .  (1) A step of measuring the expression level of a marker gene in a biological sample collected from a rash and / or a rash of a subject.
( 2 ) 工程 ( 1 ) で測定された発現レベルを、 指標遺伝子が a)または b)に記载さ れた遺伝子である場合には、 対照として同じ被検者の無疹部から採取された 生体試料における指標遺伝子の発現レベルと、 また指標遺伝子が c)または d) に記載された遺伝子である場合には、 対照として健常者の生^;料における 指標遺伝子の発現レベルと比較する工程、 および (2) The expression level measured in step (1) was collected from the rash-free area of the same subject as a control when the indicator gene was the gene described in a) or b) Comparing the expression level of the indicator gene in the biological sample with the expression level of the indicator gene in the raw material of a healthy subject as a control, if the indicator gene is a gene described in c) or d) , and
( 3 ) 工程 （2 ) の比較の結果、 指標遺伝子が a)または c)に記載された遺伝子の 場合には対照と比較して発現レベルが高い場合に、 また指標遺伝子が b)また は d)に記载された遺伝子の場合には対照と比較して発現レベルが低い場合に、 前記被検者はァトピー性皮膚炎を有すると判定する工程  (3) As a result of the comparison in step (2), when the indicator gene is a gene described in a) or c), the expression level is higher than that in the control, and when the indicator gene is b) or d) A) determining that the subject has atopic dermatitis when the expression level of the gene described in
a) 以下の遺伝子からなる、 皮疹部における発現レベルがアトピー性皮膚炎患者 の無疹部に比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 ΑΓ7417 15(NM— 000167)、 AI768116(NM— 016635»)、 AI979262(NM_001085)、 N32858(NM_018 475)、 AI738719(NM_000189)、 AI680350(NM— 003955)、 AI040890(NM—012275)、 AI 554809(NM_012153)、 AA195677(NM_003087)、 AA641005(NM一 019894)、 N39954(N M_002357)、 AA669106(NM_013282), AI749525(NM— 005764)、 AA524353(NM_01 6059)、 AA765843 (NM一 000887)、 AW007273(NM— 002771)、 AI301935(NM一 021201)、 W18181(NM一 018092)、 AI655668(NM— 017816)、 AI492879(NM—001034)、 AI968085 (NM— 003392)、 AI761520(NM一 018404)、 AI694073(NM_006783), AA196201(NM_01 2072)、 AI817147(NM— 004079)、 AI985034(NM— 002083)、 AI857997(NM— 006670)、 A I652991(NM— 014331)、 AI669617(NM— 007231)、 AL118633(NM— 007210)、 AI814314 (NM一 019618)、 AL048651(NM— 014584)、 AA961504(NM一 004004)、 AI765978(NM_00 5797)、 AI983994(NM_004233)、 AI446030(NM一 006573)、 AI655719(NM一 000377)、 A I076809(NM一 014547)、 X84716(NM— 021149)、 AA243166(NM_006033), AI979251(N M一 020375)、 AI983204(NM— 001629)、 AI763378(NM— 004095)、 AI560159(NM— 00029a) Genes consisting of the following genes whose expression levels in the rash area are higher than those in the rash area of patients with atopic dermatitis: GenBank accession numbers # 7417 15 (NM—000167), AI768116 (NM — 016635 »), AI979262 (NM_001085), N32858 (NM_018 475), AI738719 (NM_000189), AI680350 (NM— 003955), AI040890 (NM—012275), AI554554 (NM_012153), AA195677 (NM_003087), AA641005 (NM 019894), N39954 (NM_002357), AA669106 (NM_013282), AI749525 (NM-005764), AA524353 (NM_01 6059), AA765843 (NM-000887), AW007273 (NM-002771), AI301935 (NM-021201), W18181 ( NM-1 018092), AI655668 (NM-017816), AI492879 (NM-001034), AI968085 (NM-003392), AI761520 (NM-018404), AI694073 (NM_006783), AA196201 (NM_01 2072), AI817147 (NM- 004079) , AI985034 (NM—002083), AI857997 (NM—006670), A I652991 (NM-014331), AI669617 (NM-007231), AL118633 (NM-007210), AI814314 (NM-019618), AL048651 (NM-014584), AA961504 (NM-004004), AI765978 (NM_00 5797), AI983994 ( NM_004233), AI446030 (NM-006573), AI655719 (NM-000377), A I076809 (NM-0114547), X84716 (NM—0221149), AA243166 (NM_006033), AI979251 (NM-020375), AI983204 (NM—001629) , AI763378 (NM- 004095), AI560159 (NM- 00029)
1)、 AA948682(NM— 001845)、 AI831452(NM一 005555)、 AI685429(NM一 003286)、 AI4 72111(NM— 021155)、 N45367(NM— 006665/配列番号： 1)、 AA744772(NM— 013237/ 配列番号： 2)、 AI472143(NM— 014316/配列番号： 3)、 AA115920(NM—015368^^IJ 番号： 4)、 1525822 ^1—016185/配列番号： 5)、 AI807277(NM— 014452 /配列香 号： 6)、 AA741307(NM— 017654/配列番号： 7)、 AI674163(NM— 018131/配列番号：1), AA948682 (NM—001845), AI831452 (NM—005555), AI685429 (NM—003286), AI4 72111 (NM—0221155), N45367 (NM—006665 / SEQ ID NO: 1), AA744772 (NM—0113237 / SEQ ID NO: 2), AI472143 (NM—014316 / SEQ ID NO: 3), AA115920 (NM—015368 ^^ IJ ID: 4), 1525822 ^ 1—016185 / SEQ ID NO: 5), AI807277 (NM—014452 / sequence) Incense number: 6), AA741307 (NM—017654 / SEQ ID NO: 7), AI674163 (NM—018131 / SEQ ID NO:
8)、 AI458014(NM_018509/配列番号： 9)、 ^127950 —020183/配列番号： 1 0)、 AI801545(NM— 021928/配列番号： 1 1)、 AI823872(NM一 022136/配列番号： 18), AI458014 (NM_018509 / SEQ ID NO: 9), ^ 127950-020183 / SEQ ID NO: 10), AI801545 (NM— 021928 / SEQ ID NO: 11), AI823872 (NM-022136 / SEQ ID NO: 1)
2)、 AI570209(NM一 024329/配列番号： 13)、 AA417813(NM— 024636/配列番号： 1 4)、 T62854(NM— 024829/配列番号： 15)、 AI129310(NM— 025113/配列番号： 16)、 AA601529(NM— 030938/配列番号： 1 7)、 AI913548(NM一 032022/配列番号： 18)、 AI818662(NM— 032488/配列番号： 19)、 AA532392(NlVi__032731/配列番号： 20)、 AA633203(NM— 033255/配列番号： 21)、 AI859144(AB032953/配列番号： 22)、 A 1819863(配列番号： 23)、 W24320(配列番号： 24)、 AI859620(AF293462/配列番 号： 25)、 AA191741(AK021498/配列番号： 26)、 ΑΑ652869(ΑΚ02Π05/配列番 号： 27)、 ΑΙ039915(ΑΚ027274/配列番号： 28)、 AW014646(AY006163/配列番 号： 29)、 AA142976(Y00472/配列番号： 30)、 AI632223(XM— 045783/配列番 号： 31)、 44526(¾^—086583/配列番号： 32)、 N22028(配列番号： 33)、 AW 026509(配列番号： 34)、 AA127696(配列番号： 35)、 AI261490(配列番号： 36)、 AA029758(配列番号： 37)、 AI986192(配列番号： 38)、 AA583578(配列番号： 32), AI570209 (NM-0124329 / SEQ ID NO: 13), AA417813 (NM-024636 / SEQ ID NO: 14), T62854 (NM-024829 / SEQ ID NO: 15), AI129310 (NM-025113 / SEQ ID NO: 16) ), AA601529 (NM—030938 / SEQ ID NO: 17), AI913548 (NM-1032022 / SEQ ID NO: 18), AI818662 (NM—032488 / SEQ ID NO: 19), AA532392 (NlVi__032731 / SEQ ID NO: 20), AA633203 (NM-033255 / SEQ ID NO: 21), AI859144 (AB032953 / SEQ ID NO: 22), A1819863 (SEQ ID NO: 23), W24320 (SEQ ID NO: 24), AI859620 (AF293462 / SEQ ID NO: 25), AA191741 (AK021498 / SEQ ID NO: 26), ΑΑ652869 (ΑΚ02Π05 / SEQ ID NO: 27), ΑΙ039915 (ΑΚ027274 / SEQ ID NO: 28), AW014646 (AY006163 / SEQ ID NO: 29), AA142976 (Y00472 / SEQ ID NO: 30) , AI632223 (XM-045783 / SEQ ID NO: 31), 44526 (¾ ^ —086583 / SEQ ID NO: 32), N22028 (SEQ ID NO: 33), AW 026509 (SEQ ID NO: 34), AA127696 (SEQ ID NO: 35) ), AI261490 (SEQ ID NO: 36), AA029758 (sequence No. 37), AI986192 (SEQ ID NO: 38), AA583578 (SEQ ID NO: 3)
9)、 AI935239(配列番号： 40)、 AI718763(配列番号： 41)、 ΑΠ60613(配列番 号： 42)、 ΑΑ424160(配列番号： 43)、 AW005250(配列番号： 44)、 AI43I800 (配列番号： 45)、 AI088609(配列番号： 46)、 AI971000(配列番号： 47)、 All 3 9470(配列番号： 48)、 AA772360(配列番号： 49)、 AI805006(配列番号： 50)、 AW014155(配列番号： 5 1)、 W68630(配列番号： 52)、. AI369347(配列番号： 5 3)、 AA160156(配列番号： 54)、 AA422178(配列番号： 55)、 AI671741(配列番 号： 56)、 AI674565(配列番号： 57)、 H87671(配列番号： 58)、 および H06350 (配列番号： 59)で^された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 9), AI935239 (SEQ ID NO: 40), AI718763 (SEQ ID NO: 41), ΑΠ60613 (SEQ ID NO: 42), ΑΑ424160 (SEQ ID NO: 43), AW005250 (SEQ ID NO: 44), AI43I800 (SEQ ID NO: 45), AI088609 (SEQ ID NO: 46), AI971000 (SEQ ID NO: 47), All 3 9470 (SEQ ID NO: 48), AA772360 (SEQ ID NO: 49), AI805006 (SEQ ID NO: 50), AW014155 (SEQ ID NO: 51), W68630 (SEQ ID NO: 52), AI369347 (SEQ ID NO: 53), AA160156 (SEQ ID NO: 54), AA422178 (SEQ ID NO: 55), AI671741 (SEQ ID NO: 56) A gene containing any of the base sequences of SEQ ID NO: 57, AI674565 (SEQ ID NO: 57), H87671 (SEQ ID NO: 58), and H06350 (SEQ ID NO: 59)
b) 以下の遺伝子からなる、 皮疹部における発現レベルがアトピー性皮膚炎患者 の無疹部に比べて低い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 AI7389 19(NM— 032622)、 AL047586(NM— 005105)、 All 89838(NM— 021571)、 AI131052(NM_ 017786)、 AA628405(NM一 033254)、 AI094860(NM—001719)、 AA621478(NM_004673) AI889132(NM_021101), AI377221(NM_006434)、 AA14213(NM一 014476)、 AI34716 5(NM一 002441)、 AI741530(NM— 013261)、 AI343258(NM一 014439)、 H61590(NM— 0047 11)、 AI149693(NM— 005678)、 AA031286(NM— 003749)、 AW007116(NM— 003740)、 A I632567(NM— 014553)、 N37065(NM— 024637)、 AA723692(NM— 032564)、 AA161496 (NM— 016831)、 AA632130(NM一 001692)、 W67721(NM— 013302)、 AI972873(NM_031 469/配列番号： 60)、 W93868(NM—031418/配列番号： 61)、 AA629842(NM_0247 86/配列番号： 62)、 AI814253 (NM一 138567/配列番号： 63)、 AI709055(NM_0247 29/配列番号： 64)、 ^724373(1^¾1—018298/配列番号： 65)、 AI277612(NM_0180 91/配列番号： 66)、 \^006208( 1^—139072/配列番号： 67)、 AI989530(NM_015 595/配列番号： 68)、 02558401¾1—015710/配列番号： 69)、 AI560147(AB0409 76/配列番号： 70)、 AI934361(AB046780/配列番号： 71)、 W25633(AF086212/IB 列番号： 72)、 AA583350(AF193612/配列番号： 73)、 AI524912(AK025007/配列 番号： 74)、 AI985094(AL591713/配列番号： 75)、 AI935541(配列番号： 76)、 H23508(BC000282/配列番号： 77)、 AI057637(BC009753/配列番号： 78)、 AI492 388(配列番号： 79)、 AI676241配列番号： 80)、 H73606(配列番号： 81)、 AI2 67333(配列番号： 82)、 AI743780(配列番号： 83)、 W56090(配列番号： 84)、 AA034418(配列番号： 85)、 AA057445(配列番号： 86)、 AA284268(配列番号： 87)、 AA458648(配列番号： 88)、 AA541564(配列番号： 89)、 AA662105(配列 番号： 90)、 AA886888(配列番号： 91)、 AA947123(配列番号： 92)、 All 50703 (配列番号： 93)、 AI334358(配列番号： 94)、 AI346282(配列番号： 95)、 AI59 8222(配列番号： 96)、 AI650542(配列番号： 97)、 AI676059(配列番号： 98)、 AI703114(配列番号： 99)、 AI733317(配列番号： 100)、 AI741934(配列番号： 101)、 AI799784(配列番号： 102)、 AI806754(配列番号： 103)、 AI819048 (配列番号： 104)、 AI870708(配列番号： 105)、 AI969486(配列番号 : 106) AI979261(配列番号： 107)、 AL119027(配列番号： 108)、 AW006912(配列番 号： 109)、 AW021051(配列番号： 110)、 N91161(配列番号： 11 1)、 R5359 4(配列番号： 1 12)、 W01370(配列番号： 1 13)、 W35214(配列番号： 1 14)、 W60377(配列番号： 1 15)、 W85913(配列番号： 1 16)、 AI832193(配列番号： 1 1 7)、 および AI186548(配列番号： 118)で示された塩基配列のいずれかを含む 遺伝子 b) A group of indicator genes consisting of the following genes, whose expression level in the rash area is lower than that in the non-rash area in patients with atopic dermatitis: GenBank accession numbers AI738919 (NM-0332622), AL047586 (NM — 005105), All 89838 (NM—021571), AI131052 (NM_017786), AA628405 (NM-0133254), AI094860 (NM—001719), AA621478 (NM_004673) AI889132 (NM_021101), AI377221 (NM_006434), AA14213 (NM1) 014476), AI347165 (NM-002441), AI741530 (NM-013261), AI343258 (NM-014439), H61590 (NM-004711), AI149693 (NM-005678), AA031286 (NM-003749), AW007116 (NM — 003740), A I632567 (NM— 014553), N37065 (NM— 024637), AA723692 (NM— 032564), AA161496 (NM— 016831), AA632130 (NM-001692), W67721 (NM— 013302), AI972873 (NM_031) 469 / SEQ ID NO: 60), W93868 (NM-031418 / SEQ ID NO: 61), AA629842 (NM_0247 86 / SEQ ID NO: 62), AI814253 (NM-138567 / SEQ ID NO: 63), AI709055 (NM_0247 29 / SEQ ID NO: : 64), ^ 724373 (1 ^ ¾1-018298 / SEQ ID NO: 65), AI277612 (NM_0180 91 / SEQ ID NO: 66), \ ^ 006208 (1 ^ -139072 / SEQ ID NO: 67), AI989530 (NM_015 595 / SEQ ID NO: 68) ), 02558401¾1-015710 / SEQ ID NO: 69), AI560147 (AB0409 76 / SEQ ID NO: 70), AI934361 (AB046780 / SEQ ID NO: 71), W25633 (AF086212 / IB, SEQ ID NO: 72), AA583350 (AF193612 / SEQ ID NO: : 73), AI524912 (AK025007 / SEQ ID NO: 74), AI985094 (AL591713 / SEQ ID NO: 75), AI935541 (SEQ ID NO: 76), H23508 (BC000282 / SEQ ID NO: 77), AI057637 (BC009753 / SEQ ID NO: 78) ), AI492 388 (SEQ ID NO: 79), AI676241 SEQ ID NO: 80), H73606 (SEQ ID NO: 81), AI2 67333 (SEQ ID NO: 82), AI743780 (SEQ ID NO: 83), W56090 (SEQ ID NO: 84) , AA034418 (SEQ ID NO: 85), AA057445 (SEQ ID NO: 86), AA284268 (SEQ ID NO: 87), AA458648 (SEQ ID NO: 88), AA541564 (SEQ ID NO: 89), AA662105 (SEQ ID NO: 90), AA886888 ( SEQ ID NO: 91), AA947123 (SEQ ID NO: 92), All 50703 (SEQ ID NO: 93), AI334358 (SEQ ID NO: 94), AI346282 (SEQ ID NO: 95), AI59 8222 (SEQ ID NO: 96), AI650542 ( SEQ ID NO: 97), AI676059 (SEQ ID NO: 98), AI703114 (SEQ ID NO: 99), AI733317 (SEQ ID NO: 100), AI741934 (SEQ ID NO: 101), AI799784 (SEQ ID NO: 102), AI806754 (SEQ ID NO: : 103), AI819048 (SEQ ID NO: 104), AI870708 (SEQ ID NO: 105), AI969486 (SEQ ID NO: 106) AI979261 (SEQ ID NO: 107), AL119027 (SEQ ID NO: 108), AW006912 (SEQ ID NO: 109) ), AW021051 (SEQ ID NO: 110), N91161 (SEQ ID NO: 111), R5359 4 (SEQ ID NO: 112), W01370 (SEQ ID NO: 113), W35214 (SEQ ID NO: 114), W60377 (Sequence) Number: 1 1 5) a gene containing any of the nucleotide sequences represented by W85913 (SEQ ID NO: 116), AI832193 (SEQ ID NO: 117), and AI186548 (SEQ ID NO: 118)
c) 以下の遺伝子からなる、 アトピー性皮膚炎患者の無疹部における発現レベル が健常者の発現レベルに比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッショ ン番号 AA196189、 AI588981, H17272、 R11505、 AA286909、 AI655892、 W60377. AI636016、 W87936, AI768144、 AA0263S8、 AI240393、 AA522681、 N48229、 AI3 39505、 AI936531、 AA001777, AI806354、 AW006648, AI954718、 AI888493、 AI6 88631、 AI351607、 AI828042, AL046653、 AI03177U AI43245U AI076830、 All 4 0989、 AI689755, AA877124, AA428312, AI375097, AI393240、 N94985、 AA468 768、 AA704465, AI332430、 AI681436、 AI690823, AI741934, AW023597、 AA02 6238、 R07848、 AA669135、 AA629842、 AA088387、 M79158, AI937383、 AI27713 8、 AA70585U AW026164, AA603217、 AI791189、 AW007121、 AA705219、 AA8 10719、 AA767372, AI744663, AI225084、 AA602620. AI680822、 AA766886. AA 625449、 AI344053、 および AI733467で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 d) 以下の遺伝子からなる、 アトピー性皮膚炎患者の無疹部における発現レベル が健常者の発現レベルに比べて低い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッショ ン番号 AI6S0350、 AA01964K AA019557, AI816806、 AA534163、 H16294、 AAOO 4689、 AI671885、 AI821404、 AA424943. F28162、 AI650353、 AI937421、 AL03992 6、 AW016780、 AI796988, W7233K AA429326、 AA651724、 ΑΓ743715、 AI37704c) An index gene group consisting of the following genes, whose expression level in the eruption area of atopic dermatitis patients is higher than that in healthy subjects: the following GenBank accession numbers: AA196189, AI588981, H17272, R11505, AA286909 , AI655892, W60377. , AI689755, AA877124, AA428312, AI375097, AI393240, N94985, AA468 768, AA704465, AI332430, AI681436, AI690823, AI741934, AW023597, AA02 6238, R07848, AA669135, AA629842, AA088387, M79158, A9373, A79383, A937383 , AI791189, AW007121, AA705219, AA8 10719, AA767372, AI744663, AI225084, AA602620. AI680822, AA766886.AAA625449, AI344053, and AI733467 Gene, including whether the Re d) Genes consisting of the following genes, whose expression levels in the rash area of patients with atopic dermatitis are lower than those in healthy subjects: the following GenBank accession numbers: AI6S0350, AA01964K AA019557, AI816806, AA534163, H16294, AAOO 4689, AI671885, AI821404, AA424943.F28162, AI650353, AI937421, AL03992 6, AW016780, AI796988, W7233K AA429326, AA651724, ΑΓ743715, AI37704
3、 AI670876、 N32483、 R5023 AI300085、 W86423、 AI244908、 AA05340K W7 2665、 H60397、 AA525157、 AI888485、 AI924323、 AI307802、 AA65906K AI5702 12、 AA523434、 AI0947S7、 AI050752、 AI269126、 AI651732、 AI283548、 AI763003, AI670876, N32483, R5023 AI300085, W86423, AI244908, AA05340K W7 2665, H60397, AA525157, AI888485, AI924323, AI307802, AA65906K AI5702 12, AA523434, AI0947S7, AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI283548 AI76
4、 AA702419、 H87064, R07844、 T57077、 AA508138、 AI800470, AI54016U AI8 32243、 AL043717, AI954900、 AI986085, AI361654、 AL119913, D63177、 AI4791 65、 AI972953、 AI458464、 AI431778、 AA632649、 AA523939、 AI681868、 AL0414 24、 AI963104、 AI986246、 H79244、 AI751438, AA610659、 AA436185、 W26884, AI800110, AW005221, AI754719、 N30431、 および H67928で示された塩基配列 のいずれかを含む遺伝子 4. AI986246, H79244, AI751438, AA610659, AA436185, W26884, AI800110, AW005221, AI754719, N30431, and a gene containing any of the nucleotide sequences represented by H67928
〔2〕 a)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI680350、 AI261 490、 N22028、 AI458014, AI760613、 AA191741、 AI129310、 W44526, AW014 646、 AI913548、 AI768116、 AA652869、 AW005250、 AI655668、 AA765843, A 1632223 ^ AI807277, AI763378, AA196201、 AI301935、 AI431800、 AI968085、 AI47211 AI088609、 AI983204, AW014155, AI718763, AA424160、 N32858、 AI971000、 AI655719、 AI817147、 AI986192、 AI139470、 AI935239、 AA948682、 AA029758、 AI859144、 AI859620, AI446030、 H06350、 AI67174K AI983994, および AI039915で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択された いずれかの遺伝子である 〔1〕 に記載の方法。  (2) The index genes of a) are the following GenBank accession numbers: AI680350, AI261490, N22028, AI458014, AI760613, AA191741, AI129310, W44526, AW014646, AI913548, AI768116, AA652869, AW005250, AI655668, AA765843 , A 1632223 ^ AI807277, AI763378, AA196201, AI301935, AI431800, AI968085, AI47211 AI088609, AI983204, AW014155, AI718763, AA424160, N32858, AI971000, AI655719, AI817147, AI986192, AI139470, AI935239, AA948682, AA028 The method according to [1], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by H06350, AI67174K, AI983994, and AI039915.
〔3〕 a)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W24320、 AI7615 20、 AA142976、 N45367、 AI076809、 AA532392、 AI472143, AA744772, AI67 4565、 AI805006、 AI570209、 AA160156、 AA669106, AI857997. AA417813、 T 62854、 AI823872, AI738719、 AI97925K N39954、 AA115920、 AL048651、 AA 524353、 AA583578, AI749525、 AI801545、 AA127950, AA422178, AA641005、 AI652991、 W18181、 AI525822, AA195677、 AA243166s X84716、 AI765978, AI674163, AL118633、 H87671, AW007273, AI694073、 AI741715、 W68630, AA741307, AIS31452、 AA127696, AI814314、 AI685429、 AW026509、 AI9850 34、 AI979262、 AI819863、 AI492879、 AA961504, AI369347、 AA601529、 AI8 18662、 AI040890、 AI554809、 AA633203、 AA772360, AI560159、 および AI66 9617で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの 遺伝子である 〔1〕 に記載の方法。 (3) The indicator genes of a) are the following GenBank accession numbers W24320, AI7615 20, AA142976, N45367, AI076809, AA532392, AI472143, AA744772, AI67 4565, AI805006, AI570209, AA160156, AA669106, AI857997. , T 62854, AI823872, AI738719, AI97925K N39954 , AA115920, AL048651, AA 524353, AA583578, AI749525, AI801545, AA127950, AA422178, AA641005, AI652991, W18181, AI525822, AA195677, AA243166 s X84716, AI765978, AI674163, AL118633, H87671, AW007273, AI694073, AI741715, W68630, AA741307, AIS31452, AA127696, AI814314, AI685429, AW026509, AI9850 34, AI979262, AI819863, AI492879, AA961504, AI369347, AA601529, AI8 18662, AI040890, AI554809, AA633203, AA633203, AA633203, 96 The method according to [1], which is any gene selected from genes containing any of the indicated nucleotide sequences.
〔 4〕 b)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 R53594、 AW006 208、 N37065、 AI934361、 AI524912, All 50703 s AA621478. AI743780、 AI560 147、 AI057637、 AI347165、 AW006912. AA583350, AI985094、 All 89838、 A A161496、 AI814253、 W25633、 AA031286, AA724373、 AA541564、 AI709055. N91161, AW025584, H61590、 AI094860, AA628405, AA057445, AI799784, AA034418、 AI972873、 AA629842、 AI93554K H73606、 AI334358、 AI889132, AI632567、 AI277612、 W93868, AI741934、 および AI832193で示された塩基 配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である 〔1〕 に 記載の方法。 [4] indicator genes of b) has the following GenBank of § click session number R53594, AW006 208, N37065, AI934361 , AI524912, All 50703 s AA621478. AI743780, AI560 147, AI057637, AI347165, AW006912. AA583350, AI985094, All 89838, A A161496, AI814253, W25633, AA031286, AA724373, AA541564, AI709055. , AI741934, and AI832193, the method according to [1], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI831193 and AI832193.
C 5〕 b)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA458648、 W01 370、 W85913、 AI377221、 AA632130、 AI267333、 AL119027、 AI741530, AI34 6282、 AA662105、 AI969486、 AA886888、 AW02105U AA142913、 AA723692、 AI703114、 All 86548、 AA284268S H2350S、 All 31052、 W60377、 AA947123、 AI819048、 AI979261, W56090、 AI989530, AI806754, AI738919、 AI598222, W35214、 AL047586、 AI650542、 AI149693、 AW007116、 AI676241、 AI676059、 AI870708, AI343258, AI733317、 AI492388, およぴ W68180で示された塩基 配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である 〔1〕 に 記載の方法。 C5) The indicator genes of b) are the following GenBank accession numbers AA458648, W01370, W85913, AI377221, AA632130, AI267333, AL119027, AI741530, AI34 6282, AA662105, AI969486, AA886888, AW02105U AA142913, AA723692, AI703114, All 86548, AA284268 S H2350S, All 31052, W60377, AA947123, AI819048, AI979261, W56090, AI989530, AI806754, AI738919, AI598222, W35214, AL047586, AI650542, AI149693, AW007116, AI676241, AI676059, AI670708, AI870733 AI492388, and any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by W68180 [1] The described method.
〔6〕 c)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA196189、 AA2 86909、 AI655892、 W87936、 AI768144, AA026388、 AI240393、 AA522681、 N 48229s AI339505、 AI936531、 AA001777、 AI806354、 AW006648, AI954718、 AI68863U AI351607、 AI828042、 AL046653、 AI432451, All 40989, AI689755、 AA877124, AA428312、 AI375097、 AI393240, N94985, AA468768, AA704465、 AI332430s AI681436, AI690823, AI741934、 R07848、 AA669135、 AA629842、 AA088387, AI277138、 AA70585K AW026164、 AA625449、 AI791189, AW00 7121s AA705219、 AA810719、 AA767372、 AI744663, AI225084、 AA602620, AI680822, および ΑΓ733467で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から 選択されたいずれかの遺伝子である 〔1〕 に記載の方法。  (6) The index genes of c) are the following GenBank accession numbers: AI68863U AI351607, AI828042, AL046653, AI432451, All 40989, AI689755, AA877124, AA428312, AI375097, AI393240, N94985, AA468768, AA704465, AI332430s AI681436, AI690823, AI741934, R07848, AA669135, AA88387A, AA6298764, AA6298764A AI791189, AW00 7121s AA705219, AA810719, AA767372, AI744663, AI225084, AA602620, AI680822, and any one of the genes selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by ΑΓ733467.
〔 7〕 c)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI588981、 H1727 2、 R11505、 W60377, AI636016、 AI888493、 AI031771、 AI076830、 AW023597、 AA026238、 M79158、 AI937383、 AA603217、 AA766886, および AI344053で 示された塩基配列のいずれかを含む遣伝子から選択されたいずれかの遺伝子で ある 〔1〕 に記載の方法。  (7) The index genes of c) are the following GenBank accession numbers: AI588981, H17272, R11505, W60377, AI636016, AI888493, AI031771, AI076830, AW023597, AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886, and AI344053 [1] The method according to [1], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences shown in [1].
〔8〕 d)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI821404、 AA42 4943、 F28162, AI650353、 AI937421、 AL039926、 AW016780、 AI796988, W7 2331、 AA429326, AA651724, AI743715, AI377043, AI670876, N32483、 R50 231、 AI300085、 W86423、 AI924323、 AI307802, AA65906 AI570212、 AA52 3434、 AI094787、 AI050752, AI269126、 AI651732、 AI283548、 AI763004、 AA 702419^ AI540161、 AI832243、 AL043717、 AI954900、 AI986085, AI361654、 AL119913、 D63177, AI479165、 AI972953、 AL041424, AI963104, AI986246, H79244、 AI751438、 AA610659、 AA436185、 W26884、 AI800110、 AW00522K AI754719、 N3043K H67928で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から 選択されたいずれかの遺伝子である 〔1〕 に記載の方法。 〔9〕 d)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI680350、 AA01 9641、 AA019557, AI816806、 AA534163、 H16294、 AA004689、 AI671885, AI 244908、 AA053401、 W72665、 H60397、 AA525157、 AI888485、 H87064、 R078 44、 T57077、 AA508138、 AI800470, AI458464、 AI431778, AA632649、 AA523 939、 および AI681868で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択さ れたいずれかの遺伝子である 〔1〕 に記載の方法。 (8) The indicator genes of d) are the following GenBank accession numbers: AI821404, AA424943, F28162, AI650353, AI937421, AL039926, AW016780, AI796988, W72331, AA429326, AA651724, AI743715, AI377043, AI670876, N32483 , R50 231, AI300085, W86423, AI924323, AI307802, AA65906 AI570212, AA52 3434, AI094787, AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI763004, AA 702419 ^ AI540161, AI832243, AL043717, AI954900, AI986085, AI165654 , AI972953, AL041424, AI963104, AI986246, H79244, AI751438, AA610659, AA436185, W26884, AI800110, AW00522K AI754719, or N3043K H67928. ]. (9) The index genes of d) are the following GenBank accession numbers: AI680350, AA01 9641, AA019557, AI816806, AA534163, H16294, AA004689, AI671885, AI 244908, AA053401, W72665, H60397, AA525157, AI888485, H87064 , R07844, T57077, AA508138, AI800470, AI458464, AI431778, AA632649, AA523939, and any one of the genes selected from genes containing any of the nucleotide sequences shown in AI681868 (1). Method.
〔1 0〕 遺伝子の発現レベルを、 cDNAの PCRによつて測定する 〔 1〕 に記載の 検査方法。  [10] The test method of [1], wherein the gene expression level is measured by cDNA PCR.
〔1 1〕 遺伝子の発現レベルを、 指標遺伝子によってコードされる蛋白質の検出に よって測定する 〔1〕 に記載の検査方法。  [11] The test method according to [1], wherein the expression level of the gene is measured by detecting a protein encoded by the indicator gene.
〔1 2〕 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相補 的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチド 力、らなる、 アトピー性皮膚炎検査用試薬であって、 指標遺伝子が 〔1〕 におけ る a)〜 のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるアトピ 一性皮膚炎検査用試薬。  [12] a test reagent for atopic dermatitis, comprising a polynucleotide containing the base sequence of the indicator gene or an oligonucleotide having a base sequence complementary to its complementary strand and having a length of at least 15 bases A reagent for testing atopic dermatitis, wherein the indicator gene is any gene selected from the group according to any of a) to [1].
〔1 3〕 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体からなる、 アトピ 一性皮膚炎検査用試薬であって、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)〜めのいずれ かに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるァトピー性皮膚炎検查用  [13] A reagent for atopic dermatitis testing, comprising an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of a) to a) in [1]. Any of the following genes for atopic dermatitis testing
〔1 4〕 次の工程を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬のスクリ一二ング方法であつ て、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)〜めのいずれかに記載の群から選択された いずれかの遺伝子であるスクリーニング方法。 [14] A method for screening a therapeutic drug for atopic dermatitis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of a) to a) in [1]. A screening method that is the gene.
( 1 ) 指標遺伝子を発現する細胞に侯補化合物を接触させる工程、  (1) contacting a candidate compound with cells expressing the indicator gene,
( 2 ) 前記遺伝子の発現レベルを測定する工程、  (2) measuring the expression level of the gene,
( 3 ) 候補ィ匕合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群の指標遺伝子 については前記遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また b)群または d)群の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物を 選択する工程 (3) In comparison with a control that does not come into contact with the candidate conjugate, a marker gene for the a) group or c) group is a compound that reduces the expression level of the gene, and b) group or d) selecting a compound that increases the expression level of the marker gene of the group
〔1 5〕 細胞が株化皮膚細胞である 〔1 4〕 に記載の方法。  [15] The method according to [14], wherein the cells are established skin cells.
〔1 6〕 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相補 的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチド と、 指標遺伝子を発現する細胞を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬候補化合物 をスクリーニングするためのキットであって、 指標遺伝子が 〔i〕 における a)[16] an atopy comprising a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the indicator gene, or an oligonucleotide having a nucleotide sequence complementary to the complementary strand thereof and having a length of at least 15 nucleotides; and a cell expressing the indicator gene. A kit for screening candidate compounds for the treatment of dermatitis, wherein the indicator gene is ( a ) in (i))
〜めのいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるキット。 〔1 7〕 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体と、 指標遺伝子を 発現する細胞を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬候補化合物をスクリ一二ング するためのキットであって、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)〜 のいずれかに 記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるキット。 A kit which is any gene selected from the group described in any of the above-mentioned. [17] A kit for screening a candidate drug for treating atopic dermatitis, comprising an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, and a cell expressing the indicator gene, the kit comprising an indicator gene Is a gene selected from the group according to any of a) to [1] in [1].
〔1 8〕 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的 同等な遺伝子の皮膚における発現 強度を上昇させたトランスジエニック非ヒト脊椎動物からなるアトピー性皮膚 炎モデル動物であって、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)または c)、 並びに以下 の A)または C)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるモデル動物。 A)以下の遺伝子からなる、 ダニアレルゲン感作マウスの耳介皮膚における発現 レベルがダニアレルゲン非感作マウスの耳介皮膚に比べて高い指標遺伝子群： cat hepsin S[AJ223208〗、 programmed cell death lligand 1[AI645624]、 uolOfOl.xl Mus musculus cDNA[AW212694]、 keratin complex 2.basic, gene 6a[K02108]、 serine pr otease inhibitor 2-2 Homolog [M64086]s RIKEN cDNA 2010004C08 gene Putative Ortholog[AI837006]、 cytokine inducibleSH2-containing protein 3[AV374868]、 およ ぴ arachidonate 5-lipoxygenase activating protein Putative Ortholog (AA930477/酉己列 番号： 1 6 1 ) [18] An atopic dermatitis model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with increased expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is as defined in [1]. a) a model animal which is a gene selected from the group described in a) or c), and the following A) or C): A) An indicator gene group consisting of the following genes, whose expression level in the auricle skin of mite allergen-sensitized mice is higher than that of the mite allergen non-sensitized mice: cat hepsin S [AJ223208〗, programmed cell death lligand 1 [AI645624], uolOfOl.xl Mus musculus cDNA [AW212694], keratin complex 2.basic, gene 6a [K02108], serine pr otease inhibitor 2-2 Homolog [M64086] s RIKEN cDNA 2010004C08 gene Putative Ortholog [AI837006], cytokine inducible SH2-containing protein 3 [AV374868], and arachidonate 5-lipoxygenase activating protein Putative Ortholog (AA930477 / Rooster number: 1 6 1)
C)以下の遺伝子からなる、 DNFB反復塗布接触性皮膚炎モデルマウスの耳介皮 膚における発現レベルが DNFB反復塗布前のマウスの耳介皮膚に比べて高い指標 遺伝子群： RIKEN cDNA 2600015 J22[AI834847 suppressor of cytokine signaling 3[U88328]、 calcium-regulated heat-stable protein (24kD)[AI837999]、 Max dimerizati on protein[AW 122478], procollagen, type IV, alpha 1[M15832]、 cDNA, 3' end[AI6 06234]、 solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter), member 14[AA63866 3]ヽ interleukin 1 family, member 5 (delta)[AJ250429]ヽ nuclear protein 95[D87908] pannexin UAJL847747〗、 glycerol kinase [U48403]、 tumor necrosis factor receptor sup erfamily, member 12a[AI853558]、 hexokinase 2[Y11666]、 programmed cell death 11 igand 1[AI645624]、 CD83 antigen[AI837100]、 ets homologous factor[AF035527]、 および UI-M-BHO-ajh-g-06-0-UI.sl [AI853221] C) An index consisting of the following genes, whose expression level in the auricle skin of DNFB repetitive application contact dermatitis model mice is higher than that of the mouse auricle skin before DNFB repetition application Genes: RIKEN cDNA 2600015 J22 [AI834847 suppressor of cytokine signaling 3 [U88328], calcium-regulated heat-stable protein (24kD) [AI837999], Max dimerizion on protein [AW 122478], procollagen, type IV, alpha 1 [M15832] ], CDNA, 3 'end [AI6 06234], solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter), member 14 [AA63866 3] ヽ interleukin 1 family, member 5 (delta) [AJ250429] ヽ nuclear protein 95 [D87908] pannexin UAJL847747〗 , Glycerol kinase [U48403], tumor necrosis factor receptor sup erfamily, member 12a [AI853558], hexokinase 2 [Y11666], programmed cell death 11 igand 1 [AI645624], CD83 antigen [AI837100], ets homologous factor [AF035527], and UI-M-BHO-ajh-g-06-0-UI.sl [AI853221]
〔1 9〕 非ヒト脊椎動物がマウスである 〔1 8〕 に記載のモデル動物。  [19] The model animal according to [18], wherein the non-human vertebrate is a mouse.
〔2 0〕 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の皮膚における発現 強度を低下させたトランスジエニック非ヒト脊椎動物からなるアトピー性皮膚 炎モデル動物であって、 指標遺伝子が 〔1〕 における b)または d)、 並ぴに以 下の B)または D)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるモデル動 物。 (20) An atopic dermatitis model animal consisting of a transgenic non-human vertebrate with reduced expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is (1) A model animal that is any gene selected from the group described in b) or d) above, and also in the following B) or D).
B)以下の遺伝子からなる、 ダニアレルゲン感作マウスの耳介皮膚における発現 レベルがダニアレルゲン非感作マウスの耳介皮膚に比べて低い指標遺伝子群： cla udin 1 Curated Ortholog(AF072127)、 eukaryotic elongation factor-2 kinase (U9384 8)、 UI-M-BH0-aiy-b-12-0-UI.sl (AI852760/配列番号： 1 6 2 ) 、 RIKEN cDNA 24 00004E04 gene (AI846720/配列番号： 1 6 3 ) 、 ub62bl0.xl Mus musculus cDNA (AI462309/配列番号： 1 6 4 ) 、 UI-M-BHl-alo-a-04-0-UI.sl (AW047645/配列番 号： 1 6 5 ) 、 および Mus musculus cDNA ( 238618/配列番号1 6 6 )  B) An indicator gene group consisting of the following genes, whose expression level in the auricle skin of mite-allergen-sensitized mice is lower than that of the mite-allergen-unsensitized mice: cla udin 1 Curated Ortholog (AF072127), eukaryotic elongation factor-2 kinase (U9384 8), UI-M-BH0-aiy-b-12-0-UI.sl (AI852760 / SEQ ID NO: 16 2), RIKEN cDNA 24 00004E04 gene (AI846720 / SEQ ID NO: 16) 3), ub62bl0.xl Mus musculus cDNA (AI462309 / SEQ ID NO: 164), UI-M-BHl-alo-a-04-0-UI.sl (AW047645 / SEQ ID NO: 165), and Mus musculus cDNA (238618 / SEQ ID NO: 1 6 6)
D)以下の遺伝子からなる、 DNFB反復塗布接触性皮膚炎モデルマウスの耳介皮 膚における発現レベルが DNFB反復塗布前のマウスの耳介皮膚に比べて低い指標 jafzs子群： eriod homolog 3(AI019779)、 および glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrial(Ul 1680) 〔2 1〕 非ヒト脊椎動物がマウスである 〔2 0〕 に記載のモデル動物。 D) An index consisting of the following genes, whose expression level in the auricle skin of DNFB repetitively applied contact dermatitis model mice is lower than that of the mouse auricle skin before repeated application of DNFB: jafzs child group: eriod homolog 3 (AI019779 ), And glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondrial (Ul 1680) [21] The model animal according to [20], wherein the non-human vertebrate is a mouse.
〔2 2〕 次の 1)-4)のいずれかに記載の成分をマウスに投与する工程を含む、 アト ピー性皮膚炎モデル動物の製造方法。 [22] A method for producing an atopic dermatitis model animal, comprising a step of administering the component according to any one of the following 1) to 4) to a mouse.
1) 〔1 8〕 における A)および C)に記載の遺伝子群から選択されたいずれかの遺 伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチド、  1) a polynucleotide comprising a nucleotide sequence constituting any of the genes selected from the group of genes according to A) and C) in (18),
2) 〔1 8〕 における A)および C)に記載の遺伝子群から選択されたいずれかの遺 伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるタン パク質  2) a protein encoded by a polynucleotide comprising a nucleotide sequence that constitutes any of the genes selected from the genes described in A) and C) in [18]
3) 〔2 0〕 における B)および D)に記載の遺伝子群から選択されたいずれかの遺 伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチドのアンチセンスまたは RN Ai  3) Antisense or RN Ai of the polynucleotide containing the nucleotide sequence constituting any of the genes selected from the genes described in B) and D) in [20]
4) 〔2 0〕 における B)および D)に記載の遺伝子群から選択されたいずれかの遺 伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるタン パク質に結合する抗体、 またはその抗原結^ II域を含む断片  4) an antibody that binds to a protein encoded by a polynucleotide containing a nucleotide sequence that constitutes any of the genes selected from the genes described in B) and D) in [20], or an antibody thereof; Fragment containing the antigen binding ^ II region
〔2 3〕 〔2 2〕 における 1)-4)のいずれかに記載の成分を有効成分として含む、 マウスにアトピー性皮膚炎を誘導するための誘導剤。 - [23] An inducer for inducing atopic dermatitis in mice, comprising as an active ingredient the ingredient according to any of 1) to 4) in [22]. -
[ 2 4〕 次の工程を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬のスクリーニング方法であつ て、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)〜めのいずれか、 並びに 〔1 8'〕 における A)および C)、 並びに 〔2 0〕 における B)および D)に記載の群から選択された いずれかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるスクリー ニング方法。 [24] A method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of a) to c) in [1], and A) and C in [18 ']. ), And a screening method which is any gene selected from the group described in B) and D) in [20], or a gene functionally equivalent to the indicator gene.
( 1 ) 被験動物に候補化合物を投与する工程、  (1) administering a candidate compound to a test animal,
( 2 ) 前記被験動物の生体試料における指標遺伝子の発現強度を測定する工程、 (2) measuring the expression intensity of the indicator gene in the biological sample of the test animal,
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群、 c)群、 A)群、 並びに C) 群の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また b)群、 d)群、 B)群、 並びに D)群の指標遺伝子については前記遺伝子の 発現レベルを上昇させる化合物を選択する工程 (3) Compared to a control not contacted with the candidate compound, the indicator genes of the groups a), c), A) and C) are compounds which reduce the expression level of the genes, and b) , D), B), and D) for the indicator gene, Step of selecting a compound that increases the expression level
〔2 5〕 次の工程を含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬のスクリーニング方法であつ て、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)〜めのいずれかに記載の群から選択された いずれかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるスクリー ユング方法。  [25] A method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one selected from the group described in any of a) to a) in [1]. Or a screen-jung method that is a gene functionally equivalent to the indicator gene.
( 1 ) 指標遺伝子の転写調節領域と、 この転写調節領域の制御下に発現するレポ 一タ一遺伝子とを含むベクタ一を導入した細胞と侯補化合物を接触させるェ 程、  (1) contacting a cell into which a vector containing a transcription regulatory region of an indicator gene and a reporter gene expressed under the control of the transcription regulatory region has been introduced and a candidate compound;
( 2 ) 前記レポーター遺伝子の活性を測定する工程、 および  (2) measuring the activity of the reporter gene, and
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群の指標遺伝子 については前記レポーター遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また b)群または d)群の指標遺伝子については前記レポーター遺伝子の発現レベル を上昇させる化合物を選択する工程、  (3) For the indicator gene in a) group or c) group, a compound that reduces the expression level of the reporter gene, and for the indicator gene in b) group or d) group, Selecting a compound that increases the expression level of the reporter gene,
〔2 6〕 次の工程を含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬のスクリーニング方法であつ て、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)〜d)のいずれかに記載の群から選択された いずれかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるスクリー ニング方法。 - (26) A method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of (a) to (d) in (1). A screening method that is a gene or a gene that is functionally equivalent to an indicator gene. -
( 1 ) 指標遺伝子によってコードされる蛋白質と候補ィヒ合物を接触させる工程、(1) contacting the protein encoded by the indicator gene with the candidate compound;
( 2 ) 前記蛋白質の活性を測定する工程、 および (2) measuring the activity of the protein, and
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群の指標遺伝子 については前記活性を低下させる化合物を、 また b)群または d)群の指標遺 伝子については前記活性を上昇させる化合物を選択する工程  (3) Compared to a control not contacted with a candidate compound, a compound that decreases the activity for the marker gene of group a) or c), and a marker gene for the marker gene of group b) or d) Step of selecting a compound that increases the activity
〔2 7〕 〔1 4〕 、 〔2 4〕 、 〔2 5〕 、 および 〔2 6〕 のいずれかに記載のスク リーユング方法によって得ることができる化合物を有効成分として含有する、 ァトピー性皮膚炎の治療薬。  [27] atopic dermatitis, comprising as an active ingredient a compound obtainable by the screening method according to any one of [14], [24], [25], and [26]; Remedy.
〔2 8〕 指標遺伝子、 またはその一部のアンチセンス DNAを有効成分として含む アトピー性皮膚炎の治療薬であって、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)または c) のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。. [28] Contains an indicator gene or a part of its antisense DNA as an active ingredient A therapeutic agent for atopic dermatitis, wherein the indicator gene is any of the genes selected from the group described in any of a) or c) in [1]. .
〔2 9〕 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体を有効成分として 含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬であって、 指標遺伝子が 〔1〕 における a)ま たは c)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。 〔3 0〕 指標遺伝子、 または指標遺伝子によってコードされる蛋白質を有効成分と して含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬であって、 指標遺伝子が 〔1〕 における b)または d)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。 [29] A therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising as an active ingredient an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is any of a) or c) in [1]. A therapeutic agent that is any gene selected from the group described. (30) A therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising as an active ingredient a marker gene or a protein encoded by the marker gene, wherein the marker gene is (b) or (d) in (1). A therapeutic agent that is any gene selected from:
〔3 1〕 指標遺伝子を測定するためのプローブを固定したアトピー性皮膚炎の診断 用 DNAチップであって、 指標遺伝子が 〔1〕 に記載された a)群〜 d)群のいず れかから選択された少なくとも 1種類の遺伝子である DNAチップ。 [31] A DNA chip for diagnosis of atopic dermatitis on which a probe for measuring an indicator gene is immobilized, wherein the indicator gene is one of the groups a) to d) described in [1]. DNA chip, which is at least one gene selected from the group consisting of:
あるいは本発明は、 〔1 4〕 、 〔2 4〕 、 〔2 5〕 および 〔2 6〕 のいずれか に記載のスクリーニング方法によって得ることができる化合物を投与する工程を 含む、 アトピー性皮膚炎の治療方法に関する。 また本発明は、 〔1 4〕 、 〔2 4〕 、 〔2 5〕 および 〔2 6〕 のいずれかに記載のスクリーニング方法によって 得ることができる化合物の、 ァトピー性皮膚炎の治療用医薬組成物の製造におけ る使用に関する。  Alternatively, the present invention provides a method for treating atopic dermatitis, comprising the step of administering a compound obtainable by the screening method according to any one of (14), (24), (25) and (26). Regarding treatment methods. The present invention also provides a pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis, comprising a compound obtainable by the screening method according to any one of [14], [24], [25] and [26]. Use in the manufacture of
加えて本発明は、 次の成分 (i)または (ii)を投与する工程を含む、 アトピー性皮 膚炎の治療方法に関する。 あるいは本発明は、 次の成分 (i)または (ii)の、 アトピ 一性皮膚炎の治療用医薬組成物の製造における使用に関する。  In addition, the present invention relates to a method for treating atopic dermatitis, comprising a step of administering the following component (i) or (ii). Alternatively, the present invention relates to the use of the following component (i) or (ii) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis.
(i)上記 a)または c)に記載の遺伝子、 またはその一部のアンチセンス DNA、 (i i)上記 a)または c)に記載の遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体 更に本発明は、 次の成分 (iii)または（iv)を投与する工程を含む、 アトピー性皮 膚炎の治療方法に関する。 あるいは本発明は、 次の成分 (iii)または (iv)の、 アト ピー性皮膚炎の治療用医薬組成物の製造における使用に関する。 (i) the gene described in a) or c) above, or a part thereof antisense DNA, (ii) an antibody recognizing a protein encoded by the gene described in a) or c) above, The present invention relates to a method for treating atopic dermatitis, comprising a step of administering the following component (iii) or (iv). Alternatively, the present invention relates to the use of the following component (iii) or (iv) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating atopic dermatitis.
(iii)上記 b)または d)に記載の遺伝子、 (iv)上記 b)または d)に記載 遺伝子によってコードされる蛋白質 また本発明は、 以下の乾癬の検查方法、 並びに乾癬治療薬候補ィヒ合物のスクリ 一ユング方法に関する。 (iii) the gene according to b) or d) above, (iv) The protein encoded by the gene described in b) or d) above. The present invention also relates to the following psoriasis detection method and screening method for a psoriatic therapeutic drug candidate compound.
〔3 2〕 次の工程 ( 1 ) 〜 （3 ) を含む、 乾癬の検査方法であって、 指標遺伝子が 次のり〜 iv)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である方法。  [3 2] A psoriasis test method comprising the following steps (1) to (3), wherein the indicator gene is any one selected from the group described in any of the following: Method.
( 1 ) 被検者の皮疹部および/または無疹部から採取された生体試料における指 標遺伝子の発現レベルを測定する工程  (1) A step of measuring the expression level of an indicator gene in a biological sample collected from a skin eruption and / or an eruption of a subject
( 2 ) 工程 ( 1 ) で測定された発現レベルを、 指標遺伝子が i)または ii)に記载さ れた遺伝子である場合には、 対照として同じ被検者の無疹部から採取された 生体試料における指標遺伝子の発現レベルと、 また指標遺伝子が iii)または i V)に記載された遺伝子である場合には、 対照として健常者の生体試料におけ る指標遺伝子の発現レベルと比較する工程、 および  (2) The expression level measured in step (1) was collected from the rash-free area of the same subject as a control when the indicator gene was the gene described in i) or ii). A step of comparing the expression level of the indicator gene in the biological sample with the expression level of the indicator gene in a biological sample of a healthy subject as a control when the indicator gene is a gene described in iii) or i V) , and
( 3 ) ( 2 ) の比較の結果、 指標遺伝子が i)または iii)に記載された遺伝子の場 合には対照と比較して発現レベルが高い場合に、 また指標遺伝子が ii)また は iv)に記載された遺伝子の場合には対照と比較して発現レベルが低 、場合 に、 前記被検者は乾癬を有すると判定する工程  (3) As a result of the comparison in (2), when the indicator gene is the gene described in i) or iii), the expression level is higher than the control, and when the indicator gene is ii) or iv. A) determining that the subject has psoriasis;
i) 以下の遺伝子からなる、 乾癬の患者において皮疹部における発現レベルが無 疹部に比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 W61185、 R95872、 AA007294S AI348427S W22165, AA577672, N42752、 AF034175, A A742438、 AA398352、 AI421812、 AA195614、 AI990409、 AI34126K AI076192, AI985652、 AA421326、 AA280072、 AA916868, AA234670S AA056755, AI540 870、 AA77910 AA011633、 AA521489, AI394016、 R40393、 AA156784、 R6 0061、 T61106、 N30257、 AI808807, AA134958、 AA143794, AA151346, All 2 5673、 AA948319、 R97448, All 60811, AI452797、 AI379080、 AK026517. AA 149736、 W46406、 W79937、 R49183、 AI807346、 AI219756、 N29070、 AA1279 87、 AI926429、 AA210892、 AI620475、 AI807018, AL042790、 AI652855、 AA1 42842、 AI075407、 AA203283、 AI674123、 T54916、 AI800563、 AA143745. AI 817860、 AA843926, H43308、 AI587178, AI635522, AI670955、 AI825713、 AI 738551、 AI921158、 AI277946, AI814405, AI093928、 AI830607、 AW025096、 AI865729、 AA89750 AA584403、 AI860936、 AI561042、 AI094933, AI87338 7、 AI793196、 AW009681, W22126、 AI808768、 AI669994、 AI440145、 AW003 577、 AA903403, AI697887、 AI760366、 AI799626、 AA760767, AI567489、 AA 010318、 AI434862、 AI678727、 AI829641、 AA535978, AI017178、 AI703265, AI832016、 AI979308、 AI344053、 AI927079、 AI798407、 R53734、 AI282982, AA789312、 AA707213, AA535031、 AA770302, AA932068、 W24320, AI7615 20、 AA142976、 N45367、 AI076809、 AA532392, AI472143、 AA744772, AI67 4565、 AI805006、 AI570209、 AA160156、 AA669106、 AI857997, AA417813、 T 62854、 AI823872, ΑΓ738719、 AI97925U N39954、 AA115920, AL04865U AA 524353、 AA583578、 AI749525, AI801545、 AA127950, AA422178, AA641005、 AI652991、 W18181, AI525822, AA195677, AA243166, X84716、 AI765978, AI674163、 ALII 8633、 H8767K AW007273、 AI694073, AI741715, W68630, AA741307, AI831452、 AA127696、 AI814314、 AI685429、 AW026509. AI9850 34、 AI979262, AI819863, AI492879、 AA961504, AI369347、 AA601529、 AI8 18662、 AI040890、 AI554809、 AA633203、 AA772360、 AI560159、 および AI66 9617で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子i) An index gene group consisting of the following genes, whose expression level in the rash area is higher than that in the rash area in psoriatic patients: GenBank accession numbers W61185, R95872, AA007294 S AI348427 S W22165, AA577672, N42752 , AF034175, A A742438, AA398352, AI421812, AA195614, AI990409, AI34126K AI076192, AI985652, AA421326, AA280072, AA916868, AA234670 S AA056755, AI540 870, AA77910 AA011633, AA521489, AI394016, A394016, A394016, R40393, A40016, R40393 AI808807, AA134958, AA143794, AA151346, All 2 5673, AA948319, R97448, All 60811, AI452797, AI379080, AK026517. , AL042790, AI652855, AA1 42842, AI075407, AA203283, AI674123, T54916, AI800563, AA143745. , AI561042, AI094933, AI87338 7, AI793196, AW009681, W22126, AI808768, AI669994, AI440145, AW003 577, AA903403, AI697887, AI760366, AI799626, AA760767, AI567489, AA010318, AI434862, AI678727, AI829641, A1785 AI832016, AI979308, AI344053, AI927079, AI798407, R53734, AI282982, AA789312, AA707213, AA535031, AA770302, AA932068, W24320, AI7615 20, AA142976, N45367, AI076809, AA532392, AI472143, AA744772, AI472143, AA744772 AA669106, AI857997, AA417813, T62854, AI823872, ΑΓ738719, AI97925U N39954, AA115920, AL04865U AA 524353, AA583578, AI749525, AI801545, AA127950, AA422178, AA641005 AI652991, W18181, AI525822, AA195677, AA243166, X84716, AI765978, AI674163, ALII 8633, H8767K AW007273, AI694073, AI741715, W68630, AA741307, AI831452, AA127696, AI814314, AI685429, AW5026497, AW50269697, 98 , AI369347, AA601529, AI8 18662, AI040890, AI554809, AA633203, AA772360, AI560159, and AI66 9617
)以下の遺伝子からなる、 乾癬の患者において皮疹部における発現レベルが無 疹部に比べて低い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 N21096、 AA661990、 AI079545、 AA455877、 W74481, AA533275、 N63913、 AA129756, AI697569、 AI989841、 AA587950、 AI340029、 AI128216、 H61109、 AL048159、 H1679K AI968274, AA524036、 N51315、 W72920、 AI911559、 AI74367 AA 679863、 AI765692、 AI634580, AA1 775K AA173572, AI304339、 AI973108, AA149594, AI806338、 AL040063、 AI379772, AA102575、 AI659533、 R54585、 AI936699. AI125483、 AI864898、 AL046941, AI743925、 C14904、 N49899、 AI 819282、 AI376944、 AI86075K AI761241、 H43374、 R32893、 AI972123、 AA28 7832、 AW015590, W45581、 AA526961、 AI480357、 AI032386、 AI19981K A A524436、 AI697025、 AI685873, N51697、 W56033, AI768516、 AI546902、 A W026659, AW006648, AI379723、 AI457538、 AA115295、 AI580392、 F31686、 AI936277^ AI148006、 AI420118, AI459140, AW003897、 AW007476、 AI03801 4、 AA808948, AA633772, AI498375、 AA447322, AI694444、 AI733679、 AI88 7332、 AI344345, W26589> AA14349K AI678717、 AI057450、 AW022801, AI 818339、 AA765213, AI821432, AI631301, AI675444、 AL042492、 AI700659、 AA582818、 AA526438, AI337612、 AA480194, AI343564、 AI469960, AI21835 8、 AA483577、 AI968379、 AA017070, AA935527, AI962986, W56462、 AI679 968、 AW005911、 AI819924、 N50091、 W93705、 AI819391、 N29624、 W52824, H67928, AA458648、 W01370、 W85913, AI377221, AA632130、 AI267333、 A LI 19027、 AI741530, AI346282, AA662105、 AI969486、 AA886888, AW02105 1、 AA142913, AA723692、 AI703114、 All 86548, AA284268、 H23508、 All 31 052、 W60377、 AA947123、 AI819048、 AI97926K W56090, AI989530、 AI8067 54、 AI738919s AI598222. W35214、 AL047586、 AI650542、 AI149693、 AW00 7116、 AI67624 AI676059、 AI870708、 AI343258、 AI733317、 AI492388, お ょぴ W681S0で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 ) The following gene group consisting of the following genes, whose expression levels in the rash area are lower than those in the rash area in psoriatic patients: GenBank accession numbers N21096, AA661990, AI079545, AA455877, W74481, AA533275, N63913, AA129756, AI697569, AI989841, AA587950, AI340029, AI128216, H61109, AL048159, H1679K AI968274, AA524036, N51315, W72920, AI911559, AI74367 AA679863, AI765692, AI634580, AA1 775K AA173572, AI304339, AI973 , AA102575, AI659533, R54585, AI936699.AI125483, AI864898, AL046941, AI743925, C14904, N49899, AI819282, AI376944, AI86075K AI761241, H43374, R32893, AI972123, AA287832, AW015590, W45581, AA526961, AI480357, AI032386, AI19981A6, A524 , W56033, AI768516, AI546902, A W026659, AW006648, AI379723, AI457538, AA115295, AI580392, F31686, AI936277 ^ AI148006, AI420118, AI459140, AW003897, AW007476, AI038014, AA808948, AA633772, AI498375, AA4447322 7332, AI344345, W26589> AA14349K AI678717, AI057450, AW022801, AI 818339, AA765213, AI821432, AI631301, AI675444, AL042492, AI700659, AA582818, AA526438, AI337612, AA480194, AI343564, AI469960, A218357A968 , AI962986, W56462, AI679 968, AW005911, AI819924, N50091, W93705, AI819391, N29624, W52824, H67928, AA458648, W01370, W85913, AI377221, AA632130, AI267333, ALI 19027 AI741530, AI346282, AA662105, AI969486, AA886888, AW02105 1, AA142913, AA723692, AI703114, All 86548, AA284268, H23508, All 31 052, W60377, AA947123, AI819048, AI97926K W56090, AI989530, AI806754, AI786714, AI7 675 , AI650542, AI149693, AW00 7116, AI67624 AI676059, AI870708, AI343258, AI733317, AI492388, or a gene containing any of the nucleotide sequences represented by W681S0
iii) 以下の遺伝子からなる、 乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者の 発現レベルに比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 AA470061、 AA446965、 T5359K AA552006、 ALl 19305、 AI023320、 AI310139、 AA029791、 AI968310、 H99215、 N22028、 AA48750K T90962、 AA910404、 AI 492412、 AA993042、 AA129756、 AI950930、 AI989841、 AA069368、 AI989772, AI989567, AI128216、 AI688189、 AI753316、 H06219、 AI686411、 AI24664K AA524743、 W85913、 AW024527, N52767、 AI760332, N99568、 AI70159K A A121732, T79942、 AA203555、 AA004443, AA126468, AI858054, AI384076, AI921873, T99531、 AA005023、 AA513397、 AI821405, AA292265、 AA160530、 AA127727s AA418534, AL079648, AA187892, AI347912、 AW00781K N5555 8、 T92882, AI697709、 AA151346、 AI762208、 AI042339、 AA045257, AI9628 79s D61466, AA037615、 AA557388、 AI868039、 AI525818、 AI248173、 W637 76、 AA19426 AI760601、 AI377444、 AI914083、 W9405K AI125646、 T1572iii) An index gene group consisting of the following genes, whose expression level in the rash area of psoriasis patients is higher than that in healthy subjects: Accession numbers of the following GenBank: AA470061, AA446965, T5359K AA552006, ALl 19305, AI023320 , AI310139, AA029791, AI968310, H99215, N22028, AA48750K T90962, AA910404, AI 492412, AA993042, AA129756, AI950930, AI989841, AA069368, AI989772, AI989567, AI128216, AI688189, AI753316, H06246A, 686, A6 N52767, AI760332, N99568, AI70159K A A121732, T79942, AA203555, AA004443, AA126468, AI858054, AI384076, AI921873, T99531, AA005023, AA513397, AI821405, AA292265, AA160530, AA127727s AA418534, AL079648, AA187892, AI347912, AW00781K92, AW00781K8825 , AA045257, AI9628 79s D61466, AA037615, AA557388, AI868039, AI525818, AI248173, W637 76, AA19426 AI760601, AI377444, AI914083, W9405K AI125646, T1572
0、 T79584, W72194、 W02932、 AI720923、 AW007845, AI277394、 AI660078、 AI821796s AI952898, AI690117、 AA424155、 AA16099U N32269、 AI689402、 AA534906、 AI815758, AI862097、 R53069、 AI095492、 AI277330, AL039828, W93940, H66741、 AL041174、 AI539492、 M86080、 AI074003、 AI683837、 AI7 07474、 AI743273S AI819978、 AI769449、 AI652995、 AI805522、 AI654525、 A A806368、 AI936277、 AA916508、 AI653226、 AI499563、 AL042823、 AI827248、 AI927188, AI041037、 AI990813、 AIS71925、 AA970117、 AA992936、 AA777010, T79584, W72194, W02932, AI720923, AW007845, AI277394, AI660078, AI821796s AI952898, AI690117, AA424155, AA16099U N32269, AI689402, AA534906, AI815758, AI862097, R53069, AI095492, AI277330, AL039828, AI039828, W9394 M86080, AI074003, AI683837, AI7 07474, AI743273 S AI819978, AI769449, AI652995, AI805522, AI654525, A A806368, AI936277, AA916508, AI653226, AI499563, AL042823, AI827248, AI927188, AI041037, AI9908A, A97017, AIS71925
1、 AW013949、 AI376794、 AI683999、 AI634844, AI056040、 AI761578、 R9591 8、 R62346、 AI215686、 AI697584、 AI377320, AI360167, H72643、 AA749167、 AI091653, W63695, AI37809 AI564593, AI218358、 R38993、 AI733317、 A A873650、 AA586897, AI300447、 AI225037、 AI051304、 AA806538, AA98792 7、 AI74326 AA88878K N22605、 AI469896、 AI457984, AI524180、 AA1325 33、 N58198, AA707332、 AW026152, AI674787, AI963222, AI734967、 AI816 138、 AI888378S AI093188、 AA846512、 AA487752, AI969185、 AI393628、 AA 906716、 AI792804, AI743156、 AI039268、 AI220213、 AI570823、 AI498375、 A 1092824、 AA497117、 AI758223、 AI765200, AA903473、 AI433234, AA516420、 AA909818、 AI037949、 AI735105, AA807042、 AA143491、 AI833153、 H88339、 AA21545K AI248270N W56434s AI797912、 AL042609, AI948985 AA497043、 R22204, H42085、 AI694563、 AI014615、 26838、 AI090764、 AI668560、 All 4 8813、 AI948618、 AI393343、 AI952956、 AI760581、 AI916312, AI140860、 AA 648821、 AI799057, T68858, AI767724, N26486、 AI797168, AI760295、 W026 30、 AW013864、 AW015065、 AI762815, AI734053、 AI983574、 AA31111 AI 333691、 AI468018、 AI70307K AA708832S AI363061、 AA992323, N5009 A 1539321、 AI801013、 AI867781. AI288745、 N72573、 W58388, AI588981、 H17 272、 R11505, W60377, AI636016、 AI888493、 AI03177 AI076830, AW0235 97、 AA026238, M79158、 AI937383, AA603217、 AA766886 および AI344053 で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 1. , AI225037, AI051304, AA806538, AA98792 7, AI74326 AA88878K N22605, AI469896, AI457984, AI524180, AA1325 33, N58198, AA707332, AW026152, AI674787, AI963222, AI734967, AI816 138, AI888378 S AI093188, AA846512, AA487752, AI969185, AI393628, AA 906716, AI792804, AI743156, AI039268 , AI220213, AI570823, AI498375, A 1092824, AA497117, AI758223, AI765200, AA903473, AI433234, AA516420, AA909818, AI037949, AI735105, AA807042, AA143491, AI833153, H88339, AA21545K AI248270 N W56434 s AI797912 , AL042609, AI948985 AA497043, R22204, H42085, AI694563, AI014615, 26838, AI090764, AI668560, All 4 8813, AI948618, AI393343, AI952956, AI760581, AI916312, AI140 860, AA 648821, AI799057, T68858, AI767724, N26486, AI797168, AI760295, W026 30, AW013864, AW015065, AI762815, AI734053, AI983574, AA31111 AI333691, AI468018, AI70307K AA708832 S AI363061, AA992323, AI5001 N72573, W58388, AI588981, H17272, R11505, W60377, AI636016, AI888493, AI03177 AI076830, AW0235 97, AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886 and AI344053
iv) 以下の遺伝子からなる、 乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者の発 現レベルに比べて低い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 W3 3155、 AA404418, AA284279、 AA531023、 AI022632、 W16645、 AA011633、 A 1935353、 AI671062、 AI921885, AI566793, AI279946、 AI291048, AI291314, R05297, AI984197、 AA928770、 AI916305, AI203206, AI632214、 AI074020, AI978869, AI475680、 AI191110、 T92947、 W73694, N38970、 F04368、 AA649 208、 AI337300, AI741253、 W30810、 AA826176. H03969、 AA058522, AI200 630、 ΑΠ61011、 AI760495、 AA779265, AI217339、 AI760366, AA417099, AI 950451、 AI392846, AI680350、 AA019641、 AA019557、 AI816806、 AA534163. HI 6294, AA004689、 AI671885、 AI244908、 AA053401、 W72665、 H60397、 A A525157、 AI888485, H87064、 R07844、 T57077、 AA508138, AI800470, AI45 8464, AI431778, AA632649, AA523939, およぴ AI681868で示された塩基配 列のいずれかを含む遺伝子 iv) Genes comprising the following genes, whose expression levels in the rash area of psoriasis patients are lower than those in healthy subjects: the following GenBank accession numbers W3 3155, AA404418, AA284279, AA531023, AI022632 , W16645, AA011633, A1935353, AI671062, AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297, AI984197, AA928770, AI916305, AI203206, AI632214, AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38 , AI337300, AI741253, W30810, AA826176. AI244908, AA053401, W72665, H60397, AA525157, AI888485, H87064, R07844, T57077, AA508138, AI800470, AI45 8464, AI431778, AA632649, AA523939, and AI681868 Gene
3〕 i)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W61185、 R958 72、 AA007294, AI348427, W22165, AA577672N N42752, AF034175, AA742 438、 AA398352, AI421812、 AA195614、 AI990409、 AI341261、 AI076192、 AI 985652、 AA421326, AA280072, AA916868. AA234670, AA056755, AI54087 0、 AA77910 AA011633、 AA521489、 AI394016、 R40393、 AA1567.84, R600 61、 T61106、 N30257、 AI808807、 AA134958、 AA143794, AA151346、 All 256 73、 AA948319、 R97448、 All 6081 AI452797、 AI379080、 AK026517、 AA14 9736、 W46406, W79937、 R49183、 AI807346、 AI219756, N29070、 AA127987 AI926429, AA210892、 AI620475, AI807018、 AL042790、 AI652855、 AA14284 2、 AI075407、 AA203283, AI674123、 T54916、 AI800563, AA143745、 AI8178 60、 AA843926, H43308、 AI587178、 AI635522、 AI670955、 AI825713、 AI7385 51、 AI921158、 AI277946、 AI814405、 AI093928、 AI830607, AW025096, AI86 5729、 AA89750K AA584403、 AI860936、 AI561042、 AI094933、 AI873387、 A 1793196、 AW00968K W22126、 AI808?68、 AI669994, AI440145、 AW003577 AA903403、 AI697887, AI760366、 AI799626、 AA760767、 AI567489、 AA01031 8、 AI434862、 AI678727、 AI829641、 AA535978. AI017178、 AI703265、 AI832 016、 AI979308S AI344053、 AI927079、 AI798407、 R53734、 AI282982、 AA789 312、 AA707213、 AA535031、 AA770302 およぴ AA932068で示された塩基配 列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である 〔3 2〕 に 記載の方法。 3) The indicator genes of i) are the following GenBank accession numbers W61185, R958 72, AA007294, AI348427, W22165, AA577672 N N42752, AF034175, AA742 438, AA398352, AI421812, AA195614, AI990409, AI341261, AI076192, AI985652, AA421326, AA280072, AA916868. 73, AA948319, R97448, All 6081 AI452797, AI379080, AK026517, AA14 9736, W46406, W79937, R49183, AI807346, AI219756, N29070, AA127987 AI926429, AA210892, AI620475, AI807018, AL042790, AI652855, AA142842A203753 , T54916, AI800563, AA143745, AI8178 60, AA843926, H43308, AI587178, AI635522, AI670955, AI825713, AI7385 51, AI921158, AI277946, AI814405, AI093928, AI830607, AW025096, AI86 5729, AA89750K, AA094033, AI860936, AI860936 , A 1793196, AW00968K W22126, AI808 ? 68, AI669994, AI440145, AW003577 AA903403, AI697887, AI760366, AI799626, AA760767, AI567489, AA01031 8, AI434862, AI678727, AI829641, AA535978. AI017178, AI703265, AI832 016, AI979308 S AI344053, AI927079, AI798407, R53734, AI282982, AA789312, AA707213, AA535031, AA770302 and any of the genes containing any of the base sequences shown in AA932068 The method according to a any gene [3 2].
4〕 i)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W24320、 AI76 1520、 AA142976、 N45367、 AI076809、 AA532392、 AI472143、 AA744772、 AI 674565、 AI805006、 AI570209、 AA160156、 AA669106、 AI857997、 AA417813. T62854, AI823872、 AI738719、 AI979251, N39954、 AA115920, AL048651、 A A524353、 AA583578 AI749525、 AI801545、 AA127950、 AA422178, AA64100 5、 AI65299 W18181、 AI525822, AA195677、 AA243166、 X84716, AI76597 8、 AI674163、 AL118633、 H87671、 AW007273, AI694073、 AI741715、 W6863 0、 AA741307、 AI831452、 AA127696, AI814314, AI6S5429、 AW026509、 AI9 85034、 AI979262, AI819863、 AI492879、 AA961504、 AI369347, AA601529、 AI818662、 AI040890、 AI554809、 AA633203、 AA772360、 AI560159、 および A 1669617で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれか の遺伝子である 〔3 2〕 に記載の方法。 〔3 5〕 ii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 N21096、 AA66 1990、 AI079545, AA455877, W7448U AA533275, N63913、 AA129756, AI69 7569、 AI989841、 AA587950, AI340029、 AI128216、 H61109、 AL048159、 H16 791、 AI968274, AA524036、 N51315、 W72920、 AI911559、 AI743671、 AA679 863、 AI765692、 AI634580、 AA147751、 AA173572、 AI304339、 AI973108、 AA 149594、 AI806338, AL040063、 AI379772, AA102575、 AI659533、 R54585、 A 1936699、 All 25483 ^ AI864898、 AL046941、 AI743925、 C14904、 N49899、 AI8 19282、 AI376944、 AI860751、 AI76124 H43374、 R32893、 AI972123、 AA287 832、 AW015590, W4558K AA52696K AI480357、 AI032386, AI199811、 AA 524436s AI697025、 AI685873, N51697、 W56033, AI768516, AI546902, AWO 26659、 AW006648、 AI379723, AI457538、 AA115295、 AI580392、 F31686、 AI 936277、 AI148006、 AI420118、 AI459140, AW003897, AW007476、 AI038014、 AA808948, AA633772、 AI498375、 AA447322, AI694444、 AI733679、 AI88733 2、 AI344345、 W26589、 AA14349K AI678717, AI057450、 AW022801、 AI818 339、 AA765213, AI821432, AI63130 AI675444、 AL042492、 AI700659、 AA 582818、 AA526438、 AI337612、 AA480194、 AI343564、 AI469960、 AI218358、 AA483577、 AI968379、 AA017070、 AA935527、 AI962986、 W56462, AI679968、 AW00591 AI819924、 N5009 W93705、 AI81939K N29624、 W52824, およ ぴ H67928で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子かち選択されたいずれ かの遺伝子である 〔3 2〕 に記載の方法。 4) The index genes of i) are GenBank accession numbers W24320, AI76 1520, AA142976, N45367, AI076809, AA532392, AI472143, AA744772, AI 674565, AI805006, AI570209, AA160156, AA669106, AI857997, AA417813. T62854, AI823872, AI738719, AI979251, N39954, AA115920, AL048651, A A524353, AA583578 AI749525, AI801545, AA127950, AA422178, AA64100 5, AI65299 W18181, AI525822, AA195677, AA243166, X84716, AI163977, AI8470072, 633,867,1183 , AI694073, AI741715, W6863 0, AA741307, AI831452, AA127696, AI814314, AI6S5429, AW026509, AI9 85034, AI979262, AI819863, AI492879, AA961504, AI369347, AA601529, AI818662, AI040890, A203554, A772 [32] The method according to [32], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by. (35) The indicator genes of ii) are the following GenBank accession numbers N21096, AA66 1990, AI079545, AA455877, W7448U AA533275, N63913, AA129756, AI697569, AI989841, AA587950, AI340029, AI128216, H61109, AL048159 , H16 791, AI968274, AA524036, N51315, W72920, AI911559, AI743671, AA679 863, AI765692, AI634580, AA147751, AA173572, AI304339, AI973108, AA 149594, AI806338, AL040063, AI379772, AA102575, AI659533 R 25483 ^ AI864898, AL046941, AI743925, C14904, N49899, AI8 19282, AI376944, AI860751, AI76124 H43374, R32893, AI972123, AA287 832, AW015590, W4558K AA52696K AI480357, AI032386, AI199811, AA 524436s AI625 , AI546902, AWO 26659, AW006648, AI379723, AI457538, AA115295, AI580392, F31686, AI 936277, AI148006, AI420118, AI459140, AW003897, AW007476, AI038014, AA808948, AA633772, AI498375, AA447322, AI69 4444, AI733679, AI887332, AI344345, W26589, AA14349K AI678717, AI057450, AW022801, AI818 339, AA765213, AI821432, AI63130 AI675444, AL042492, AI700659, AA582818, AA526438, AI337612, AA480194, AI343564, AI469960, AI343564, AI469960 AA017070, AA935527, AI962986, W56462, AI679968, AW00591 AI819924, N5009 W93705, AI81939K N29624, W52824, and any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by H67928 (3 2].
〔3 6〕 ii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA458648、 W 01370、 W85913、 AI37722 AA632130, AI267333、 ALII 9027, AI741530、 AI 346282、 AA662105、 AI969486、 AA886888、 AW021051, AA142913, AA72369 (36) The indicator genes of ii) are the following GenBank accession numbers: AA72369
2、 AI703114、 All 86548, AA284268, H2350S、 All 31052, W60377, AA947122, AI703114, All 86548, AA284268, H2350S, All 31052, W60377, AA94712
3、 AI819048、 AI979261、 W56090、 AI989530、 AI806754, AI738919、 AI59822 2、 W35214, AL047586、 AI650542、 All 49693、 AW007116, AI676241、 AI676 059、 AI870708, AI343258, AI733317、 AI492388, および W68180で示された 塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である 〔3 2〕 に記載の方法。 3, AI819048, AI979261, W56090, AI989530, AI806754, AI738919, AI59822 2, W35214, AL047586, AI650542, All 49693, AW007116, AI676241, AI676 059, AI870708, AI343258, AI733317, AI492388, and any one of the genes selected from the genes containing any of the nucleotide sequences represented by W68180 [32].
7〕 iii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA470061、 A A446965, T53591、 ΑΑ552006, AL119305、 AI023320、 AI310139、 AA02979 AI968310、 H99215N N22028、 AA487501, T90962、 AA910404、 AI492412S AA 993042、 AA129756, AI950930、 AI989841、 AA069368、 AI989772, AI989567、 AI128216、 AI688189、 AI753316、 H06219、 AI686411、 AI24664K AA524743, W85913、 AW024527, N52767、 AI760332、 N99568、 AI701591、 AA121732、 T 79942、 AA203555, AA004443, AA126468、 AI858054, AI384076、 AI921873、 T9953 AA005023、 AA513397, AI821405、 AA292265、 AA16053O、 AA12772 7、 AA418534、 AL079648、 AAl 87892, AI347912、 AW007811、 N55558、 T928 82、 AI697709、 AAl 51346, AI762208, AI042339、 AA045257, AI962879、 D61 466、 AA037615, AA557388, AI868039、 AI525818、 AI248173、 W63776, AAl 94261、 AI76060K AI377444, AI914083、 W94051、 All 25646, T15720、 T7958 4、 W72194, W02932, AI720923、 AW007845、 AI277394、 AI660078. AI82179 6、 AI952898、 AI690117、 AA424155、 AA16099K N32269、 AI689402、 AA534 906、 AI815758、 AI862097、 R53069、 AI095492、 AI277330, AL039828, W939 40、 H66741、 AL041174、 AI539492、 M86080、 AI074003、 AI683837、 AI70747 4、 AI743273、 AI819978、 AI769449、 AI652995、 AI805522、 AI654525, AA806 368、 AI936277、 AA916508, AI653226, AI499563、 AL042823、 AI82724S、 AI9 27188、 AI041037, AI990813, AI871925、 AA970117, AA992936、 AA777011、 AW013949、 AI376794、 AI683999、 AI634844、 AI056040、 AI761578, R95918. R62346、 AI215686, AI697584、 AI377320、 AI360167、 H72643、 AA749167, AI 091653、 W63695、 AI378091、 AI564593、 AI218358、 38993, AI733317、 AA8 73650、 AA586897、 AI300447、 AI225037、 AI051304、 AA806538、 AA987927、 AI74326 AA888781、 N22605、 AI469896、 AI457984, AI524180, AA132533、 N58198, AA707332, AW026152, AI674787、 AI963222、 AI734967, AI816138, AI888378, AI093188, AA846512、 AA487752, AI969185、 AI393628、 AA90671 6、 AI792804、 AI743156、 AI039268, AI220213, AI570823、 AI498375, AI0928 24、 AA497117、 AI758223、 AI765200, AA903473、 AI433234、 AA516420、 AA 909818、 AI037949、 AI735105、 AA807042、 AA143491、 AI833153、 H88339、 A A21545K AI248270、 W56434、 AI797912, AL042609、 AI948985、 AA497043, R22204、 H42085、 AI694563、 AI014615、 R26838、 AI090764、 AI668560、 AI14 8813、 AI948618, AI393343、 AI952956, AI76058K AI916312、 AI140860, AA 648821、 AI799057、 T68858、 AI767724, N26486, AI797168、 AI760295、 W026 30、 AW013864、 AW015065、 AI762815、 AI734053、 AI983574、 AA311111、 AI 333691、 AI468018、 AI703071、 AA708832、 AI363061、 AA992323、 N5009 A 1539321、 AI801013、 AI86778 AI288745, N72573. および W58388で示され た塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である 〔3 2〕 に記載の方法。 Indicator gene cluster 7] iii) has the following GenBank of § click session number AA470061, A A446965, T53591, ΑΑ552006 , AL119305, AI023320, AI310139, AA02979 AI968310, H99215 N N22028, AA487501, T90962, AA910404, AI492412 S AA 993042 , AA129756, AI950930, AI989841, AA069368, AI989772, AI989567, AI128216, AI688189, AI753316, H06219, AI686411, AI24664K AA524743, W85913, AW024527, N52767, AI760332, N99568, AI701591, AA121732, T79942A, A79732, T79942A , AI384076, AI921873, T9953 AA005023, AA513397, AI821405, AA292265, AA16053O, AA12772 7, AA418534, AL079648, AAl87892, AI347912, AW007811, N55558, T928 82, AI697709, AAl51346, AI762208, A044569, AI042339, AI042339 , AA037615, AA557388, AI868039, AI525818, AI248173, W63776, AAl 94261, AI76060K AI377444, AI914083, W94051, All 25646, T15720, T7958 4, W72194, W02932, AI720923, AW007845, AI277394, AI66007 8.AI82179 6, AI952898, AI690117, AA424155, AA16099K N32269, AI689402, AA534 906, AI815758, AI862097, R53069, AI095492, AI277330, AL039828, W939 40, H66741, AL041174, AI539492, M86080, AI074003, AI473837, AI683837 , AI819978, AI769449, AI652995, AI805522, AI654525, AA806 368, AI936277, AA916508, AI653226, AI499563, AL042823, AI82724S, AI9 27188, AI041037, AI990813, AI871925, AA970117, AA992936, AA7773 1969, AA017901 , AI761578, R95918. AI74326 AA888781, N22605, AI469896, AI457984, AI524180, AA132533, N58198, AA707332, AW026152, AI674787, AI963222, AI734967, AI816138, AI888378, AI093188, AA846512, AA487752, AI969185, AI393628, AIA9312 AI570823, AI498375, AI0928 24, AA497117, AI758223, AI765200, AA903473, AI433234, AA516420, AA 909818, AI037949, AI735105, AA807042, AA143491, AI833153, H88339, A A21545K AI248270, W56434, AI7973,2047, A042609A H42085, AI694563, AI014615, R26838, AI090764, AI668560, AI14 8813, AI948618, AI393343, AI952956, AI76058K AI916312, AI140860, AA 648821, AI799057, T68858, AI767724, N26486, AI797168, AI760295, W02630, AW015064, AW013864 AI734053, AI983574, AA311111, AI333691, AI468018, AI703071, AA708832, AI363061, AA992323, N5009 A1539321, AI801013, AI86778 AI288745, N72573. And W58388 The method according to a any of the genes selected from genes containing either [3 2] of the nucleotide sequence.
〔3 8〕 iii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI588981、 HI 7272、 R11505、 W60377、 AI636016、 AI888493、 AI031771、 AI076830、 AW023 597、 AA026238, M79158、 AI937383, AA603217、 AA766886, およぴ AI34405 3で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝 子である 〔3 2〕 に記載の方法。  (38) The indicator genes of iii) are the following GenBank accession numbers: AI588981, HI7272, R11505, W60377, AI636016, AI888493, AI031771, AI076830, AW023 597, AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886, The method according to [32], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI344053.
〔3 9〕 iv)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W33155、 AA4 04418、 AA284279、 AA531023、 AI022632, W16645、 AA011633、 AI935353、 A 1671062、 AI921885、 AI566793、 AI279946, AI291048、 AI291314、 R05297、 AI 984197、 AA928770、 AI916305、 AI203206、 AI632214、 AI074020、 AI978869、 AI475680、 AI191110、 T92947、 W73694, N38970、 F04368、 AA649208、 AI337 300、 AI741253、 W30810、 AA826176、 H03969、 AA058522, AI200630、 AI761 011、 AI760495, AA779265、 AI217339、 AI760366、 AA417099、 AI95045K お よぴ AI392S46で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたい ずれかの遺伝子である 〔3 2〕 に記載の方法。 (39) The indicator genes of iv) are the following GenBank accession numbers W33155, AA4 04418, AA284279, AA531023, AI022632, W16645, AA011633, AI935353, A1671062, AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297, AI 984197, AA928770, AI916305, AI203206, AI632214, AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38970, F04368, AA649208, AI337 300, AI741253, W30810, AA826176, H03969, AA058522, AI2006 011, AI760495, AA779265, AI217339, AI760366, AA417099, AI95045K or the gene according to [32], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI392S46.
〔4 0〕 iv)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI6S0350、 A A019641、 AA019557、 AI816806、 AA534163、 H16294、 AA004689、 AI671885 AI244908, AA05340U W72665. H60397、 AA525157、 AI888485、 H87064, R0 7844、 T57077、 AA508138, AI800470、 AI458464、 AI431778, AA632649、 AA5 23939、 および AI681868で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 ら選択 されたいずれかの遺伝子である 〔3 2〕 に記載の方法。  (40) The index genes of iv) are the following GenBank accession numbers: AI6S0350, A A019641, AA019557, AI816806, AA534163, H16294, AA004689, AI671885 AI244908, AA05340U W72665.H60397, AA525157, AI888485, H87064, R0 The method according to [32], which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by 7844, T57077, AA508138, AI800470, AI458464, AI431778, AA632649, AA523939, and AI681868.
〔4 1〕 遺伝子の発現レベルを、 cDNA.の PCRによって測定する 〔3 2〕 に記載 の検査方法。  [41] The test method of [32], wherein the expression level of the gene is measured by PCR of cDNA.
〔4 2〕 遺伝子の発現レベルを、 指標遺伝子によってコードされる蛋白質の検出に よつて測定する 〔 3 2〕 に記載の検査方法。  [42] The test method of [32], wherein the expression level of the gene is measured by detecting a protein encoded by the indicator gene.
〔4 3〕 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相補 的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチド からなる、 乾癬検査用試薬であって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 におけるり〜 iv)の いずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である乾癬検查用試薬。 [43] a psoriasis test reagent comprising a polynucleotide containing the nucleotide sequence of an indicator gene or an oligonucleotide having a nucleotide sequence complementary to a complementary strand thereof and having a length of at least 15 bases, wherein the indicator gene comprises: Is a gene selected from the group according to any one of the above [32] to [iv]. Iv).
〔4 4〕 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体からなる、 乾癬検 查用試薬であって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 におけるり〜 iv)のいずれかに記載の 群から選択されたいずれかの遺伝子である乾癬検査用試薬。 (44) A psoriasis detection reagent comprising an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of (32) to (iv)) A psoriasis test reagent that is any of the genes.
〔4 5〕 次の工程を含む、 乾癬の治療薬のスクリーニング方法であって、 指標遺伝 子が 〔3 2〕 における 〜 iv)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの 遺伝子であるスクリーニング方法。  (45) a method for screening a therapeutic agent for psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one selected from the group described in any of (32) to (iv)) Screening method.
( 1 ) 指標遺伝子を発現する細胞に侯補化合物を接触させる工程、  (1) contacting a candidate compound with cells expressing the indicator gene,
( 2 ) 前記遺伝子の発現レベルを測定する工程、  (2) measuring the expression level of the gene,
( 3 ) 候補ィヒ合物を接触させない対照と比較して、 i)群または iii)群の指標遺伝子 については前記遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また ii)群また は iv)群の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを上昇させる化合 物を選択する工程 (3) The indicator gene of group i) or iii) compared to the control not contacted with the candidate eich compound Selecting a compound that decreases the expression level of the gene, and a compound that increases the expression level of the gene for the indicator gene of group ii) or iv).
〔4 6〕 細胞が株化皮膚細胞である 〔4 5〕 に記載の方法。  [46] the method of [45], wherein the cells are cell lines;
〔4 7〕 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相補 的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチド と、 指標遺伝子を発現する細胞を含む、 乾癬の治療薬候補化合物をスクリー二 ングするためのキットであって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 におけるり〜 iv)のいず れかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるキット。  [47] a psoriatic disease comprising a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the indicator gene, or an oligonucleotide having a nucleotide sequence complementary to the complementary strand thereof and having a length of at least 15 nucleotides, and a cell expressing the indicator gene; A kit for screening a therapeutic drug candidate compound, wherein the indicator gene is any gene selected from the group described in any one of the above-mentioned [32] to iv).
〔4 8〕 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体と、 指標遺伝子を 発現する細胞を含む、 乾癬の治療薬候補化合物をスクリーニングするためのキ ットであって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 におけるり〜 iv)のいずれかに記載の群か ら選択されたいずれかの遺伝子であるキット。  [48] A kit for screening a psoriasis therapeutic candidate compound, including an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene and cells expressing the indicator gene, wherein the indicator gene is [32] ] A kit which is any gene selected from the group according to any one of the above-mentioned.
〔4 9〕 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の皮膚における発現 強度を上昇させたトランスジヱニック非ヒト脊椎動物からなる乾癬モデル動物 であって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 における i)群おょぴ iii)群に記載の群から選 択されたいずれかの遺伝子であるモデル動物。  [49] A psoriatic model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with an increased expression level in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is the same as in [32]. i) a model animal which is any gene selected from the group described in group iii) group.
〔5 0〕 非ヒト脊椎動物がマウスである 〔4 9〕 に記載のモデル動物。  [50] the model animal of [49], wherein the non-human vertebrate is a mouse;
〔5 1〕 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の皮膚における発現 強度を低下させたトランスジエニック非ヒト脊椎動物からなる乾癬モデル動物 であって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 における H)群おょぴ iv)群から選択されたい ずれかの遺伝子であるモデル動物。  [51] A psoriatic model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with reduced expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is H in [32]. ) Group iv) a model animal that is any gene selected from the group.
〔5 2〕 非ヒト脊椎動物がマウスである 〔5 1〕 に記載のモデル動物。  [52] The model animal according to [51], wherein the non-human vertebrate is a mouse.
〔5 3〕 次の工程を含む、 乾癬の治療薬のスクリーニング方法であって、 指標遺伝 子が 〔3 2〕 における 〜 iv)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの 遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるスクリーニング方法。 ( 1 ) 指標遺伝子の転写調節領域と、 この転写調節領域の制御下に発現するレポ一 タ一遺伝子とを含むベタターを導入した細胞と候補化合物を接触させる工程、(53) a method for screening a therapeutic agent for psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any gene selected from the group described in any of (iv) to (iv) in (32), or A screening method in which the gene is functionally equivalent to the indicator gene. (1) a step of contacting a candidate compound with a cell into which a binder containing a transcription regulatory region of an indicator gene and a reporter gene expressed under the control of the transcription regulatory region has been introduced;
( 2 ) 前記レポーター遺伝子の活性を測定する工程、 および (2) measuring the activity of the reporter gene, and
( 3 ) 候補ィヒ合物を接触させない対照と比較して、 i)群または iii)群の指標遺伝子に ついては前記レポーター遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また ii) 群または iv)群の指標遺伝子については前記レポ一タ一遺伝子の発現レベルを 上昇させる化合物を選択する工程、  (3) As for the indicator gene of group i) or group iii), a compound which reduces the expression level of the reporter gene as compared to a control not contacted with the candidate eh compound, and a compound of group ii) or group iv) Selecting a compound that increases the expression level of the reporter gene for the indicator gene;
〔5 4〕 次の工程を含む、 乾癬の治療薬のスクリーニング方法であって、 指標遺伝 子が 〔3 2〕 における i)〜iv)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの 遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるスクリーニング方法。 [54] A method for screening a therapeutic agent for psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of the genes selected from the group according to any one of i) to iv) in [32]. Or a screening method that is a gene functionally equivalent to the indicator gene.
( 1 ) 指標遺伝子によってコードされる蛋白質と候補ィ匕合物を接触させる工程、(1) contacting the protein encoded by the indicator gene with the candidate conjugate;
( 2 ) 前記蛋白質の活性を測定する工程、 および (2) measuring the activity of the protein, and
( 3 ) 候補ィヒ合物を接触させない対照と比較して、 り群または iii)群の指標遺伝子に ついては前記活性を低下させる化合物を、 また ii)群または iv)群の指標遺伝子 については前記活性を上昇させる化合物を選択する工程  (3) Compared to a control not contacted with the candidate Eich compound, a compound that decreases the activity is used for the indicator gene of group iii or group iii), and an indicator gene of group ii) or group iv) is used for the indicator gene of group ii or group iv. Step of selecting a compound that increases the activity
〔5 5〕 〔4 5〕 、 〔5 3〕 、 および 〔5 4〕 のいずれかに記載のスクリーニング 方法によって得ることができる化合物を有効成分として含有する、 乾癬の治療 薬。  [55] A therapeutic agent for psoriasis, comprising as an active ingredient a compound obtainable by the screening method according to any one of [45], [53] and [54].
〔5 6〕 指標遺伝子、 またはその一部のアンチセンス DNAを有効成分として含む 乾癬の治療薬であって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 における i)または iii)のいずれ かに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。  [56] A therapeutic agent for psoriasis containing an indicator gene or a part of the antisense DNA as an active ingredient, wherein the indicator gene is selected from the group described in any of i) or iii) in [32] Therapeutic agents that are any of the genes that were performed.
〔5 7〕 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体を有効成分として 含む、 乾癬の治療薬であって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 における i)または iii)の レ、ずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。  (57) A therapeutic agent for psoriasis, comprising as an active ingredient an antibody recognizing a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is selected from (i) or (iii) in (32). A therapeutic agent that is any gene selected from the group.
〔5 8〕 指標遺伝子、 または指標遺伝子によってコードされる蛋白質を有効成分と して含む、 乾癬の治療薬であって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 における ii)または i V)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。 [58] An indicator gene or a protein encoded by the indicator gene is defined as an active ingredient. A therapeutic agent for psoriasis, wherein the indicator gene is any one selected from the group described in ii) or i V) in [32].
〔5 9〕 指標遺伝子を測定するためのプローブを固定した乾癬の診断用 DNAチッ プであって、 指標遺伝子が 〔3 2〕 に記載されたり〜 iv)群のいずれかから選択 された少なくとも 1種類の遺伝子である DNAチップ。  [59] A diagnostic DNA chip for psoriasis having a probe for measuring an indicator gene immobilized thereon, wherein at least one of the indicator genes described in [32] or selected from any of the groups iv) is selected. DNA chip, a kind of gene.
あるいは本発明は、 〔4 5〕 、 〔5 3〕 、 および 〔5 4〕 のいずれかに記載の スクリーニング方法によって得ることができる化合物を投与する工程を含む、 乾 癬の治療方法に.関する。 また本発明は、 〔4 5〕 、 〔5 3〕 、 および 〔5 4〕 の いずれかに記載のスクリーニング方法によって得ることができる化合物の、 乾癬 の治療用医薬組成物の製造における使用に関する。  Alternatively, the present invention relates to a method for treating psoriasis, comprising a step of administering a compound obtainable by the screening method according to any one of [45], [53], and [54]. The present invention also relates to the use of a compound obtainable by the screening method according to any one of [45], [53] and [54] in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating psoriasis.
加えて本発明は、 次の成分 (1)または（2)を投与する工程を含む、 乾癬の治療方 法に関する。 あるいは本発明は、 次の成分 (1)または (2)の、 乾癬の治療用医薬組 成物の製造における使用に関する。  In addition, the present invention relates to a method for treating psoriasis, comprising a step of administering the following component (1) or (2). Alternatively, the present invention relates to the use of the following component (1) or (2) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating psoriasis.
(1)上記 i)または iii)に記載の遺伝子、 またはその一部のアンチセンス DNA、 (1) the gene according to i) or iii) above, or a part thereof antisense DNA,
(2)上記 i)または iii)に記載の遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗 体 (2) An antibody that recognizes a protein encoded by the gene described in i) or iii) above
更に本発明は、 次の成分 (3)または (4)を投与する工程を含む、 乾癬の治療方法 に関する。 あるいは本発明は、 次の成分 (3)または (4)の、 乾癬の治療用医薬組成 物の製造における使用に関する。  Furthermore, the present invention relates to a method for treating psoriasis, comprising a step of administering the following component (3) or (4). Alternatively, the present invention relates to the use of the following component (3) or (4) in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating psoriasis.
(3)上記 ii)または iv)に記載の遺伝子、  (3) the gene according to ii) or iv) above,
(4)上記 ii)または iv)に記載の遺伝子によってコードされる蛋白質  (4) a protein encoded by the gene according to ii) or iv) above
本発明において、 アレルギー性疾患（allergic disease)とはアレルギー反応の 関与する疾患の総称である。 より具体的には、 アレルゲンが同定され、 アレルゲ ンへの曝露と病変の発症に深い結びつきが証明され、 その病変に免疫学的な機序 が証明されることと定義することができる。 ここで、 免疫学的な機序とは、 ァレ ルゲンの刺激によって白血球細胞が免疫応答を示すことを意味する。 ァレルゲン としては、 ダニ抗原や花粉抗原等を例示することができる。 In the present invention, an allergic disease is a general term for diseases associated with allergic reactions. More specifically, it can be defined as identifying an allergen, demonstrating a deep link between exposure to the allergen and the development of the lesion, and demonstrating an immunological mechanism for the lesion. Here, the immunological mechanism means that white blood cells show an immune response by stimulation of allergen. Allergen Examples thereof include mite antigens and pollen antigens.
代表的なアレルギー性疾患には、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 アレルギー 性鼻炎、 花粉症、 あるいは昆虫アレルギー等を示すことができる。 アレルギー素 因（allergic diathesis)とは、 アレルギー性疾患を持つ親から子に伝えられる遺 伝的な因子である。 家族性に発症するアレルギー性疾患はアトピー性疾患とも呼 ばれ、 その原因となる遺伝的に伝えられる因子がアトピー素因である。 アト.ピー 性皮膚炎は、 アトピー性疾患のうち、 特に皮膚炎症状を伴う疾患に対して与えら れた総称である。  Representative allergic diseases can include atopic dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis, hay fever, or insect allergy. Allergic diathesis is a genetic factor transmitted from a parent with an allergic disease to a child. A familial allergic disease is also called an atopic disease, and the genetic factors that cause it are predisposed to atopy. Atopic dermatitis is a generic term given to atopic diseases, especially those accompanied by skin inflammatory conditions.
' 本発明において、 アトピー性皮膚炎の指標とすることができる遺伝子を、 AD指 標遺伝子という。 また AD指標遺伝子がコードするァミノ酸配列からなる蛋白質を AD指標蛋白質という。 AD指標遺伝子は特に靳らない限り、 a) - d)、 ならびに A) - D)に記載された遺伝子から選択されたいずれか 1つまたは複数の任意の遺伝子を 示す用語として用いられ,る。  'In the present invention, a gene that can be used as an indicator of atopic dermatitis is referred to as an AD indicator gene. A protein consisting of an amino acid sequence encoded by an AD indicator gene is called an AD indicator protein. Unless otherwise specified, the AD indicator gene is used as a term indicating any one or more arbitrary genes selected from the genes described in a) to d) and A) to D).
本究明の AD指標遺伝子において、 次に示す遺伝子群から選択された遺伝子は、 前記 a)群または b)群の遺伝子として好ましい。 これらの遺伝子は、 ァト'ピー性皮 膚炎患者の皮疹部における発現レベルがァ.トビー性皮膚炎患者の無疹部に比べて 高い一 a)群一、 または低い一 b)群一 AD指標遺伝子群に含まれ、 かつ乾癬患者の皮 疹部と無疹部の比較においては発現レベルに有意な差が見られなかつた遺伝子で ある。 これらの AD指標遺伝子は、 アトピー性皮膚炎患者において特異的に発現レ ベルが変化している遺伝子である。  Among the AD indicator genes of the present study, genes selected from the following gene groups are preferable as the genes of the above-mentioned group a) or group b). These genes have higher expression levels in the eruption area of patients with atopic dermatitis than in the rash area of patients with atopic dermatitis.a) Group 1 or low b) Group 1 AD These genes are included in the indicator gene group and have no significant difference in their expression levels in the comparison between rash and rash in psoriasis patients. These AD indicator genes are genes whose expression levels are specifically changed in patients with atopic dermatitis.
a)群の遺伝子として好まし 、遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 AI68O3 50、 AI261490, N22028, AI458014、 AI760613、 AA191741, AI129310、 W44526, AWO 14646、 AI913548N AI768116、 AA652869, AW005250、 AI655668, AA765843, AI6322 23、 AI807277, AI763378 AA196201S AI301935, AI431800、 AI968085 AI472111、 AI088609、 AI983204, AW014155、 AI7篇 3、 AA424160, N32858、 AI971000, AI655 719、 AI817147, AI986192, AI139470、 AI935239, AA948682, AA029758, AI859144, AI859620、 AI446030、 H06350、 AI671741、 AI983994, および AI039915で示された 塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子 a) preferably as a group of genes, gene: Next GenBank § click session number AI68O 3 50, AI261490, N22028, AI458014, AI760613, AA191741, AI129310, W44526, AWO 14646, AI913548 N AI768116, AA652869, AW005250, AI655668, AA765843, AI6322 23, AI807277, AI763378 AA196201 S AI301935, AI431800, AI968085 AI472111, AI088609, AI983204, AW014155, AI7 Hen 3, AA424160, N32858, AI971000, AI655 719, AI817147, AI986192, AI139470, AI935239, AA682 Any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI859620, AI446030, H06350, AI671741, AI983994, and AI039915
b)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 R53594、 AW006208, N37065、 AI934361、 AI524912, AI150703、 AA621478 AI743780、 AI560 147、 AI057637、 AI347165、 AW006912、 AA583350, AI985094, AI189838、 M161496、 AI814253、 W25633, AA031286, AA724373, AA541564, AI709055、 N91161、 AW02558 4、 H61590、 AI094860、 M628405、 AA057445, AI799784、 AA034418, AI972873、 AA 629842、 AI935541, H73606、 AI334358、 AI889132、 AI632567、 AI277612、 93868 AI741934, および AI832193で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 b) Preferred genes as group genes: Accession numbers of the following GenBank: R53594, AW006208, N37065, AI934361, AI524912, AI150703, AA621478 AI743780, AI560 147, AI057637, AI347165, AW006912, AA583350, AI985094, AI189838, M161496, AI814253 , W25633, AA031286, AA724373, AA541564, AI709055, N91161, AW02558 4, H61590, AI094860, M628405, AA057445, AI799784, AA034418, AI972873, AA 629842, AI935541, H73606, AI334358, AI889132, AI889132, AI889132, AI889132, AI889132, AI8893 A gene containing any of the nucleotide sequences shown in
—方、 本癸明の AD指標遺伝子において、 次に示す遺伝子群から選択された遺伝 子は、 前記 c)群または d)群の遺伝子として好ましい。 これらの遺伝子は、 アトピ 一性皮膚炎患者の無疹部における発現レベルが健常者に比べて高い一 c)群一、 ま たは低い一d)群一 AD指標遺伝子群に含まれ、 かつ乾癬患者の無疹部と健常者の比 較においては発現レベルに有意な差が見られなかった遺伝子である。 これらの AD 指標遺伝子も、 アトピー性皮膚炎患者において特異的に発現レベルが変化してい る遺伝子である。  On the other hand, among the AD indicator genes of the present invention, genes selected from the following gene groups are preferable as the genes of the above-mentioned group c) or group d). These genes are included in the AD index gene group, one of which is higher in the eruption area of patients with atopic dermatitis than in healthy subjects, c) one group, or one low d) group, and psoriasis. It is a gene for which no significant difference was found in the expression level in a comparison between a non-eruptive part of a patient and a healthy person. These AD indicator genes are also genes whose expression levels are specifically changed in patients with atopic dermatitis.
c)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 M1961 89、 M286909、 AI655892、 W87936、 AI768144、 M026388、 AI240393、 AA522681, N 48229、 AI339505、 AI936531、 AA001777, AI806354, AW006648、 AI954718、 AI6886 31、 AI351607、 AI828042S AL046653、 AI432451、 AI140989、 AI689755、 AA877124, AA428312, AI375097、 AI393240、 N94985、 AA468768N AA704465, AI332430、 AI681 436、 AI690823、 AI741934、 R07848、 M669135、 AA629842, M088387、 AI277138、 AA70585U A 026164, AA625449, AI791189、 AW007121、 AA705219, AA810719, AA7 67372、 AI744663、 AI225084、 AA602620, AI680822、 および AI733467で示された 塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択きれたいずれかの遺伝子 c) Genes preferred as group genes: Accession numbers of the following GenBank: M1961 89, M286909, AI655892, W87936, AI768144, M026388, AI240393, AA522681, N48229, AI339505, AI936531, AA001777, AI806354, AW006648, AI954718, AI6886 31, AI351607, AI828042 S AL046653, AI432451, AI140989, AI689755, AA877124, AA428312, AI375097, AI393240, N94985, AA468768 N AA704465, AI332430, AI681 436, AI690823, AI741934, R07848, M669135, AA629842, M087 , AA625449, AI791189, AW007121, AA705219, AA810719, AA7 67372, AI744663, AI225084, AA602620, AI680822, and any of the genes selected from the genes containing any of the nucleotide sequences shown in AI733467
d)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 AI8214 04、 AA424943, F28162、 AI650353、 AI937421、 AL039926、 AW016780、 AI796988、 W 72331、 AA429326, M651724、 AI743715、 AI377043、 AI670876、 N32483、 R50231、 AI300085S W86423、 AI924323, AI307802, AA659061、 AI570212, AA523434, AI094 787、 AI050752, AI269126、 AI651732、 AI283548, AI763004, M702419、 AI540161、 AI832243, AL043717, AI954900、 AI986085, AI361654、 AL119913、 D63177, AI479 165、 AI972953、 AL041424, AI963104S AI986246、 H79244, AI751438、 M610659、 M436185、 W26謝、 AI800110、 ATO05221、 AI754719、 N30431、 H67928で示された 塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子 d) Genes preferred as group genes: GenBank accession number AI8214 04, AA424943, F28162, AI650353, AI937421, AL039926, AW016780, AI796988, W 72331, AA429326, M651724, AI743715, AI377043, AI670876, N32483, R50231, AI300085 S W86423, AI924323, AI307802, AA659061, AI570212, AA523434 AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI763004, M702419, AI540161, AI832243, AL043717, AI954900, AI986085, AI361654, AL119913, D63177, AI479 165, AI972953, AL041424, AI963104 S AI986246, H79244, AI751438,6 Any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI800110, ATO05221, AI754719, N30431, H67928
また本発明において、 乾癬の指標とすることができる遺伝子を、 乾癬指標遺伝 子という。 また乾癬指標遺伝子がコードするァミノ酸配列からなる蛋白質を乾癬 指標蛋白質という。 乾癬指標遺伝子は特に断らない限り、 i) - iv)に記載された遺 伝子から選択されたいずれか 1つまたは複数の任意の遺伝子を示す用語として用 いられる。 更に、 以降、 特に疾患を特定せず、 単に指標遺伝子または指標蛋白質 と記載するときは、 前記 AD指標遺伝子 （および AD指標蛋白質） と前記乾癬指標 遺伝子 （乾癬指標蛋白質） の両方を含む用語として用いる。  In the present invention, a gene that can be used as an indicator of psoriasis is called a psoriasis indicator gene. A protein consisting of an amino acid sequence encoded by a psoriasis indicator gene is called a psoriasis indicator protein. Unless otherwise specified, the psoriasis indicator gene is used as a term indicating any one or more genes selected from the genes described in i) to iv). Further, hereinafter, when a disease is not particularly specified and is simply referred to as an indicator gene or an indicator protein, the term is used as a term including both the AD indicator gene (and the AD indicator protein) and the psoriasis indicator gene (psoriasis indicator protein). .
本発明の乾癬指標遺伝子において、 次に示す遺伝子群から選択された遺伝子は、 前記 i)群または ii)群の遺伝子として好ましい。 これらの遺伝子は、 乾癬患者の 皮疹部における発現レベルが乾癬患者の無疹部に比べて高い一 i)群—、 または低 い一 ii)群一乾癬指標遺伝子群に含まれ、 かつアトピー性皮膚炎患者の皮疹部と無 疹部の比較においては発現レベルに有意な差が見られなかった遺伝子である。 こ れらの乾癬指標遺伝子は、 乾癬患者において特異的に発現レベルが変化している 遺伝子である。  In the psoriasis indicator gene of the present invention, a gene selected from the following gene group is preferable as the gene of the group i) or the group ii). These genes are included in the psoriatic index gene group (i) group-- or low ii)-the expression level in the rash area of psoriasis patients is higher than that in the non-rash area of psoriasis patients, and This gene did not show a significant difference in expression level between the rash and rash in inflamed patients. These psoriasis indicator genes are genes whose expression levels are specifically changed in psoriatic patients.
i)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 W61185、 R95872、 M007294、 AI348427、 W22165、 AA577672, N42752、 AF034175、 AA742438 AA398352, AI421812、 AA195614. AI990409、 AI341261, AI076192、 AI985652, AA4 21326、 AA280072, M916868、 AA234670, AA056755, AI540870、 AA779101、 AA0116 33、 AA521489, AI394016、 R40393、 AA156784, R60061、 T61106、 N30257、 AI80880 7、 AA134958, Ml 3794, M151346、 AI125673、 M948319、 R97448、 AI160811、 AI 452797、 AI379080、 AK026517S AA149736、 W46406、 W79937、 R49183, AI807346, A 1219756、 N29070、 M127987、 AI926429、 AA210892, AI620475、 AI807018、 AL0427 90、 AI652855 AA142842, AI075407、 M203283、 AI674123、 T54916, AI800563, A A143745、 AI817860、 AA843926, H43308、 AI587178、 AI635522、 AI670955S AI8257 13、 AI738551、 AI921158、 AI277946、 AI814405、 AI093928、 AI830607, AW025096 AI865729、 AA897501、 M584403、 AI860936、 AI561042、 AI094933、 AI873387、 AI7 93196、 ATO09681、 W22126, AI808768, AI669994、 AI440145S AW003577, AA903403 AI697887、 AI760366、 AI799626、 AA760767, AI567489、 AA010318, AI434862、 AI6 78727、 AI829641、 M535978、 AI017178、 AI703265、 AI832016、 AI979308、 AI3440 53、 AI927079、 AI798407、 R53734s AI282982、 AA789312, AA707213S M535031、 A A770302、 および M932068で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択 されたいずれかの遺伝子 i) Preferred genes as group genes: Accession numbers W61185, R95872, M007294, AI348427, W22165, AA577672, N42752, AF034175, AA742438 AA398352, AI421812, AA195614. AI990409, AI341261, AI076192, AI985652, AA4 21326 of the following GenBank genes , AA280072, M916868, AA234670, AA056755, AI540870, AA779101, AA0116 33, AA521489, AI394016, R40393, AA156784, R60061, T61106, N30257, AI80880 7, AA134958, Ml 3794, M151346, AI125673, M948319, R97448, AI160811, AI 452797, AI379080, AK026517 S AA149736, W46406, W79937, W79937807 , A 1219756, N29070, M127987, AI926429, AA210892, AI620475, AI807018, AL0427 90, AI652855 AA142842, AI075407, M203283, AI674123, T54916, AI800563, A A143745, AI817860, AA843926, H43308, AI587178, AI635522, AI670955 S AI8257 13, AI738551, AI921158, AI277946, AI814405, AI093928, AI830607, AW025096 AI865729, AA897501, M584403, AI860936, AI561042, AI094933, AI873387, AI7 93196, ATO09681, W22126, AI808768, AI669994, AI440145 S AW003577, AA903403 AI697887, AI760366, AI799626, AA760767 , AI567489, AA010318, AI434862, AI6 78727, AI829641, M535978, AI017178, AI703265, AI832016, AI979308, AI3440 53, AI927079, AI798407, R53734 s AI282982, AA789312, AA707213 S Any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by M535031, AA770302, and M932068
ii)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 N2109 6、 AA661990, AI079545, AA455877, W74481N AA533275, N63913、 AA129756, AI69 7569、 AI989841, AA587950, AI340029、 AI128216, H61109、 AL048159、 H16791、 A 1968274、 AA524036, N51315、 W72920, AI911559、 AI743671S AA679863, AI765692. AI634580、 AA147751, AA173572, AI304339、 AI973108、 AA149594, AI806338、 ALO 40063、 AI379772、 M102575、 AI659533、 R54585、 AI936699、 AI125483、 AI864898, AL046941, AI743925, C14904、 N49899、 AI819282、 AI376944、 AI860751、 AI76124 1、 H43374、 R32893、 AI972123, AA287832, AW015590, W45581、 M526961、 AI4803 57、 AI032386、 AI199811、 AA524436, AI697025S AI685873, N51697、 W56033, AI7 68516、 AI546902, AW026659、 A動 6648、 AI379723、 AI457538、 AA115295, AI5803 92、 F31686、 AI936277、 AI148006、 AI420118、 AI459140、 AW003897, AW007476, A 1038014、 AA808948, AA633772, AI498375S AA447322, AI694444, AI733679、 AI88 7332、 AI344345, W26589、 AA143491, AI678717、 AI057450, AW022801、 AI818339 AA765213, AI821432、 AI631301、 AI675444、 AL042492, AI700659、 M582818、 AA5 26438、 AI337612、 AA480194, AI343564, AI469960、 AI218358, AA483577, AI9683 79、 AA017070, AA935527, AI962986、 W56462、 AI679968、 AW005911、 AI819924、 N 50091、 W93705、 AI819391、 N29624, W52824、 および H67928で示された塩基配列 のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子 Preferred genes as a gene of group ii): The following GenBank of § click session number N2109 6, AA661990, AI079545, AA455877 , W74481 N AA533275, N63913, AA129756, AI69 7569, AI989841, AA587950, AI340029, AI128216, H61109, AL048159, H16791 , A 1968274, AA524036, N51315, W72920, AI911559, AI743671 S AA679863, AI765692.AI634580, AA147751, AA173572, AI304339, AI973108, AA149594, AI806338, ALO 40063, AI379772, M102575, AI659533, R54585, AI936699 , AI743925, C14904, N49899, AI819282, AI376944, AI860751, AI761241, H43374, R32893, AI972123, AA287832, AW015590, W45581, M526961, AI4803 57, AI032386, AI199811, AA524436, AI697025 S AI685873, N51697 AI546902, AW026659, A series 6648, AI379723, AI457538, AA115295, AI5803 92, F31686, AI936277, AI148006, AI420118, AI459140, AW003897, AW007476, A 1038014, AA808948, AA633772, AI498375 S AA447322, AI694444, AI733679, AI88 7332, AI344345, W26589, AA143491, AI678717, AI057450, AW022801, AI818339 AA765213, AI821432, AI631301, AI675444, AL042492, AI700659, M582818, AA5 26438, AI337612, AA480194, AI343564, AI469960, AI218358, AA577, A21863 , AI962986, W56462, AI679968, AW005911, AI819924, N50091, W93705, AI819391, N29624, W52824, and any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by H67928
—方、 本発明の乾癬指標遺伝子において、 次に示す遺伝子群から選択された遺 伝子は、 前記 iii)群または iv)群の遺伝子として好ましい。 これらの遺伝子は、 乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者に比べて高い一 iii)群一、 または 低い一iv)群—乾癬指標遺伝子群に含まれ、 力 アトピー性皮膚炎患者の無疹部と 健常者の比較においては発現レベルに有意な差が見られなかった遺伝子である。 これらの乾癬指標遺伝子も、 乾癬患者において特異的に発現レベルが変化してい る遺伝子である。  On the other hand, among the psoriasis indicator genes of the present invention, genes selected from the following gene groups are preferable as the genes of the above group iii) or iv). These genes are included in the psoriatic index gene group in which the expression level in the eruption area of psoriasis patients is higher than that in healthy subjects iii) group 1 or lower iv). This is a gene for which no significant difference was found in the expression level between the rash and healthy subjects. These psoriasis indicator genes are also genes whose expression levels are specifically changed in psoriatic patients.
iii)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 M47 0061、 AA446965, T53591、 AA552006S AL119305、 AI023320、 AI310139、 AA029791 AI968310、 H99215、 N22028、 M487501、 T90962、 M910404、 AI492412、 AA993042. AA129756, AI950930、 AI989841、 AA069368S AI989772、 AI989567、 AI128216、 AI6 88189、 AI753316、 H06219、 AI686411、 AI246641、 AA524743, 85913, 024527、 N52767, AI760332, N99568 AI701591、 AA121732, T79942、 AA203555, AA004443. AA126468, AI858054、 AI384076、 AI921873、 T99531、 AA005023, M513397、 AI821 405、 AA292265, AA160530, AA127727, AA418534, AL079648、 AA187892 AI347912. AW007811、 N55558, T92882、 AI697709、 AA151346S AI762208、 AI042339、 AA04525 7、 AI962879、 D61466、 AA037615, AA557388、 AI868039、 AI525818, AI248173、 W6 3776、 AA194261, AI760601、 AI 377444, AI914083、 W94051、 AI125646、 T15720、 T 79584、 W72194、 W02932、 AI720923, AW007845、 AI277394, AI660078、 AI821796、 AI952898, AI690117、 AA424155, AA160991、 N32269, AI689402、 AA534906, AI815 758、 AI862097、 R53069, AI095492, AI277330, AL039828, W93940, H66741. AL04 1174、 AI539492, M86080、 AI074003, AI683837, AI707474, AI743273, AI819978 AI7694 9、 AI652995, AI805522, AI654525, AA806368, AI936277、 M916508, AI6 53226、 AI499563、 AL042823、 AI827248、 AI927188, AI041037, AI990813、 AI8719 25、 M970117、 AA992936, 777011、 AW013949、 AI376794, AI683999、 AI634844 AI056040、 AI761578、 R95918、 R62346、 AI215686, AI697584、 AI377320、 AI36016 7、 H72643、 AA749167, AI091653、 W63695、 AI378091、 AI564593、 AI218358, R389 93、 AI733317、 AA873650、 M586897、 AI300447、 AI225037、 AI051304、 AA806538. AA987927, AI743261, AA888781, N22605、 AI 469896, AI457984, AI524180、 AA132 533、 N58198、 AA707332, AW026152、 AI674787、 AI963222、 AI734967、 AI816138、 AI888378、 AI093188、 M846512、 AA487752, AI969185、 AI393628、 AA906716, AI7 92804、 AI743156、 AI 039268, AI220213、 AI570823、 AI498375、 AI092824, AA4971 17、 AI758223、 AI765200、 M903473、 AI433234、 AA516420, 909818、 AI037949. AI735105、 AA807042, AA143491, AI833153、 H88339、 AA215451, AI248270、 W5643iii) Preferred genes as group genes: Accession numbers of the following GenBank: M470061, AA446965, T53591, AA552006 S AL119305, AI023320, AI310139, AA029791 AI968310, H99215, N22028, M487501, T90962, M910404, AI492412, AA993042. , AI950930, AI989841, AA069368 S AI989772, AI989567, AI128216, AI6 88189, AI753316, H06219, AI686411, AI246641, AA524743743, 85913, 024527, N52767, AI760332, N99568 AI701591, AA121732, T79942, AA43 555A, AA0043555A , AI921873, T99531, AA005023, M513397 , AI821 405, AA292265, AA160530, AA127727, AA418534, AL079648, AA187892 AI347912. AW007811, N55558, T92882, AI697709, AA151346 S AI762208, AI042339, AA04525 7, AI962879, D61466, AA037615, AA557388, AI868039, AI525818, AI248173, W6 3776, AA194261, AI760601, AI 377444, AI914083, W94051, AI125646, T15720, T79584, W72194, W02932, AI720923, AW007845, AI277394, AI660 078, AI821796, AI952898, AI690117, AA424155, AA160991, N32269, AI689402, AA534906, AI815 758, AI862097, R53069, AI095492, AI277330, AL039828, W93940, H66741.AL04 1174, AI539492, M86080, AI074003, AI683837, AI707474, AI743273, AI819978 AI7694 9, AI652995, AI805522, AI654525, AA806368, AI936277 M AI499563, AL042823, AI827248, AI927188, AI041037, AI990813, AI8719 25, M970117, AA992936, 777011, AW013949, AI376794, AI683999, AI634844 AI056040, AI761578, R95918, R62346, AI215686, AI697584, AI3773, AI377320, AI377320, AI377320 , W63695, AI378091, AI564593, AI218358, R389 93, AI733317, AA873650, M586897, AI300447, AI225037, AI051304, AA806538. AI674787, AI963222, AI734967, AI816138, AI888378, AI093188, M846512, AA487752, AI969185, AI393628, AA906716, AI7 92804, AI743156, AI 039268, AI220213, AI570823, AI498375, AI092824, AA4971 17, AI758 223, AI765200, M903473, AI433234, AA516420, 909818, AI037949.AI735105, AA807042, AA143491, AI833153, H88339, AA215451, AI248270, W5643
4、 AI797912、 AL042609、 AI948985、 AA497043, R22204、 H42085、 AI694563, AI01 4615、 R26838、 AI090764、 AI668560、 AI148813、 AI948618, AI393343、 AI952956. AI760581、 AI916312、 AI 140860, AA648821S AI799057、 T68858、 AI767724、 N26484, AI797912, AL042609, AI948985, AA497043, R22204, H42085, AI694563, AI01 4615, R26838, AI090764, AI668560, AI148813, AI948618, AI393343, AI952956.AI760581, AI916312, AI 140860, AA648821 S AI799057, T68858
6、 AI797168、 AI760295、 TO2630、 AW013864、 AW015065、 AI762815、 AI734053、 AI 983574、 M311111、 AI333691、 AI468018, AI703071、 AA708832, AI363061、 AA992 323、 N50091、 AI539321, AI801013、 AI867781、 AI288745N N72573、 および W5838 8で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子 iv)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 W33156, AI797168, AI760295, TO2630, AW013864, AW015065, AI762815, AI734053, AI 983574, M311111, AI333691, AI468018, AI703071, AA708832, AI363061, AA992 323, N50091, AI539321, AI801013, AI867781, AI288745 N N72573, and W5838 8 Any gene selected from genes containing any of the indicated nucleotide sequences iv) Preferred genes as group genes: Accession number W3315 of GenBank below
5、 M404418、 AA284279, M531023、 AI022632, W16645. M011633、 AI935353、 AI 671062、 AI921885、 AI566793、 AI279946、 AI291048、 AI291314、 R05297、 AI984195, M404418, AA284279, M531023, AI022632, W16645.M011633, AI935353, AI 671062, AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297, AI98419
7、 M928770、 AI916305、 AI203206、 AI632214, AI074020、 AI978869、 AI475680、 AI191110、 T92947、 W73694、 N38970、 F04368、 AA649208, AI337300、 AI741253, W 30810、 M826176、 H03969、 AA058522, AI200630、 AI761011、 AI760495S AA779265 AI217339, AI760366、 AA417099, AI950451、 および AI392846で示された塩基配列 のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子 7, M928770, AI916305, AI203206, AI632214, AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38970, F04368, AA649208, AI337300, AI741253, W 30810, M826176, H03969, AA058522, AI200630, AI761011, AI760495 S AA779265 AI217339, AI760366, AA417099, AI950451, and any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences shown in AI392846
本発明における指標遺伝子の塩基配列の一部は ESTとして公知である。 本発明 における指標遺伝子の塩基配列によってコードされるアミノ酸配列が明らかにさ れているものもある。 指標遺伝子の部分塩基配列データを得るための GenBank登 録番号を、 指標遺伝子の名前と.ともに後にまとめた。  A part of the nucleotide sequence of the indicator gene in the present invention is known as EST. In some cases, the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence of the indicator gene in the present invention has been clarified. GenBank registration numbers for obtaining partial nucleotide sequence data of the indicator gene are listed below together with the name of the indicator gene.
当業者はこれらの部分塩基配列情報に基づいて、 指標遺伝子の全長塩基配列を 明らかにすることができる。 全長塩基配列は、 たとえば in silicoクローニング によって取得することができる。 すなわち、 公共データベースに集積されている 膨大な EST情報を対象として、 指標遺伝子の一部を構成する ESTの塩基配列 （ク エリー配列） を照合する。 照合の結果に基づいて、 クエリー配列と一定の長さに 渡って塩基配列が一致する他の EST情報を取得する。 得られ ほかの EST情報を 新たなクエリー配列として、 更に他の EST情報の取得を繰り返す。 この操作の繰 り返しによって、 部分的な塩基配列を共有する複数の ESTのセットを得ることが できる。 ESTのセットはクラスターと呼ばれる。 クラスターを構成する ESTの塩 基配列を重ね合わせて一つの塩基配列に統合することにより、 目的とする遺伝子 の塩基配列を明らかにすることができる。  Those skilled in the art can clarify the full-length nucleotide sequence of the indicator gene based on the partial nucleotide sequence information. The full-length nucleotide sequence can be obtained, for example, by in silico cloning. In other words, the EST base sequence (query sequence) that constitutes a part of the indicator gene is checked against the vast amount of EST information accumulated in public databases. Based on the result of the collation, obtain other EST information whose base sequence matches the query sequence over a certain length. The obtained other EST information is used as a new query sequence, and the acquisition of other EST information is repeated. By repeating this operation, a set of multiple ESTs sharing a partial nucleotide sequence can be obtained. The set of ESTs is called a cluster. The base sequence of the target gene can be clarified by superimposing the base sequences of ESTs constituting the cluster and integrating them into one base sequence.
更に当業者は、 in siJ/coクローユングによって決定された塩基配列に基づい て、 PCR用のプライマーをデザインすることができる。 このプライマーを使った R T-PCRによって、 設計どおりの長さを有する遺伝子断片が増幅されることを確認 すれば、 決定された塩基配列からなる遺伝子が実際に存在することを裏付けるこ とができる。  Furthermore, those skilled in the art can design primers for PCR based on the nucleotide sequence determined by insiJ / cocloning. By confirming that a gene fragment with the designed length is amplified by RT-PCR using these primers, it is possible to confirm that a gene consisting of the determined nucleotide sequence actually exists. .
あるいは、 ノーザンプロッテイングによって、 in silicoク口一二ングの結果 を評価することもできる。 決定された塩基配列情報に基づいてデザインされたプ ローブを使ってノーザンプロッティングを行う。 その結果、 上記塩基配列情報と 一致するバンドが検出できれば、 決定された塩基配列を有する遺伝子の存在を確 認することができる。 Alternatively, Northern blotting can be used to evaluate the results of in silico oral lingering. Perform Northern plotting using a probe designed based on the determined nucleotide sequence information. As a result, the above base sequence information and If a matching band can be detected, the presence of the gene having the determined base sequence can be confirmed.
in siJicoクローユングの他、 実験的に目的とする遺伝子を単離することもで きる。 まず、 ESTとして登録されている塩基配列情報を与えた cDNAクローンを入 手し、 そのクローンが有する cDNAの塩基配列の全てを決定する。 その結果、 cDNA の全長配列を明らかにできる可能性がある。 少なくとも、 より長い塩基配列を明 らかにすることができる。 当該クローンが有する cDNAの長さは、 ベクターの構造 が明らかであれば予め実験的に確認することもできる。  In addition to in siJico clawing, it is also possible to experimentally isolate the target gene. First, a cDNA clone registered as an EST and provided with nucleotide sequence information is obtained, and the entire nucleotide sequence of the cDNA of the clone is determined. As a result, the full-length sequence of the cDNA may be revealed. At least, longer nucleotide sequences can be revealed. The length of the cDNA of the clone can be experimentally confirmed in advance if the structure of the vector is clear.
また ESTの塩基配列情報を与えたクローンが手元に無くとも、 部分塩基配列に 基づいて、 当該遺伝子の塩基配列が未知の部分を取得する方法は公知である。 た とえば、 ESTをプローブとして cDNAライプラリ一をスクリ一ユングすることによ り、 より長い塩基配列を明らかにできる場合がある。 cDNAライプラリーとして、 全長 cDNAを多く含むライプラリ一を用いれば、 容易に全長 cDNAクローンを単離 することができる。 たとえば、 オリゴキヤップ法の原理に基づレヽて合成された cD NAライブラリ一は、 全長 cDNAを多く含むとされている。  Also, a method for obtaining a part whose base sequence is unknown based on the partial base sequence even when a clone to which the base sequence information of the EST is not available is known. For example, screening a cDNA library using EST as a probe may reveal a longer nucleotide sequence. If a library containing a large amount of full-length cDNA is used as a cDNA library, a full-length cDNA clone can be easily isolated. For example, a cDNA library synthesized based on the principle of the oligocap method is said to contain a large amount of full-length cDNA.
更に、 部分的な塩基配列情報に基づいて、 遺伝子の塩基配列が未知の領域を合 成するための手法が公知である。 たとえば RACE法は、 未知塩基配列を含む遺伝子 の単離のための代表的な手法である。 RACE法においては、 cDNAの末端に人為的に オリゴヌクレオチドリンカ一が連結される。 このオリゴヌクレオチドリンカ一の 塩基配列は予めわかっている。 したがって、 ESTとして既に塩基配列が明らかな 領域と、 オリゴヌクレオチドリンカ一の塩基配列情報に基づレ、て、 PCR用のプラ イマ一をデザインすることができる。 こうしてデザインされたプライマーを使つ た PCRによって、 塩基配列が未知の領域が特異的に合成される。  Furthermore, a technique for synthesizing a region where the nucleotide sequence of a gene is unknown based on partial nucleotide sequence information is known. For example, the RACE method is a typical technique for isolating a gene containing an unknown nucleotide sequence. In the RACE method, an oligonucleotide linker is artificially linked to the end of cDNA. The nucleotide sequence of this oligonucleotide linker is known in advance. Therefore, a primer for PCR can be designed based on the region whose base sequence is already known as the EST and the base sequence information of the oligonucleotide linker. PCR using the primers designed in this way specifically synthesizes regions with unknown nucleotide sequences.
本発明のァレルギ一性疾患の検査方法は、 被検者の生体試料における各指標遺 伝子の発現レベルを測定し、 指標遺伝子が上記 a)または b)に記載された遺伝子で ある場合には、 対照として同じ被検者の無疹部から採取された生体試料における 指標遺伝子の発現レベルと、 また指標遺伝子が上記 C)または d)に記载された遺伝 子である場合には、 対照として健常者の生体試料における指標遺伝子の発現レべ ルと比較する工程を含む。 指標遺伝子が上記 a)または c)に記載された遺伝子であ れば、 対照と比較して発現レベルが高い場合に被検者がアトピー性皮膚炎と判定 される。 また指標遺伝子が上記 b)または d)に記載された遺伝子であれば、 対照と 比較して発現レベルが低い場合に被検者がァトピー性皮膚炎と判定される。 The method of testing for an allergic disease of the present invention measures the expression level of each indicator gene in a biological sample of a subject, and when the indicator gene is a gene described in a) or b) above, As a control, a biological sample taken from the rash of the same subject A step of comparing the expression level of the indicator gene with the expression level of the indicator gene in a biological sample of a healthy subject as a control when the indicator gene is a gene described in C) or d) above. Including. If the indicator gene is a gene described in a) or c) above, the subject is determined to be atopic dermatitis if the expression level is higher than that of the control. If the indicator gene is a gene described in b) or d) above, the subject is determined to be atopic dermatitis if the expression level is lower than that of the control.
本発明の乾癬の検査方法は、 被検者の生体試料における各指標遺伝子の発現レ ベルを測定し、 指標遺伝子が上記 i)または ii)に記載された遺伝子である場合に は、 対照として同じ被検者の無疹部から採取された生体試料における指標遺伝子 の発現レベルと、 また指標遺伝子が上記 iii)または iv)に記載された遺伝子であ る場合には、 対照として健常者の生体試料における指標遺伝子の発現レベルと比 較する工程を含む。 指標遺伝子が上記 i)または ii i)に記載された遺伝子であれば、 対照と比較して発現レベルが高い場合に被検者が乾癬と判定される。 また指標遺 伝子が上記 ii)または iv)に記载された遺伝子であれば、 対照と比較して発現レべ ルが低い場合に被検者が乾癬と判定される。  The psoriasis test method of the present invention measures the expression level of each indicator gene in a biological sample of a subject, and when the indicator gene is a gene described in i) or ii) above, the same as a control Expression level of the indicator gene in a biological sample collected from the rash of the subject, and if the indicator gene is a gene described in iii) or iv) above, a biological sample of a healthy subject as a control And comparing with the expression level of the indicator gene. If the indicator gene is a gene described in i) or ii i) above, the subject is determined to be psoriasis if the expression level is higher than that of the control. If the indicator gene is a gene described in ii) or iv) above, the subject is determined to be psoriasis if the expression level is lower than that of the control.
発現レベルの比較のためには、 通常、 たとえば健常者における前記指標遺伝子 の発現レベルに基づいて、 標準値が設定される。 この標準値をもとに、 たとえば ± 2 S. D.の範囲が許容範囲とされる。 指標遺伝子の測定値に基づいて、 標準値や 許容範囲を設定する手法は公知である。 あるいは、 同一患者の無疹部との発現レ ベルの比較においては、 予め無疹部における指標遺伝子の発現レベルを測定して、 その患者における無疹部の標準値を決定することができる。 標準値を設定した後 には、 皮瘆部の発現レベルのみを測定し、 予め決定されたその患者の無疹部の標 準値との比較に基づいて、 本発明の検查方法を実施することもできる。  For comparison of the expression level, a standard value is usually set based on the expression level of the indicator gene in a healthy person, for example. Based on this standard value, for example, the range of ± 2 S.D. Techniques for setting a standard value and an allowable range based on a measured value of an indicator gene are known. Alternatively, in comparing the expression level with the rash-free area of the same patient, the standard value of the rash-free area in the patient can be determined by measuring the expression level of the indicator gene in the rash-free area in advance. After setting the standard value, only the expression level in the skin area is measured, and the detection method of the present invention is performed based on a comparison with a predetermined standard value in the rash-free area of the patient. You can also.
被検者における指標遺伝子が上記 a)または c)に記載された遺伝子である場合に は、 対照と比較して発現レベルが許容範囲よりも高ければ、 被検者はアトピー性 皮膚炎であると判定される。 同様に、 被検者における指標遺伝子が上記 b)または d)に記載された遺伝子である場合には、 対照と比較して発現レベルが許容範囲よ りも低ければ、 被検者ほアトピー性皮膚炎であると判定される。 指標遺伝子の発 現レベルが許容範囲内であれば、 ァトピー性皮膚炎である可能性は低いと予想さ れる。 ' If the indicator gene in the subject is the gene described in a) or c) above, the subject is considered to have atopic dermatitis if the expression level is higher than the allowable range compared to the control. Is determined. Similarly, if the indicator gene in the subject is b) or In the case of the gene described in d), the subject is judged to have atopic dermatitis if the expression level is lower than the allowable range compared to the control. If the expression level of the indicator gene is within the acceptable range, the likelihood of atopic dermatitis is expected to be low. '
被検者における指標遺伝子が上記 i)または iii)に記載された遺伝子である場合 には、 対照と比較して発現レベルが許容範囲よりも高ければ、 被検者は乾癬であ ると判定される。 同様に、 被検者における指標遺伝子が上記 ii)または iv)に記载 された遺伝子である場合には、 対照と比較して発現レベルが許容範囲よりも低け れば、 被検者は乾癬であると判定される。 指標遺伝子の発現レベルが許容範囲内 であれば、 乾癬である可能性は低いと予想される。  When the indicator gene in the subject is the gene described in i) or iii) above, the subject is determined to have psoriasis if the expression level is higher than the allowable range compared to the control. You. Similarly, when the indicator gene in the subject is the gene described in ii) or iv) above, if the expression level is lower than the allowable range compared to the control, the subject will have psoriasis. Is determined. If the expression level of the indicator gene is within the acceptable range, the likelihood of psoriasis is expected to be low.
本発明において、 指標遺伝子の発現レベルとは、 該指標遺伝子の mRNAへの転写、 並びに蛋白質への翻訳を含む。 従って本発明によるアトピー性皮膚炎の検査方法 は、 指標遺伝子に対応する mRMの発現強度、 あるいは該指標遺伝子によってコー ドされる蛋白質の発現レベルの比較に基づいて行われる。  In the present invention, the expression level of the indicator gene includes the transcription of the indicator gene into mRNA and the translation into protein. Therefore, the method for testing atopic dermatitis according to the present invention is performed based on the comparison of the expression intensity of mRM corresponding to the indicator gene or the expression level of the protein encoded by the indicator gene.
本発明におけるァトピー性皮膚炎または乾癬の検査における指標遺伝子の発現 レベルの測定は、 公知の遺伝子解析方法にしたがって実施することができる。 具 体的には、 例えばこの遺伝子にハイプリダイズする核酸をプローブとしたハイブ リダイゼーション技術、 または本発明の指標遺伝子にハイブリダイズする DNAを プライマーとした遺伝子増幅技術等を利用することができる。  The measurement of the expression level of the indicator gene in the examination of atopic dermatitis or psoriasis in the present invention can be performed according to a known gene analysis method. Specifically, for example, a hybridization technique using a nucleic acid that hybridizes to the gene as a probe or a gene amplification technique using a DNA that hybridizes to the indicator gene of the present invention as a primer can be used.
本発明の検査に用いられるプローブまたはプライマーは、 指標遺伝子の塩基配 列に基づいてデザインすることができる。 指標遺伝子の塩基配列、 およぴ該指標 遺伝子によってコードされるァミノ酸配列の一部は公知である。 本発明の各指標 遺伝子の公知の塩基配列の GenBankァクセション番号は、 下記データ 1、 データ 2、 データ 5、 およびデータ 6 (ヒト） 、 並びにデータ 3、 データ 4、 データ 1 1、 およびデータ 1 2 (マウス） に記載したとおりである。 あるいは本発明によ る乾癬の検査方法における乾癬指標遺伝子の塩基配列、 およぴ該指標遺伝子によ つてコードされるアミノ酸配列の一部は公知である。 本発明の各指標遺伝子の公 知の塩基配列の GenBankァクセション番号は、 下記データ 7〜データ 1 0 (ヒ ト） に記載したとおりである。 また本発明の指標遺伝子の一部については、 その 塩基配列と塩基配列によってコードされるアミノ酸配列を以下の配列番号に示し た。 また、 明らかにされた部分塩基配列情報に基づいて、 遺伝子の全長塩基配列 を取得することが可能であることも既に述べた。 The probe or primer used for the test of the present invention can be designed based on the base sequence of the indicator gene. The nucleotide sequence of the indicator gene and a part of the amino acid sequence encoded by the indicator gene are known. The GenBank accession numbers of the known nucleotide sequences of the indicator genes of the present invention are as follows: Data 1, Data 2, Data 5, and Data 6 (human), Data 3, Data 4, Data 11, and Data 12 ( Mouse). Alternatively, the nucleotide sequence of a psoriasis indicator gene in the psoriasis test method of the present invention, and A part of the amino acid sequence encoded by this is known. The GenBank accession number of the known nucleotide sequence of each indicator gene of the present invention is as described in the following data 7 to data 10 (human). The nucleotide sequence of a part of the indicator gene of the present invention and the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence are shown in the following SEQ ID NOs. In addition, it has already been mentioned that the full-length nucleotide sequence of a gene can be obtained based on the revealed partial nucleotide sequence information.
なお一般に高等動物の遺伝子は、 高い頻度で多型を伴う。 また、 スプライシン グの過程で相互に異なるアミノ酸配列からなるアイソフォームを生じる分子も多 く 在する。 多型ゃァイソフォームによって塩基配列が異なる遺伝子であっても、 指標遺伝子と同様の活性を持ち、 アトピー性皮膚炎に関与する遺伝子は、 いずれ も本発明の指標遺伝子に含まれる。  In general, higher animal genes are frequently associated with polymorphisms. Also, there are many molecules that generate isoforms consisting of mutually different amino acid sequences during the splicing process. Even if the genes differ in base sequence depending on the polymorphic isoform, any of the genes having the same activity as the indicator gene and involved in atopic dermatitis are included in the indicator gene of the present invention.
また、 本発明において、 指標遺伝子は、 ヒ トのみならず、 他種におけるホモ口 グも含む。 従って、 ヒ ト以外の種における指標遺伝子とは、 特に断らないときに は、 その種に固有の指標遺伝子のホモログ、 あるいはその個体に導入されている . 外来性の指標遺伝子を言う。  In the present invention, the indicator gene includes not only human but also homologs of other species. Therefore, an indicator gene in a species other than human refers to a homologue of an indicator gene specific to the species or an exogenous indicator gene introduced into the individual, unless otherwise specified.
本発明においてヒト指標遺伝子のホモログとは、 ヒト指標遺伝子をプロープと してストリンジヱントな条件下でハイプリダイズすることができる、 ヒト以外の 種に由来する遺伝子を言う。 ストリンジェントな条件とは、 一般的には以下のよ うな条件を示すことができる。 すなわち、 4 X SSC、 65°Cでハイブリダィゼーショ ンさせ、 0. 1 X SSCを用いて 65。Cで 1時間洗浄する。 ストリンジエンシーを大きく 左右するハイプリダイゼーションゃ洗浄の温度条件は、 融解温度 (Tm)に応じて調 整することができる。 Tmはハイプリダイズする塩基対に占める構成塩基の割合、 ハイプリダイゼーション溶液組成 （塩濃度、 ホルムアミドゃドデシル硫酸ナトリ ゥム濃度） によって変動する。 従って、 当業者であればこれらの条件を考慮して 同等のストリンジエンシーを与える条件を実験または経験的に設定することがで きる。 プライマーあるいはプローブには、 指標遺伝子の塩基配列からなるポリヌクレ ォチド、 またはその相補鎖に相補的な少なくとも 15ヌクレオチドを含むポリヌク レオチドを利用することができる。 ここで 「相補鎖」 とは、 A:T (RNAの場合は U) 、 : Cの塩基対からなる 2本鎖 DNAの一方の鎖に対する他方の鎖を指す。 また、 「相補的」 とは、 少なくとも 15個の連続したヌクレオチド領域で完全に相補配列 である^^に限られず、 少なくとも 70%、 好ましくは少なくとも 80%、 より好まし くは 90%、 さらに好ましくは 95%以上の塩基配列上の相同性を有すればよい。 塩基 配列の相同性は、 BLAST等のアルゴリズムにより決定することができる。 In the present invention, the homologue of the human indicator gene refers to a gene derived from a species other than human that can be hybridized under stringent conditions using the human indicator gene as a probe. Stringent conditions generally indicate the following conditions. That is, hybridization was carried out at 4 × SSC at 65 ° C., and 65 was obtained using 0.1 × SSC. Wash with C for 1 hour. The temperature conditions of the hydripride-wash, which greatly affect the stringency, can be adjusted according to the melting temperature (Tm). Tm varies depending on the ratio of constituent bases to the base pairs to be hybridized and the composition of the hybridization solution (salt concentration, sodium formamide / dodecyl sulfate concentration). Therefore, those skilled in the art can experimentally or empirically set conditions that provide equivalent stringency in consideration of these conditions. As the primer or probe, a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the indicator gene or a polynucleotide containing at least 15 nucleotides complementary to the complementary strand thereof can be used. Here, the “complementary strand” refers to one strand of a double-stranded DNA composed of A: T (U in the case of RNA),: C base pair and the other strand. The term "complementary" is not limited to ^^ which is a sequence completely complementary to at least 15 contiguous nucleotide regions, but is at least 70%, preferably at least 80%, more preferably 90%, and still more preferably Should have a homology of 95% or more on the base sequence. The homology of the nucleotide sequences can be determined by an algorithm such as BLAST.
このようなポリヌクレオチドは、 指標遺伝子を検出するためのプローブとして、 また指標遺伝子を増幅するためのプライマーとして利用することができる。 プラ イマ一として用いる場合には、 通常、 15bp〜100bp、 好ましくは 15bp〜35bpの鎖 長を有する。 また、 プローブとして用いる場合には、 指標遺伝子 （またはその相 補鎖） の少なくとも一部若しくは全部の配列を有し、 少なくとも 15bpの鎖長の D NAが用いられる。 プライマーとして用いる場合、 3'側の領域は相補的である必要 があるが、 5'側には制限酵素認識配列やタグなどを付加することができる。  Such a polynucleotide can be used as a probe for detecting the indicator gene and as a primer for amplifying the indicator gene. When used as a primer, it usually has a chain length of 15 bp to 100 bp, preferably 15 bp to 35 bp. When used as a probe, a DNA having at least a part or all of the sequence of the indicator gene (or its complementary chain) and having a chain length of at least 15 bp is used. When used as a primer, the 3'-side region must be complementary, but a restriction enzyme recognition sequence, a tag, or the like can be added to the 5'-side.
なお、 本発明における 「ポリヌクレオチド」 は、 DNAあるいは RNAであること ができる。 これらポリヌクレオチドは、 合成されたものでも天然のものでもよい。 また、 ハイブリダィゼーシヨンに用いるプローブ DNAは、 通常、 標識したものが 用いられる。 標識方法としては、 例えば次のような方法を示すことができる。 な お用語ォリゴ'ヌクレオチドは、 ポリヌクレオチドのうち、 重合度が比 的低いも のを意味している。 オリゴヌクレオチドは、 ポリヌクレオチドに含まれる。  The “polynucleotide” in the present invention can be DNA or RNA. These polynucleotides may be synthetic or natural. The probe DNA used for hybridization is usually labeled. As the labeling method, for example, the following method can be shown. The term "oligo 'nucleotide" means a polynucleotide having a relatively low degree of polymerization. Oligonucleotides are included in polynucleotides.
•DNAポリメラーゼ Iを用いるニックトランスレーションによる標識  Labeling by nick translation using DNA polymerase I
•ポリヌクレオチドキナーゼを用いる末端標識  • End labeling using polynucleotide kinase
'クレノーフラグメントによるフィルィン末端標識 (Berger SL, Kimmel AR. (19 87) Guide to Molecular Cloning Techniques, Method in Enzymology, Academic Press ; Hames BD, Higgins SJ (1985) Genes Probes : A Practical Approach. I RL Press ; Sambrook J, Fritsch EF， Maniatis T. (1989) Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Edn. Cold Spring Harbor Laboratory Press) •R Aポリメラーゼを用いる転写による標識 （Melton DA， Krieg, PA, Rebagkiati MR, Maniatis T, Zinn K, Green MR. (1984) Nucleic Acid Res.， 12, 7035—705'Filin end labeling with Klenow fragment (Berger SL, Kimmel AR. (1987) Guide to Molecular Cloning Techniques, Method in Enzymology, Academic Press; Hames BD, Higgins SJ (1985) Genes Probes: A Practical Approach. I RL Press; Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. (1989) Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Edn. Cold Spring Harbor Laboratory Press) • Labeling by transcription using RA polymerase (Melton DA, Krieg, PA, Rebagkiati MR, Maniatis T, Zinn K, Green MR. (1984) Nucleic Acid Res., 12, 7035—705
6) 6)
•放射性同位体を用いない修飾ヌクレオチドを DNAに取り込ませる方法 （Kricka LJ. (1992) Nonisotopic DNA Probing Techniques. Academic Press)  • Incorporation of modified nucleotides without radioisotopes into DNA (Kricka LJ. (1992) Nonisotopic DNA Probing Techniques. Academic Press)
ハイブリダイゼーション技術を利用したァトピー性皮膚炎の検査は、 例えば、 ノーザンハイプリダイゼーション法、 ドットプロット法、 DNAマイクロアレイを 用いた方法などを使用して行うことができる。 さらには、 RT - PCR法等の遺伝子増 幅技術を利用することができる。 RT-PCR法においては、 遺伝子の増幅過程におい て PCR増幅モニター法を用いることにより、 本発明の指標遺伝子の発現について、 より定量的な解析を行うことが可能である。  Inspection of atopic dermatitis using the hybridization technique can be performed using, for example, a Northern hybridization method, a dot plot method, a method using a DNA microarray, and the like. Furthermore, gene amplification techniques such as the RT-PCR method can be used. In the RT-PCR method, the expression of the indicator gene of the present invention can be analyzed more quantitatively by using the PCR amplification monitoring method in the gene amplification process.
PCR遺伝子増幅モニター法においては、 両端に互いの蛍光を打ち消し合う異な つた蛍光色素で標識したプローブを用い、 検出対象 （DNAもしくは RNAの逆転写 産物） にハイプリダイズさせる。 PCR反応が進んで Taqポリメラーゼの 5，- 3，ェ キソヌクレアーゼ （exonuclease) 活性により同プローブが^されると二つの蛍 光色素が離れ、 蛍光が検出されるようになる。 この蛍光の検出をリアルタイムに 行う。 検出対象についてコピー数の明らかな標準試料について同時に測定するこ とにより、 PCR増幅の直線性のあるサイクル数で目的試料中の検出対象のコピー 数を決定する (Holland, P. M. et al. , 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 : 7 276-7280； Livak, K. J. et al. , 1995, PCR Methods and Applications 4 (6) : 35 7-362； He id, C. A. et al.， Genome Research 6 : 986 - 994; Gibson, E. M. U. et al. , 1996, Genome Research 6: 995- 1001) 。 PCR増幅モニター法においては、 例えば、 ABI PRISM7700 (Applied Biosystems社） を用いることができる。  In the PCR gene amplification monitoring method, probes that are labeled at both ends with different fluorescent dyes that cancel each other's fluorescence are used to hybridize to the detection target (DNA or RNA reverse transcript). As the PCR proceeds and the probe is exposed to the 5, -3, exonuclease activity of Taq polymerase, the two fluorochromes separate and the fluorescence is detected. This fluorescence is detected in real time. The number of copies of the target in the target sample is determined based on the number of linear cycles of PCR amplification by simultaneously measuring a standard sample with a clear copy number for the target (Holland, PM et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7 276-7280; Livak, KJ et al., 1995, PCR Methods and Applications 4 (6): 35 7-362; Heid, CA et al., Genome Research 6 : 986-994; Gibson, EMU et al., 1996, Genome Research 6: 995-1001). In the PCR amplification monitoring method, for example, ABI PRISM7700 (Applied Biosystems) can be used.
また本発明のァトピー性皮膚炎または乾癬の検查方法は、 指標遺伝子によりコ ードされる蛋白質を検出することにより行うこともできる。 このような検査方法 としては、 例えば、 各指標蛋白質に結合する抗体を利用したゥヱスタンプロッテ ィング法、 免疫沈降法、 ELISA法などを利用することができる。 ' In addition, the method for detecting atopic dermatitis or psoriasis of the present invention comprises It can also be performed by detecting the protein to be loaded. As such a test method, for example, a stamp lotting method, an immunoprecipitation method, an ELISA method, or the like using an antibody that binds to each indicator protein can be used. '
この検出に用いる指標蛋白質に結合する抗体は、 当業者に周知の技法を用いて 得ることができる。 本発明に用いる抗体は、 ポリクロ一ナル抗体、 あるいはモノ クローナル抗体 (Milstein C, et al.， 1983, Nature 305 (5934)： 537—40) である ことができる。 例えば、 指標蛋白質に対するポリクローナル抗体は、 抗原を感作 した哺乳動物の血液を取り出し、 この血液から公知の方法により血清を分離する。 ポリクローナル抗体としては、 ポリクローナル抗体を含む血清を使用することが できる。 あるいは必要に応じてこの血清からポリクローナ/レ抗体を含む画分をさ らに単離することもできる。 また、 モノクローナル抗体を得るには、 上記抗原を 感作した哺乳動物から免疫細胞を取り出して骨髄腫細胞などと細胞融合させる。 こうして得られたハイプリ ドーマをクローユングして、 その培養物から抗体を回 収しモノクローナル抗体とすることができる。  Antibodies that bind to the indicator protein used for this detection can be obtained using techniques well known to those skilled in the art. The antibody used in the present invention can be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody (Milstein C, et al., 1983, Nature 305 (5934): 537-40). For example, a polyclonal antibody against the indicator protein is obtained by removing the blood of a mammal sensitized with the antigen and separating serum from the blood by a known method. As the polyclonal antibody, serum containing the polyclonal antibody can be used. Alternatively, if necessary, a fraction containing the polyclonal antibody can be further isolated from the serum. In order to obtain a monoclonal antibody, immune cells are removed from a mammal sensitized with the above antigen, and are fused with myeloma cells or the like. The hybridoma thus obtained can be cloned, and the antibody can be recovered from the culture to obtain a monoclonal antibody.
指標蛋白質の検出には、 これらの抗体を適宜標識して用いればよい。 また、 こ め抗体を標識せずに、 該抗体に特異的に結合する物質、 例えば、 プロテイン Aや プロティン Gを標識して間接的に検出することもできる。 具体的な検出方法とし ては、 例えば、 ELISA法を挙げることができる。  These antibodies may be appropriately labeled and used for detection of the indicator protein. Further, without labeling the antibody, a substance that specifically binds to the antibody, for example, protein A or protein G can be labeled and detected indirectly. As a specific detection method, for example, an ELISA method can be mentioned.
抗原に用いる蛋白質もしくはその部分べプチドは、 例えば指標遺伝子もしくは その一部を発現ベクターに組込み、 これを適当な宿主細胞に導入して、 形質転換 体を作成し、 該形質転換体を培養して組み換え蛋白質を発現させ、 発現させた組 み換え蛋白質を培養体または培養上清から精製することにより得ることができる。 あるいは、 該遺伝子によってコードされるアミノ酸配列、 あるいは全長 cDNAによ つてコードされるァミノ酸配列の部分アミノ酸配列からなるオリゴペプチドを化 学的に合成し、 免疫原として用いることもできる。  A protein or a partial peptide thereof used as an antigen can be obtained by, for example, incorporating an indicator gene or a part thereof into an expression vector, introducing this into an appropriate host cell, preparing a transformant, and culturing the transformant. The recombinant protein can be obtained by expressing the recombinant protein and purifying the expressed recombinant protein from a culture or a culture supernatant. Alternatively, an oligopeptide consisting of an amino acid sequence encoded by the gene or a partial amino acid sequence of an amino acid sequence encoded by a full-length cDNA can be chemically synthesized and used as an immunogen.
更に本発明においては、 指標遺伝子の発現レベルのみならず、 生体試料におけ る指標蛋白質の活性を指標として、 ァレルギ一性疾患または乾癬の検査を行うこ ともできる。 指標蛋白質の活性とは、 該蛋白質が備える生物学的な活性を言う。 以下に各蛋白質の有する活性を測定するための一般的な方法を記載する。 Furthermore, in the present invention, not only the expression level of the indicator gene but also the A test for allergic monopathy or psoriasis can also be performed using the activity of the indicator protein as an indicator. The activity of the indicator protein refers to the biological activity of the protein. Hereinafter, a general method for measuring the activity of each protein will be described.
[プロテアーゼ]  [Protease]
プロテアーゼサンプルをゼラチンなどの基質を共重合させた SDSポリアクリル アミドゲルで非還元条件下に電気泳動を行い、 泳動後に至適緩衝液中で 37°C、 16 時間静置する。 16時間後にクマシ一ブリリアントブルー R250でゲルを染色し、 プ 口テア一ゼの泳動位置が染色されないこと、 すなわちゼラチンが分解されている ことでプロテアーゼ活性を評価できる。  Perform electrophoresis of the protease sample on an SDS polyacrylamide gel obtained by copolymerizing a substrate such as gelatin under non-reducing conditions. After the electrophoresis, leave the sample in the optimal buffer at 37 ° C for 16 hours. After 16 hours, the gel is stained with Coomassie brilliant blue R250, and the protease activity can be evaluated by the fact that the migration position of the protease is not stained, that is, the gelatin is degraded.
Chen, J. M.ら J. Biol. Chem. 266, 5113-5121 (1991) Chen, J. M. et al. J. Biol. Chem. 266, 5113-5121 (1991)
[プロテアーゼインヒビター]  [Protease inhibitor]
プロテアーゼインヒビターをゼラチンなどのプロテア一ゼ基質を共重合させた SDSポリアクリルァミドゲルで非還元条件下に電気泳動を行い、 泳動後にプロテ ァーゼを添加した至適緩衝液中で 37°C、 16時間静置する。 16時間後にクマシ一 ブリリアントブルー R250でゲルを染色し、 プロテアーゼインヒビターの泳動位置 が染色されていること、 すなわちゼラチンが分解されていないことでプロテア一 ゼィンヒビター活' 14を評価できる。  Electrophoresis is performed under non-reducing conditions on a SDS polyacrylamide gel obtained by copolymerizing a protease inhibitor with a protease substrate such as gelatin.After the electrophoresis, the gel is incubated at 37 ° C and 16 ° C in an optimal buffer containing protease. Let stand for a while. Sixteen hours later, the gel is stained with Coomassie brilliant blue R250, and the protease inhibitor migration activity 14 can be evaluated based on the fact that the migration position of the protease inhibitor is stained, that is, the gelatin is not degraded.
Greene Jら J. Biol. Chem. 271, 30375 - 30380 (1996) Greene J et al. J. Biol. Chem. 271, 30375-30380 (1996)
[転写因子]  [Transcription factor]
転写因子を32 Pなどで標識した転写因子の標的配列を含む 2本鎖オリゴ DNAと共 に室温でィンキュベートして結合させる。 インキュベート後のサンプノレは SDSを 含まない未変性ポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行い、 標識したォリゴ DNA の移動度を 32Pの放射活性などを指標にして評価する。 転写因子にオリゴ DNAに対 する結合活性があれば、 標識したオリゴ DNAの移動度が遅くなり、 高分子量側に シフトする。 標的配列に対する結合特異性は、 過剰量の標識をしていない 2本鎖 オリゴ DNAにより転写因子と標識ォリゴ DNAの結合が阻害されることにより確認 できる。 The transcription factor is incubated with a double-stranded oligo DNA containing the target sequence of the transcription factor labeled with 32 P or the like at room temperature to bind. After the incubation, the sample is subjected to electrophoresis on a native polyacrylamide gel containing no SDS, and the mobility of the labeled oligo DNA is evaluated using 32 P radioactivity as an index. If the transcription factor has a binding activity to the oligo DNA, the mobility of the labeled oligo DNA becomes slow and shifts to a higher molecular weight side. Binding specificity for the target sequence is confirmed by an excess of unlabeled double-stranded oligo DNA inhibiting the binding of transcription factor to labeled oligo DNA it can.
また、 転写因子による転写活性ィヒ能は、 レポーター遺伝子発現ベクターと、 転 写因子発現べクタ一の共形質転換によって、 当該転写因子の活性を評価すること ができる。 レポーター遺伝子発現ベクターは、 その標的配列の下流にクロラムフ ェニコールァセチルトランスフェラーゼ （CAT) などのレポーター遺伝子を連結し た発現ベクターである。 一方、 活性を評価すべき転写因子は、 転写因子遺伝子を ヒトサイトメガロウィルス （CMV) の応答遺伝子プロモーターなどの下流に連結し た転写因子発現ベクターによって発現させること ^できる。 これらのベタターを、 Helaや HEK293などの細胞株に共遺伝子導入し、 4 8時間後に細胞破砕液を調製 · して CATの発現量を調べることにより転写活性を評価できる。  The ability of the transcription factor to activate the transcription factor can be evaluated by co-transformation of a reporter gene expression vector and a transcription factor expression vector. A reporter gene expression vector is an expression vector in which a reporter gene such as chloramphenicol acetyltransferase (CAT) is linked downstream of its target sequence. On the other hand, the transcription factor whose activity is to be evaluated can be expressed by a transcription factor expression vector in which the transcription factor gene is linked downstream, such as the human cytomegalovirus (CMV) response gene promoter. The transactivity can be evaluated by transgene-introducing these betaters into cell lines such as Hela and HEK293, preparing a cell lysate 48 hours later, and examining the expression level of CAT.
Zhao Fら J. Biol. Chem. 276, 40755-40760 (2001) Zhao F et al. J. Biol. Chem. 276, 40755-40760 (2001)
[キナーゼ]  [Kinase]
キナーゼを myelin basic proteinを基質として含む緩衝液 (20 mM HEPES, pH7. 5, 10 raM MgCl2， 2 mM MnCl2， 2 mM dithiothreitol, and 25 M ATP) に添加し、 更に [ γ -32Ρ]ΑΤΡを添加して 37°Cで 10分保温する。 10分後に Laeimli緩衝液で反 応を止め、 反応液を SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、 泳動後にゲル を乾燥させてリン酸化された myelin basic proteinの放射活性を X線フィルムに て検出する。 Was added myelin basic protein kinase buffer containing as a substrate (20 mM HEPES, pH7 5, 10 raM MgCl 2, 2 mM MnCl 2, 2 mM dithiothreitol, and 25 M ATP.) To further [γ - 32 Ρ] Add ΑΤΡ and incubate at 37 ° C for 10 minutes. After 10 minutes, stop the reaction with Laeimli buffer, subject the reaction solution to SDS polyacrylamide gel electrophoresis, dry the gel after electrophoresis, and detect the radioactivity of phosphorylated myelin basic protein on an X-ray film.
Park SYら J. Biol. Chem. 275, 19768 - 19777 (2000)  Park SY et al. J. Biol. Chem. 275, 19768-19777 (2000)
[フォスファターゼ]  [Phosphatase]
フォスファターゼを p-nitrophenyl phosphate (pNPP)を基質として含む緩衝液 (25 mM MES, pH 5. 5, 1. 6 mM dithiothreitol, 10 mM pNPP) に添加し、 37。Cで 3 0分間保温する。 30分後に IN NaOHを添加して反応を停止し、 pNPPの加水分解の 結果生じた 405nmの吸光度を測定する。  37. Add phosphatase to a buffer (25 mM MES, pH 5.5, 1.6 mM dithiothreitol, 10 mM pNPP) containing p-nitrophenyl phosphate (pNPP) as a substrate. Incubate at C for 30 minutes. After 30 minutes, the reaction is stopped by adding IN NaOH, and the absorbance at 405 nm resulting from the hydrolysis of pNPP is measured.
Aoyama Kら J. Biol. Chem. 276, 27575-27583 (2001) Aoyama K et al. J. Biol. Chem. 276, 27575-27583 (2001)
[ケモカイン、 ケモカインレセプター] ケモカインレセプターを強制発現させた細胞を、 カルシウム感受性蛍光色素 fll ra- 2を含む Hank' s balanced salt solutionに懸濁し、 ケモカインにより刺激を 加える。 ケモカイン刺激により引き起こされる細胞内カルシウム濃度の上昇を LS 50B ( PerkinElmer) などの蛍光検出器で測定する。 [Chemokine, chemokine receptor] The cells in which the chemokine receptor is forcibly expressed are suspended in Hank's balanced salt solution containing the calcium-sensitive fluorescent dye flra-2, and stimulated with a chemokine. The increase in intracellular calcium concentration caused by chemokine stimulation is measured with a fluorescence detector such as LS 50B (PerkinElmer).
Zhou Nら J. Biol. Chem. 276, 42826-42833 (2001) Zhou N et al. J. Biol. Chem. 276, 42826-42833 (2001).
[サイ卜力イン、 サイトカインレセプター] [Site force in, cytokine receptor]
サイトカインでサイトカインレセプターを発現する細胞を刺激し、 これにより 引き起こされる細胞増殖をチミジンの取り込みで評価する。  Cells that express the cytokine receptor are stimulated with the cytokine, and the cell proliferation caused by this is evaluated by thymidine incorporation.
または、 サイトカイン刺激によるサイトカインレセプター下流に位置する転写 因子の活性ィヒをルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の発現により評価するこ ともできる。  Alternatively, the activity of a transcription factor located downstream of a cytokine receptor upon cytokine stimulation can be evaluated by expression of a reporter gene such as luciferase.
Piek Eら J. Biol. Chem. 276， 19945—19953 (2001)  Piek E et al. J. Biol. Chem. 276, 19945-19953 (2001).
[イオンチャンネル]  [Ion channel]
先端の開口径が数 μ πι2のガラスピぺットの先端にイオンチャンネルを含む形質 膜を貼り付け、 ピぺット内外に電位差を与えてその時にチャンネルを通る電流を 測定するパツチクランプ法により評価できる。 Paste the plasma membrane containing the opening diameter of several μ πι 2 of Garasupi pets preparative tip of the distal end of the ion channel, evaluated by Patsuchikuranpu method for measuring the current through the channel at that time by providing a potential difference pin pets preparative out it can.
Hamill, 0. P.ら Pfluegers Arch. 391， 85—100 (1981) Hamill, 0. P. et al. Pfluegers Arch. 391, 85-100 (1981)
[細胞接着因子]  [Cell adhesion factor]
細胞表面に接着分子を発現させた細胞をそのリガンドをコートしたプレート上 でィンキュベートし、 接着した細胞数を評価する。  Cells expressing the adhesion molecule on the cell surface are incubated on a ligand-coated plate, and the number of adhered cells is evaluated.
Fujiwara Hら J. Biol. Chem. 276, 17550—17558 (2001) Fujiwara H et al. J. Biol. Chem. 276, 17550-17558 (2001).
[細胞外マトリックス蛋白質]  [Extracellular matrix protein]
細胞外マトリックス蛋白質をコートしたプレートにインテグリンなどの細胞外 マトリックス蛋白質に対する受容体を持つ鈾胞の懸濁液を加え、 37°Cで 1時間培 養する。 培養後に細胞を固定し、 Hoechst 33342などの DNA結合性蛍光色素を加 えて反応させる。 反応後にフルォロメーターを使用して蛍光強度を測定し、 蛍光 強度として定量化された接着細胞数を細胞外マトリックス蛋白質の活性として評 価する。 To a plate coated with extracellular matrix protein, add a suspension of cells having an extracellular matrix protein receptor such as integrin, and incubate at 37 ° C for 1 hour. After culturing, fix the cells, and add a DNA-binding fluorescent dye such as Hoechst 33342 to react. After the reaction, measure the fluorescence intensity using a fluorimeter. The number of adherent cells quantified as strength is assessed as extracellular matrix protein activity.
Miyazaki K b Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90, 11767 (1993)  Miyazaki K b Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 11767 (1993)
本発明の検查方法においては、 被検者の皮膚組織を試料とする。 皮膚組織試料 の採取は、 被検者に多少の痛みを伴う。 一方で、 皮膚組織は容易に採取できるた め、 診断材料としては有用である。  In the detection method of the present invention, the skin tissue of the subject is used as a sample. Taking a skin tissue sample is somewhat painful to the subject. On the other hand, since skin tissue can be easily collected, it is useful as a diagnostic material.
皮膚組織を採取する方法は公知である。 皮膚組織は、 例えば次のようにして採 取することができる。 すなわち、 まず、 局所麻酔薬により採取部位を麻酔する。 生検個所の周囲の皮膚を引っ張ってたるみの無い状態とした後、 パンチを皮膚の 中に埋め込み、 回転させて標本分の組織をパンチの中に入れる。 パンチを引き出 し、 切り取られたパンチ内の皮膚を回収する。 パンチは、 中空の皮膚組織採取用 の器具である。 たとえば直径 3腿の皮膚組織の採取が可能な器具が一般に利用さ れている。  Methods for collecting skin tissue are known. Skin tissue can be collected, for example, as follows. That is, the sampling site is first anesthetized with a local anesthetic. After pulling the skin around the biopsy site to make it slack-free, embed the punch in the skin and rotate to insert the tissue of the specimen into the punch. Pull out the punch and collect the cut skin inside the punch. A punch is a hollow skin tissue sampling device. For example, instruments that can collect skin tissue with a diameter of 3 thighs are commonly used.
本発明において、 皮膚組織とは、 解剖学的には表皮および真皮を含む。 皮膚組 織には、 皮膚固有の細胞のみならず、 リンパ球、 ランゲルハンス細胞、 あるいは マスト細胞などの、 皮膚組織において見出される皮膚以外の細胞が含まれる場合 がある。 これらの皮膚細胞とともに採取される細胞も皮膚組織試料に含まれる。 本発明において、 皮疹部における指標遺伝子の発現レベルを決定するために、 皮疹部の皮膚組織試料が用いられる。 皮疹部とは、 急性病変を形成している皮膚 を言う。 たとえば日本皮膚科学会誌 104： 1210 (1994) に報告されている診断基 準にしたがって、 急性病変部を判定することができる。 具体的には、 たとえば次 のような臨床所見が急性病変部の指標とされている。  In the present invention, the skin tissue anatomically includes the epidermis and the dermis. Skin tissue may include non-skin cells found in skin tissue, such as lymphocytes, Langerhans cells, or mast cells, as well as cells specific to the skin. Cells collected together with these skin cells are also included in the skin tissue sample. In the present invention, a skin tissue sample from the rash is used to determine the expression level of the indicator gene in the rash. The rash is the skin that forms the acute lesion. For example, acute lesions can be determined according to the diagnostic criteria reported in Japanese Dermatological Association 104: 1210 (1994). Specifically, for example, the following clinical findings are used as indicators of acute lesions.
急性病変：紅斑、 湿潤性紅斑、 丘疹、 漿液性丘疹、 鱗屑、 痂皮  Acute lesions: erythema, wet erythema, papules, serous papules, scales, crusts
また患者の無疹部における指標遺伝子の発現レベルを決定するために、 無疹部 の皮膚組織試料が用いられる。 患者における無疹部とは、 上記病変を伴わない部 位の皮膚である。 更に、 健常者の皮膚における指標遺伝子の発現レベルを決定す るには、 健常者の皮膚組織が用いられる。 本発明における健常者とは、 診断すベ き疾患を有していないことが明らかなヒトを言う。 すなわちアレルギー性疾患の 検查においてはアレルギー性疾患を有していないヒトが健常者である。 同様に、 乾癬の検査方法においては乾癬を有していないヒトが健常者である。 健常者は、 診断すべき疾患以外の疾患を有することが許容される。 し力 し、 好ましい健常者 は、 アレルギー性疾患および乾癬のいずれをも有していないヒトである。 皮膚組 織の採取は、 患者の皮膚組織の採取と同様の手法によって採取することができる。 指標遺伝子の発現レベルの比較においては、 できるだけ同じ部位の皮膚を比較す るのが望ましい。 しかし同一患者の皮疹部 z無疹部の比較においては、 同じ部位 に無疹部の皮膚を見出すのが困難であるケースも予想される。 このようなケース では、 異なる部位の皮膚を比較に用いることもできる。 To determine the expression level of the indicator gene in the rash-free area of a patient, a skin tissue sample from the rash-free area is used. The rash-free area in a patient is the skin at a site not accompanied by the above lesion. Furthermore, determining the expression level of the indicator gene in the skin of healthy subjects To do this, the skin tissue of a healthy person is used. The healthy subject in the present invention refers to a human who clearly has no disease to be diagnosed. That is, in a test for an allergic disease, a human having no allergic disease is a healthy person. Similarly, in the test method for psoriasis, a person without psoriasis is a healthy subject. A healthy person is allowed to have a disease other than the disease to be diagnosed. However, a preferred healthy person is a human who has neither allergic disease nor psoriasis. The skin tissue can be collected in the same manner as the patient's skin tissue. When comparing the expression levels of the indicator genes, it is desirable to compare the skin at the same site as much as possible. However, when comparing the rash area and the rash area of the same patient, it may be difficult to find the rash area at the same site. In such cases, skin from different sites can be used for comparison.
皮膚組織試料の採取は容易であるため、 医療現場における簡便な検査が可能で ある。 例えば、 実施例に示す方法によって調製することができる。 調製された皮 膚組織を破壊してライセートとすれば、 指標蛋白質の免疫学的な測定のための試 料とすることができる。  Since the collection of skin tissue samples is easy, simple examinations in medical settings are possible. For example, it can be prepared by the method shown in Examples. If the prepared skin tissue is destroyed to form a lysate, it can be used as a sample for immunological measurement of the indicator protein.
上記の生体試料からライセートを調製すれば、 指標蛋白質の免疫学的な測定の ための試料とすることができる。 あるいはこのライセートから mRNAを抽出すれば、 指標遺伝子に対応する mRNAの測定のための試料とすることができる。 生 # ^料の ライセートまたは mRNAの抽出には、 市販のキットを利用すると便利である。 また 指標蛋白質が血中に分泌されていれば、 被検者の血液や血清などの体液試料に含 まれる目的とする蛋白質の量を測定することによって、 それをコードする遺伝子 の発現レベルの比較が可能である。 上記試料は、 必要に応じて緩衝液等で希釈し て本発明の方法に使用することができる。  If a lysate is prepared from the above biological sample, it can be used as a sample for immunological measurement of the indicator protein. Alternatively, if mRNA is extracted from this lysate, it can be used as a sample for measuring mRNA corresponding to the indicator gene. For extraction of raw lysate or mRNA, it is convenient to use a commercially available kit. If the indicator protein is secreted into the blood, the expression level of the gene encoding it can be compared by measuring the amount of the target protein contained in a body fluid sample such as blood or serum of the subject. Is possible. The above sample can be used in the method of the present invention after being diluted with a buffer or the like, if necessary.
mRNAを測定する場合には、 本発明における指標遺伝子の発現レベルの測定値は、 公知の方法によって補正することができる。 補正により、 細胞における遺伝子の 発現レベルの変ィヒを比較することができる。 測定値の補正は、 上記生体試料にお ける各細胞において、 発現レベルが大きく変動しない遺伝子 （例えば、 ハウスキ 一ビング遺伝子） の発現レベルの測定値に基づいて、 本発明において指標遺伝子 の発現レベルの測定値を補正することによって行われる。 発現レベルが大きく変 動しない遺伝子の例としては、 β -ァクチン、 GAPDH等を挙げることができる。 更に本発明は、 本発明の検査方法のための試薬を提供する。 すなわち本発明は、 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相ネ甫的な塩 基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチドからなる、 アトピー性皮膚炎の検査用試薬に関する。 あるいは本発明は、 指標蛋白質を認識 する抗体からなる、 アトピー性皮膚炎の検査用試薬に関する。 本発明の試薬を構 成するオリゴヌクレオチドゃ抗体は、 アツセィフォーマットに応じて適当な標識 を結合することができる。 あるいは本発明の試薬を構成するオリゴヌクレオチド や抗体は、 アツセィフォーマツトに応じて適当な支持体に固定ィヒしておくことも できる。 また本発明の試薬は、 前記オリゴヌクレオチドまたは前記抗体の他に、 検査や保存に必要な付加的な要素と組み合せて検査用キットとすることもできる。 キットを構成することができる付加的な要素を、 以下に示す。 これらの要素は、 必要に応じて予め混合しておくこともできる。 また、 必要に応じて、 保存剤や防 腐剤を各要素に加えることができる。 When measuring mRNA, the measured value of the expression level of the indicator gene in the present invention can be corrected by a known method. With the correction, changes in the expression level of the gene in the cells can be compared. Correction of the measured value is performed on the above biological sample. In the present invention, the measurement is performed by correcting the measured value of the expression level of the indicator gene in the present invention based on the measured value of the expression level of a gene whose expression level does not fluctuate greatly (eg, a house-kiving gene). Examples of genes whose expression level does not fluctuate significantly include β-actin, GAPDH and the like. Further, the present invention provides a reagent for the test method of the present invention. That is, the present invention relates to a test for atopic dermatitis comprising a polynucleotide containing the nucleotide sequence of an indicator gene, or an oligonucleotide having a nucleotide sequence that is complementary to its complementary strand and having a length of at least 15 bases. For reagents for Alternatively, the present invention relates to a reagent for testing atopic dermatitis, comprising an antibody that recognizes an indicator protein. The oligonucleotide-antibody constituting the reagent of the present invention can be bound with an appropriate label according to the Atsey format. Alternatively, the oligonucleotide or antibody constituting the reagent of the present invention may be immobilized on a suitable support depending on the assay format. In addition, the reagent of the present invention can be used as a test kit by combining the oligonucleotide or the antibody with an additional element necessary for test or storage. Additional components that can make up the kit are shown below. These components can be pre-mixed if necessary. Preservatives and preservatives can be added to each component as needed.
試薬や生体試料を希釈するための緩衝液  Buffer for diluting reagents and biological samples
陽性対照  Positive control
陰性対照  Negative control
標識を測定するための基質  Substrates for measuring labels
反 ί容  Reaction
アツセィプロトコルを記載した指示書  Instructions describing Atsushi protocol
本発明における AD指標遺伝子は、 ァトピー性皮膚炎患者の皮疹部と同一の患者 における無疹部、 あるいはァトピー性皮膚炎患者の無疹部と健常者との比較にお いて、 各皮膚組織において発現量の変動が確認された。 従って、 AD指標遺伝子の 発現レべノレを指標として、 ァトピー性皮膚炎の検查を行うことができる。 The AD index gene in the present invention is expressed in each skin tissue in a rash-free area of the same patient as the eruption of atopic dermatitis patient or in a comparison between a rash-free area of atopic dermatitis patient and a healthy subject Fluctuations in the amount were confirmed. Therefore, the AD indicator gene Atopic dermatitis can be detected using the expression level as an index.
本発明におけるアトピー性皮膚炎の検査とは、 たとえば以下のような検査が含 まれる。 アトピー性皮膚炎が疑われる症状を示しながら、 一般的な検査ではアト ピー性皮膚炎と判定できない患者であっても、 本発明に基づく検査を行えばァト ピー性皮膚炎の患者である力否かを容易に判定することができる。 より具体的に は、 アトピー性皮膚炎が疑われる症状を示す患者において、 AD指標遺伝子が a)ま たは に記載された遺伝子である場合、 AD指標遺伝子の発現の上昇は、 その症状 の原因がアトピー性皮膚炎である可能性が高いことを示している。 また、 アトピ 一性皮膚炎が疑われる症状を示す患者において、 AD指標遺伝子が b)または d)に 記載された遺伝子である場合、 AD指標遺伝子の発現の低下は、 その症状の原因が 同じくアトピー性皮膚炎である可能性が高いことを示している。  The test for atopic dermatitis in the present invention includes, for example, the following tests. Even if a patient cannot demonstrate atopic dermatitis by a general test while showing symptoms suspected of having atopic dermatitis, the test based on the present invention can be considered as a patient with atopic dermatitis. Can be easily determined. More specifically, if the AD indicator gene is a gene described in a) or in patients with symptoms that are suspected of having atopic dermatitis, an increase in the expression of the AD indicator gene indicates the cause of the symptom. Indicates that there is a high possibility of atopic dermatitis. In addition, if the AD indicator gene is a gene described in b) or d) in a patient with symptoms suspected of having atopic dermatitis, a decrease in the expression of the AD indicator gene is attributed to the same atopic cause. This indicates that the possibility of atopic dermatitis is high.
あるいは、 アトピー '14皮膚炎が改善に向かっているのかどうかを判断するため の検査が可能となる。 つまり、 アトピー性皮膚炎に対する治療効果の判定に有用 である。 また、 アトピ 性皮膚炎と診断された患者において、 AD指標遺伝子が a) または c)に記載された遺伝子である場合、 AD指標遺伝子の発現の上昇は、 ァ.トビ 一性皮膚炎がさらに進行している可能性が高いことを示している。 また、 アトピ 一性皮膚炎と診断された患者において、 AD指標遺伝子が b)または d)に記載され た遺伝子である場合、 AD指標遺伝子の発現の低下は、 同じくアトピー性皮膚炎が さらに進行している可能性が高いことを示している。  Alternatively, tests could be done to determine if atopic '14 dermatitis is improving. In other words, it is useful for judging the therapeutic effect on atopic dermatitis. In addition, in patients diagnosed with atopic dermatitis, when the AD indicator gene is a gene described in a) or c), the increase in the expression of the AD indicator gene is caused by: a. It is likely that you are doing. In addition, in patients diagnosed with atopic dermatitis, when the AD indicator gene is a gene described in b) or d), the decrease in the expression of the AD indicator gene is similar to that in atopic dermatitis, Is likely to be
更に、 発現レベルの違いに基づいてァトピー性皮膚炎の重症度を判定すること もできる。 すなわち、 AD指標遺伝子が a)または c)に記載された遺伝子である場 合、 AD指標遺伝子の発現の上昇の程度は、 ァトピー性皮膚炎の重症度に相関する。 あるいは AD指標遺伝子が b)または d)に記載された遺伝子である場合、 AD指標遺 伝子の発現の低下の程度が、 アトピー性皮膚炎の重症度に相関する。  Further, the severity of atopic dermatitis can be determined based on the difference in expression level. That is, when the AD indicator gene is a gene described in a) or c), the degree of increase in the expression of the AD indicator gene correlates with the severity of atopic dermatitis. Alternatively, when the AD indicator gene is a gene described in b) or d), the degree of decrease in the expression of the AD indicator gene correlates with the severity of atopic dermatitis.
本発明における乾癬指標遺伝子は、 乾癬患者の皮瘆部と同一の患者における無 疹部、 あるいは乾癬患者の無疹部と健常者との比較において、 各皮膚組織におい て発現量の変動が確認された。 従って、 乾癬指標遺伝子の発現レベルを指標とし て、 乾癬の検查を行うことができる。 The psoriasis indicator gene according to the present invention is expressed in each skin tissue in an eruption area of the same patient as the skin area of a psoriasis patient, or in a comparison between an eruption area of a psoriasis patient and a healthy person. As a result, a change in the expression level was confirmed. Therefore, psoriasis can be detected using the expression level of the psoriasis indicator gene as an indicator.
本発明における乾癬の検査とは、 たとえば以下のような検査が含まれる。 乾癬 が疑われる症状を示しながら、 一般的な検査では乾癬と判定できない患者であつ ても、 本発明に基づく検査を行えば乾癬の患者であるカゝ否かを容易に判定するこ とができる。 より具体的には、 乾癬が疑われる症状を示す患者において、 乾癬指 標遺伝子が i)または iii)に記載された遺伝子である場合、 乾癬指標遺伝子の発現 の上昇は、 その症状の原因が乾癬である可能性が高いことを示している。 また、 乾癬が疑われる症状を示す患者において、 乾癬指標遺伝子が ii)または iv)に記載 された遺伝子である^、 乾癬指標遺伝子の発現の低下は、 その症状の原因が同 じく乾癬である可能性が高いことを示している。  The psoriasis test in the present invention includes, for example, the following tests. Even if a patient cannot be judged as psoriasis by a general test while showing symptoms suspected of psoriasis, the test according to the present invention can easily determine whether or not the patient is a psoriasis patient. . More specifically, if the psoriatic indicator gene is a gene described in i) or iii) in a patient exhibiting a symptom suspected of psoriasis, an increase in the expression of the psoriasis indicator gene is attributed to psoriasis. Is likely to be In patients with symptoms that are suspected of psoriasis, the psoriatic index gene is a gene described in ii) or iv) ^, a decrease in the expression of the psoriasis index gene is due to the same psoriasis It indicates that the possibility is high.
あるいは、 乾癬が改善に向かっているのかどうかを判断するための検査が可能 となる。 つまり、 乾癬に対する治療効果の判定に有用である。 また、 乾癬と診断 された患者において、 乾癬指標遺伝子が i)または iii)に記載された遺伝子である 場合、 乾癬指標遺伝子の発現の上昇は、 乾癬がさらに進行している可能性が高い ことを示している。 また、 乾癬と診断された患者において、 乾癬指標遺伝子が i i)または iv)に記載された遺伝子である場合、 乾癬指標遺伝子の発現の低下は、 同じく乾癬がさらに進行している可能性が高いことを示している。  Alternatively, tests can be done to determine if psoriasis is improving. In other words, it is useful for determining the therapeutic effect on psoriasis. Also, in patients diagnosed with psoriasis, if the psoriasis indicator gene is a gene described in i) or iii), an increase in the expression of the psoriasis indicator gene indicates that psoriasis is more likely to have progressed further. Is shown. In patients diagnosed with psoriasis, if the psoriasis indicator gene is the gene described in ii) or iv), a decrease in the expression of the psoriasis indicator gene indicates that psoriasis is more likely to progress further. Is shown.
更に、 発現レベルの違いに基づいて乾癬の重症度を判定することもできる。 す なわち、 乾癬指標遺伝子が i)または iii)に記載された遺伝子である場合、 乾癬指 標遺伝子の発現の上昇の程度は、 乾癬の重症度に相関する。 あるいは乾癬指標遺 伝子が ii)または iv)に記載された遺伝子である場合、 乾癬指標遺伝子の発現の低 下の程度が、 乾癬の重症度に相関する。  In addition, the severity of psoriasis can be determined based on differences in expression levels. That is, when the psoriasis indicator gene is a gene described in i) or iii), the degree of increase in the expression of the psoriasis indicator gene correlates with the severity of psoriasis. Alternatively, when the psoriasis indicator gene is a gene described in ii) or iv), the degree of decrease in expression of the psoriasis indicator gene correlates with the severity of psoriasis.
また本努明は、 a)または c)に記載の AD指標遺伝子または AD指標遺伝子と機能 的に同等な遺伝子の、 皮膚における発現強度を上昇させたトランスジエニック非 ヒト動物からなるアトピー性皮膚炎モデル動物に関する。 本発明によって、 a)に記載の AD指標遺伝子の発現強度が、 アトピ一性皮膚炎患 者の皮疹部において上昇することが明らかとなった。 同様に、 c)に記載の AD指標 遺伝子の発現強度が、 ァトピー性皮膚炎患者の無疹部において上昇することが明 らかとなつた。 したがって、 皮膚において、 a)または c)に記載の AD指標遺伝子 または AD指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の発現レベルを人為的に増強した動 物は、 ァトピー十生皮膚炎のモデル動物として利用することができる。 In addition, this endeavor is intended for atopic dermatitis consisting of a transgenic non-human animal with an increased expression level in the skin of the AD indicator gene described in a) or c) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene. For model animals. According to the present invention, it has been clarified that the expression intensity of the AD indicator gene described in a) is increased in the rash area of a patient with atopic dermatitis. Similarly, it was clarified that the expression intensity of the AD indicator gene described in c) was increased in a rash-free area of atopic dermatitis patients. Therefore, animals that artificially enhance the expression level of the AD indicator gene described in a) or c) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene in the skin are used as animal models for atopic dermatitis. can do.
また本発明は、 b)または d)に記載の AD指標遺伝子または AD指標遺伝子と機能 的に同等な遺伝子の、 皮膚における発現強度を低下させたトランスジエニック非 ヒ ト動物からなるァトピー性皮膚炎モデル動物に関する。  The present invention also relates to an atopic dermatitis comprising a transgenic non-human animal having a reduced expression level in the skin of the AD indicator gene described in b) or d) or a gene functionally equivalent to the AD indicator gene. For model animals.
本発明によって、 b)に記載の AD指標遺伝子の発現強度が、 アトピー性皮膚炎患 者の皮疹部において低下することが明らかとなった。 同様に、 d)に記載の AD指標 遺伝子の発現強度が、 了トピー性皮膚炎患者の無疹部において低下することが明 らかとなつた。 したがって、 皮膚において、 b)または d)に記載の AD指標遺伝子 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の発現レベルを人為的に低下させた動 物は、 ァトピー性皮膚炎のモデル動物として利用することができる。  According to the present invention, it has been clarified that the expression intensity of the AD indicator gene described in b) is reduced in the rash of a patient with atopic dermatitis. Similarly, it was clarified that the expression intensity of the AD indicator gene described in d) was reduced in the eruption-free part of patients with acute dermatitis. Therefore, animals that artificially reduce the expression level of the AD indicator gene described in b) or d) or a gene functionally equivalent to the indicator gene in the skin are used as animal models for atopic dermatitis be able to.
また本発明は、 i)または iii)に記載の乾癬指標遺伝子または乾癬指標遺伝子と 機能的に同等な遺伝子の、 皮膚における発現強度を上昇させたトランスジヱニッ ク非ヒト動物からなる乾癬モデル動物に関する。  In addition, the present invention relates to a psoriatic model animal comprising a transgenic non-human animal having an increased expression level in the skin of the psoriasis indicator gene described in i) or iii) or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene.
本発明によって、 i)に記載の乾癬指標遺伝子の発現強度が、 乾癬患者の皮疹部 において上昇することが明らかとなった。 同様に、 iii)に記載の乾癬指標遺伝子 の発現強度が、 乾癬患者の無疹部において上昇することが明らかとなった。 した がって、 皮膚において、 i)または iii)に記載の乾癬指標遺伝子または乾癬指標遺 伝子と機能的に同等な遺伝子の発現レベルを人為的に増強した動物は、 乾癬のモ デル動物として利用することができる。  According to the present invention, it has been clarified that the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in i) increases in the rash of psoriatic patients. Similarly, it became clear that the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in iii) was increased in the rash-free area of psoriatic patients. Therefore, an animal that artificially enhances the expression level of the psoriasis indicator gene described in i) or iii) or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene in the skin is a psoriatic model animal. Can be used.
また本発明は、 ii)または iv)に記載の乾癬指標遺伝子または乾癬指標遺伝子と 機能的に同等な遺伝子の、 皮膚における発現強度を低下させたトランスジェエツ ク非ヒト動物からなる乾癬モデル動物に関する。 Further, the present invention provides a transjeet with reduced expression intensity in skin of a psoriasis indicator gene or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene described in ii) or iv). The present invention relates to a psoriatic model animal comprising a nonhuman animal.
本発明によって、 ii)に記載の乾癬指標遺伝子の発現強度が、 乾癬患者の皮疹部 において低下することが明らかとなった。 同様に、 iv)に記載の乾癬指標遺伝子の 発現強度が、 乾癬患者の無疹部において低下することが明らかとなった。 したが つて、 皮膚において、 ii)または iv)に記載の乾癬指標遺伝子または乾癬指標遺伝 子と機能的に同等な遺伝子の発現レベルを人為的に低下させた動物は、 乾癬のモ デノレ動物として利用することができる。  According to the present invention, it has been clarified that the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in ii) is reduced in the rash of psoriatic patients. Similarly, it became clear that the expression intensity of the psoriasis indicator gene described in iv) was reduced in the rash-free area of psoriatic patients. Therefore, an animal whose expression level of the psoriasis indicator gene described in ii) or iv) or a gene functionally equivalent to the psoriasis indicator gene in the skin is artificially reduced is used as a psoriasis model animal. can do.
本発明において機能的に同等な遺伝子とは、 指標遺伝子によってコードされる 蛋白質において明らかにされている活性と同様の活性を備えた蛋白質をコードす る遺伝子である。 機能的に同等な遺伝子の代表的なものとしては、 被験動物が本 来備えている、 その動物種における指標遺伝子の力ゥンターパ一トを挙げること ができる。 たとえば前記 A)群- D)群に記載の遺伝子は、 マウスにおける機能的に 同等な遺伝子である。 A)群 - D)群に記載された遺伝子は、 本発明に基づくスクリー ユングをマウスを用いて実施するときに望ましい指標遺伝子である。  In the present invention, a functionally equivalent gene is a gene that encodes a protein having an activity similar to the activity clarified in the protein encoded by the indicator gene. A representative example of a functionally equivalent gene is the power gene partner of the indicator gene in the animal species that the test animal originally has. For example, the genes described in the above groups A) to D) are functionally equivalent genes in mice. The genes described in the groups A) to D) are desirable indicator genes when the screening according to the present invention is performed using mice.
更に本発明は、 a)- d)に記載の AD指標遺伝子のマウスにおけるカウンターパー トを明らかにした。 a)- d)に記載の AD指標遺伝子に対するマウス力ゥンターパ一 トは、 それぞれ A) - D)として記載した。 これらのカウンターパートは、 感作マウ ス耳介皮膚と非感作マゥス耳介皮膚における遺伝子の発現レベルを比較したとき に、 2倍以上の差が見られた遺伝子である。  Furthermore, the present invention has clarified the counterpart in mice of the AD indicator gene described in a) to d). The mouse interaction percentages against the AD indicator gene described in a) -d) are described as A) -D), respectively. These counterparts are genes that showed a two-fold or more difference when comparing the expression levels of the genes between the sensitized mouse auricle skin and the non-sensitized mouse auricle skin.
したがって、 これらのカウンターパートの発現レベルの調節や、 投与によって. アトピー性皮膚炎モデル動物を作り出すことができる。 すなわち本 明は、 A) - D) に記載の遺伝子群の発現レベルの調節による、 ァトピ一性皮膚炎モデル動物の製 造方法に関する。 あるいは本努明は、 A) - D)に記載の遺伝子群によってコードされ るタンパク質そのもの、 または該タンパク質の抗体を非ヒト動物に投与する工程 を含む、 アトピー性皮膚炎モデル動物の製造方法に関する。  Therefore, an atopic dermatitis model animal can be created by adjusting the expression level of these counterparts or by administration. That is, the present invention relates to a method for producing an animal model for atopic dermatitis by regulating the expression levels of the genes described in A) to D). Alternatively, the present invention relates to a method for producing an atopic dermatitis model animal, comprising a step of administering a protein itself encoded by the genes described in A) to D) or an antibody of the protein to a non-human animal.
まず、 A)または C)に記載された遺伝子群は、 a)または c)に記載の遺伝子群と同 様に、 発現レべ の上昇によってアトピー性皮膚炎を誘導することができる。 あ るいはこれらの遺伝子群から選択された遺伝子や、 その遺伝子がコードするタン パク質の投与によって、 アトピー性皮膚炎モデル動物を作り出すことができる。 これらのカウンターパートはいずれもマウスの遺伝子であることから、 遺伝子や タンパク質を投与する場合には、 マウスに投与するのが望ましい。 First, the gene group described in A) or C) is the same as the gene group described in a) or c). Thus, atopic dermatitis can be induced by increasing the expression level. Alternatively, atopic dermatitis model animals can be created by administration of genes selected from these gene groups and the proteins encoded by the genes. Since all of these counterparts are mouse genes, it is desirable to administer genes and proteins to mice when administering them.
また、 Β)または D)に記載された遺伝子群は、 b)または d)に記載の遺伝子群と同 様に、 発現レベルの抑制によって、 アトピー性皮膚炎を誘導することができる。 あるいはこれらの遺伝子群から選択された遺伝子の発現や、 その遺伝子がコード するタンパク質の活性を抑制することによって、 アトピー性皮膚炎を作り出すこ とができる。 発現の抑制には、 アンチセンス核酸、 あるいは RNAiを利用すること ができる。 タンパク質の活性の調節には、 抗体などの活性阻害物質の投与が有効 である。 すなわち、 B)または D)に記載の遺伝子群を先天的に有する動物、 すなわ ちマウスに、 これらの成分を投与することによってアトピ一性皮膚炎が誘導され る。 - 該ァトピー性皮膚炎モデル動物は、 ァトピー性皮膚炎における生体内の変ィ匕を 明らかにするために有用である。 更に、 該アトピー性皮膚炎モデル動物を使用す ることにより、 指標遺伝子のさらなる機能を解明すること、 および該遺伝子を標 的とする薬剤を評価することには大きな意義がある。  In addition, the atopic dermatitis can be induced by suppressing the expression level of the gene group described in ii) or D), similarly to the gene group described in b) or d). Alternatively, atopic dermatitis can be created by suppressing the expression of a gene selected from these genes and the activity of the protein encoded by the gene. Antisense nucleic acid or RNAi can be used to suppress expression. Administration of an activity inhibitor such as an antibody is effective for regulating the activity of a protein. That is, atopic dermatitis is induced by administering these components to an animal having the gene group described in B) or D), ie, a mouse, innately. -The atopic dermatitis model animal is useful for clarifying in vivo changes in atopic dermatitis. Furthermore, using the atopic dermatitis model animal to elucidate further functions of the indicator gene and evaluating a drug targeting the gene are of great significance.
また本努明によるアトピー性皮膚炎モデル動物は、 ァトピー性皮膚炎のメ力二 ズムの解明、 さらにはスクリ一ユングされた化合物の安全性の試験に有用である。 たとえば本発明によるァトピー性皮膚炎モデル動物が皮膚炎を発症したり、 何ら かのァレルギ一性疾患に関連した測定値の変化を示せば、 それを回復させる作用 を持った化合物を探索するスクリーニングシステムが構築できる。  In addition, the atopic dermatitis model animal according to this effort is useful for elucidating the mechanism of atopic dermatitis and for testing the safety of screened compounds. For example, if an animal model of atopic dermatitis according to the present invention develops dermatitis or shows a change in a measurement value associated with any allergic disease, a screening system for searching for a compound having an effect of restoring it is shown. Can be constructed.
本発明において、 発現レベルの上昇とは、 指標遺伝子が外来遺伝子として導入 され強制発現している状態、 あるいは被験動物が本来備えている指標遺伝子の転 写と蛋白質への翻訳が増強されている状態、 並びに翻訳産物である蛋白質の分解 が抑制された状態のいずれかを意味する。 In the present invention, an increase in the expression level refers to a state in which the indicator gene has been introduced as a foreign gene and is forcibly expressed, or a state in which the transcription and translation of the indicator gene originally provided in the test animal are enhanced. Degradation of proteins that are translation products Means any of the suppressed states.
本発明において、 発現レベルの低下とは、 被験動物が備える指標遺伝子の転写 と蛋白質への翻訳が阻害されている状態、 あるいは翻訳産物である蛋白質の分解 が促進された状態のいずれかを意味する。 遺伝子の発現レベルは、 たとえば実施 例に示すような DNAチップにおけるシグナル強度の差により確認することができ る。 また翻訳産物である蛋白質の活性は、 正常な状態と比較することにより確認 することができる。  In the present invention, a decrease in the expression level means either a state in which transcription of an indicator gene provided in a test animal and translation into a protein are inhibited, or a state in which degradation of a protein as a translation product is promoted. . The gene expression level can be confirmed, for example, by the difference in signal intensity on a DNA chip as shown in the Examples. The activity of the protein as a translation product can be confirmed by comparison with a normal state.
代表的なトランスジエニック動物は、 指標遺伝子を導入し強制発現させた動物、 または指標遺伝子をノックアウトした動物、 他の遺伝子と置換 （ノックイン） し た動物等を示すことができる。 また、 指標遺伝子に対するアンチセンス DNA、 リ ポザィムをコードする DNA、 あるいはデコイ核酸として機能する DNA等を導入し たトランスジエニック動物も、 本発明におけるトランスジエニック動物として用 いることができる。 その他、 たとえば指標遺伝子のコード領域に変異を導入し、 その活性を増強あるいは抑制したり、 あるいは^!されにくいあるいは分解され やすいァミノ酸配列に改変した動物などを示すことができる。 ァミノ酸配列の変 異として、 置換、 欠失、 挿入、 あるいは付加を示すことができる。 その他、 遺伝 子の転写調節領域を変異させることにより、 本発明の指標遺伝子の発現そのもの を調節することもできる。  Representative transgenic animals include animals into which the indicator gene has been introduced and forced to be expressed, animals in which the indicator gene has been knocked out, and animals in which the gene has been replaced (knocked in) with other genes. In addition, transgenic animals into which antisense DNA against the indicator gene, DNA encoding lipozyme, DNA functioning as a decoy nucleic acid, or the like has been introduced can also be used as the transgenic animal in the present invention. In addition, for example, animals in which a mutation is introduced into the coding region of the indicator gene to enhance or suppress its activity, or in which an amino acid sequence which is hardly degraded or easily degraded can be shown. The mutation in the amino acid sequence can be substitution, deletion, insertion, or addition. In addition, the expression itself of the indicator gene of the present invention can be regulated by mutating the transcriptional regulatory region of the gene.
特定の遺伝子を対象として、 トランスジエニック動物を得る方法は公知である。 すなわち、 遺伝子と卵を混合してリン酸カルシウムで処理する方法や、 位相差顕 微鏡下で前核期卵の核に、 微小ピペットで遺伝子を直接導入する方法 （マイクロ u インジェクション法、 米国特許第 4873191号） 、 胚性幹細胞 （ES細胞） を使用す る方法などによってトランスジエニック動物を得ることができる。 その他、 レト ロウィルスベクターに遺伝子を挿入し、 卵に感染させる方法、 また、 精子を介し て遺伝子を卵に導入する精子べクタ一法等も開発されている。 精子べクタ一法と は、 精子に外来遺伝子を付着またはエレクトロポレーシヨン等の方法で精子細胞 内に取り込ませた後に、 卵子に受精させることにより、 外来遺伝子を導入する遺 伝子組換え法である （M. Lavitranoe ら Cell, 57, 717, 1989) 。 Methods for obtaining transgenic animals for specific genes are known. That is, a method in which a gene and an egg are mixed and treated with calcium phosphate, and a method in which a gene is directly introduced into a nucleus of a pronuclear stage egg with a micropipette under a phase-contrast microscope (micro u injection method, US Pat. No. 4,873,191). No.), transgenic animals can be obtained by a method using embryonic stem cells (ES cells). In addition, a method has been developed in which a gene is inserted into a retrovirus vector to infect eggs, and a sperm vector method in which a gene is introduced into eggs via sperm. The sperm vector method is to attach a foreign gene to sperm or use a method such as electroporation to control sperm cells. This is a genetic recombination method in which a foreign gene is introduced by fertilizing an egg after it has been incorporated into the egg (M. Lavitranoe et al., Cell, 57, 717, 1989).
発現べクターに使用するプロモーターとして、 適当な薬剤等の物質により転写 が調節されるプロモーターを用いれば、 該物質の投与によってトランスジェニッ ク動物における外来性の指標遺伝子の発現レベルを調整することができる。  If a promoter whose transcription is regulated by a substance such as an appropriate drug is used as the promoter used in the expression vector, the expression level of the exogenous indicator gene in the transgenic animal can be adjusted by administering the substance. it can.
本発明のァトピー性皮膚炎または乾癬のモデル動物として用いるトランスジェ ニック動物は、 ヒト以外のあらゆる脊椎動物を利用して作成することができる。 具体的には、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ミニプタ、 ャギ、 ヒッジ、 あるいはゥシ 等の脊椎動物において様々な遺伝子の導入や発現レベルを改変されたトランスジ エニック動物が作り出されている。  The transgenic animal used as a model animal for atopic dermatitis or psoriasis of the present invention can be prepared using any vertebrate other than human. Specifically, transgenic animals in which the introduction of various genes and the expression levels of various genes have been modified in vertebrates such as mice, rats, egrets, miniptas, goats, sheep, and magpies have been created.
さらに本発明は、 ァトピー性皮膚炎治療薬侯補化合物のスクリ一二ング方法に 関する。 本発明において、 AD指標遺伝子は a)〜 のいずれかに記載の群から選択 された遺伝子である。 a)に記載の群から選択された遺伝子は、 アトピー性皮膚炎 患者の無疹部に比較して同一の患者の皮疹部において有意に発現レベルが上昇し ている。 b)に記載の群から選択された遺伝子は、 アトピー性皮膚炎患者の無疹部 に比較して同一の患者の皮疹部にぉ 、て有意に発現レベルが低下している。 c)に 記載の群から選択された遺伝子は、 健常者と比較してアトピー性皮膚炎患者の無 疹部において有意に発現レベルが上昇している。 そして d)に記載の群から選択さ れた遺伝子は、 健常者と比較してアトピー性皮膚炎患者の無疹部において有意に 発現レベルが低下している。  Furthermore, the present invention relates to a method for screening a candidate compound for treating atopic dermatitis. In the present invention, the AD indicator gene is a gene selected from the group described in any of a) to a). The expression level of the gene selected from the group described in a) is significantly increased in the eruption area of the same patient as compared to the eruption area of the atopic dermatitis patient. The expression level of the gene selected from the group described in b) is significantly lower in the rash of the same patient than in the non-rash of the atopic dermatitis patient. The expression level of the genes selected from the group described in c) is significantly increased in the eruptions of atopic dermatitis patients as compared with healthy subjects. Genes selected from the group described in d) have significantly lower expression levels in the eruptions of atopic dermatitis patients than in healthy subjects.
したがって、 a)群あるいは c)群の AD指標遺伝子については、 前記 AD指標遺伝 子の発現レベルを低下させることができる化合物を選択することによって、 ァト ピー性皮膚炎の治療薬を得ることができる。 一方 b)群あるいは d)群の AD指標遺 伝子については、 前記 AD指標遺伝子の発現レベルを上昇させることができる化合 物を選択することによって、 アトピー性皮膚炎の治療薬を得ることができる。 本発明によるアトピー性皮膚炎治療薬候補ィ匕合物のスクリーニング方法におい て、 AD指標遺伝子として好ましい遺伝子として以下に記載の遺伝子を示すことが できる。 Therefore, as for the AD indicator gene of group a) or group c), a therapeutic agent for atopic dermatitis can be obtained by selecting a compound that can reduce the expression level of the AD indicator gene. it can. On the other hand, for the AD indicator gene of group b) or d), a therapeutic agent for atopic dermatitis can be obtained by selecting a compound capable of increasing the expression level of the AD indicator gene. . The screening method of the present invention for the treatment of atopic dermatitis drug candidates Thus, the following genes can be shown as preferred genes for the AD indicator gene.
a)群の遺伝子として好ましい遺伝子：次の GenBankのァクセッション番号 AI6803 50、 AI261490, N22028、 AI458014、 AI760613、 M191741、 AI129310、 W44526、 AWO 14646、 AI913548、 AI768116、 AA652869S AW005250、 AI655668、 AA765843, AI6322 23、 AI807277、 AI763378、 AA196201, AI301935、 AI431800、 AI968085、 AI472111 AI088609、 AI983204, A蘭 4155、 AI718763、 AA424160, N32858、 AI971000、 AI655 719、 AI817147、 AI986192、. AI139470、 AI935239、 AA948682, M029758、 AI859144. AI859620、 AI446030、 H06350、 AI671741、 AI983994、 および AI039915で示された 塩基配列のレ、ずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子 Preferred genes as a gene of a) group: The following GenBank of § click session number AI6803 50, AI261490, N22028, AI458014 , AI760613, M191741, AI129310, W44526, AWO 14646, AI913548, AI768116, AA652869 S AW005250, AI655668, AA765843, AI6322 23, AI807277, AI763378, AA196201, AI301935, AI431800, AI968085, AI472111 AI088609, AI983204, A orchid 4155, AI718763, AA424160, N32858, AI971000, AI655 719, AI817147, AI986192 ,. , AI446030, H06350, AI671741, AI983994, and any of the genes selected from the genes containing or including the base sequence shown in AI039915
b)群の遺伝子として好ましい遺伝子： b) Preferred genes for group genes:
次の GenBankのァクセッション番号 R53594、 AW006208、 N37065、 AI934361, AI52 4912、 AI150703、 AA621478, AI743780、 AI560147、 AI057637、 AI347165、 AW00691 2、 AA583350, AI985094、 AI189838、 AA161496、 AI814253、 W25633、 AA031286, AA 724373、 M541564、 AI709055、 N91161、 AW025584, H61590、 AI094860, AA628405- AA057445, AI799784、 AA034418, AI972873、 AA629842, AI935541, H73606、 AI334 358、 AI889132, AI632567、 AI277612、 W93868、 AI741934、 および AI832193で示 された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 The following GenBank accession numbers R53594, AW006208, N37065, AI934361, AI52 4912, AI150703, AA621478, AI743780, AI560147, AI057637, AI347165, AW00691 2, AA583350, AI985094, AI189838, AA161496, AI814253, W25633, AA031286 , M541564, AI709055, N91161, AW025584, H61590, AI094860, AA628405- AA057445, AI799784, AA034418, AI972873, AA629842, AI935541, H73606, AI334 358, AI889132, AI632567, AI277612, W93868, AI741193, and 83 A gene containing any of
c)群の遺伝子として好ましい遺伝子： c) Genes preferred as group genes:
次の GenBankのァクセッション番号 M196189、 AA286909, AI655892, W87936、 AI 768144、 AA026388N AI240393, AA522681, N48229、 AI339505, AI936531、 AA00177 7、 AI806354、 AW006648、 AI954718、 AI688631、 AI351607、 AI828042、 AL046653、 AI432451S AI 140989, AI689755、 AA877124、 M428312、 AI375097、 AI393240、 N94 985、 AA468768, AA704465, AI332430、 AI681436、 AI690823、 AI741934、 R07848、 .The following GenBank of § click session number M196189, AA286909, AI655892, W87936, AI 768144, AA026388 N AI240393, AA522681, N48229, AI339505, AI936531, AA00177 7, AI806354, AW006648, AI954718, AI688631, AI351607, AI828042, AL046653, AI432451 S AI 140989, AI689755, AA877124, M428312, AI375097, AI393240, N94 985, AA468768, AA704465, AI332430, AI681436, AI690823, AI741934, R07848,.
669135、 M629842、 AA088387, AI277138、 AA705851, AW026164, AA625449, AI7 91189、 AW007121, AA705219, M810719、 M767372、 AI744663、 AI225084S AA6026 20、 AI680822, および AI733467で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から 選択されたいずれかの遺伝子 669135, M629842, AA088387, AI277138, AA705851, AW026164, AA625449, AI7 91189, AW007121, AA705219, M810719, M767372, AI744663, AI225084 S AA6026 20, any one selected from genes containing any of the nucleotide sequences shown in AI680822 and AI733467
d)群の遺伝子として好ましい遺伝子： d) Genes preferred as group genes:
次の GenBankのァクセッション番号 AI821404、 AA424943, F28162、 AI650353N AI 937421、 AL039926, AW016780、 AI796988、 W72331、 AA429326S AA651724 AI74371 5、 AI377043、 AI670876、 N32483、 R50231、 AI300085、 W86423、 AI924323、 AI3078 02、 M659061、 AI570212、 AA523434, AI094787、 AI050752, AI269126、 AI651732, AI283548、 AI763004、 M702419、 AI540161, AI832243S AL043717, AI954900, AI9 86085、 AI361654、 AL1蘭 3、 D63177、 AI479165, AI972953、 AL041424S AI963104、 AI986246、 H79244、 AI751438, AA610659, M436185、 W26884、 AI800110、 AW00522 1、 AI754719、 N30431、 H67928で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から 選択されたいずれかの遺伝子 The following GenBank session numbers AI821404, AA424943, F28162, AI650353 N AI937421, AL039926, AW016780, AI796988, W72331, AA429326 S AA651724 AI74371 5, AI377043, AI670876, N32483, R50231, AI300085, W86423, AI924323, AI3078 02 M659061, AI570212, AA523434, AI094787, AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI763004, M702419, AI540161, AI832243 S AL043717, AI954900, AI9 86085, AI361654, AL1 orchid 3, D63177, AI479165, AI972953, AL041424 S AI963104, AI986246, H79244 , AI751438, AA610659, M436185, W26884, AI800110, AW005221, AI754719, N30431, any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by H67928
これらの遺伝子はレ、ずれも、 乾癬患者では発現レベルの変化が見られなかつた 遺伝子である。 つまりアトピー性皮膚炎患者において特異的に発現レベルが変化 していた遺伝子と言うことができる。 これらの AD指標遺伝子の利用によって、 ァ トピー性皮膚炎症状に特異的な治療効果を評価することができる。  These genes have no change in expression levels in patients with psoriasis. In other words, it can be said that the gene whose expression level has been specifically changed in patients with atopic dermatitis. By using these AD indicator genes, it is possible to evaluate the therapeutic effects specific to atopic dermatitis symptoms.
さらに本発明は、 乾癬治療薬候捕ィ匕合物のスクリーニング方法に関する。 本発 明において、 乾癬指標遺伝子は i：)〜 iv)のいずれかに記載の群から選択された遺 伝子である。 i)に記載の群から選択された遺伝子は、 乾癬患者の無疹部に比較し て同一の患者の皮疹部において有意に発現レベルが上昇している。 ii)に記載の群 から選択された遺伝子は、 乾癬患者の無疹部に比較して同一の患者の皮疹部にお いて有意に発現レベルが低下している。 iii)に記載の群から選択された遺伝子は、 健常者と比較して乾癬患者の無疹部において有意に発現レベルが上昇している。 そして iv)に記載の群から選択された遺伝子は、 健常者と比較して乾癬患者の無 疹部において有意に発現レベルが低下している。  Furthermore, the present invention relates to a method for screening a drug combination for treating psoriasis. In the present invention, the psoriasis indicator gene is a gene selected from the group described in any of i :) to iv). The expression level of the gene selected from the group described in i) is significantly increased in the rash area of the same patient compared to the non-rash area of the psoriatic patient. Genes selected from the group described in ii) have significantly lower expression levels in the rash area of the same patient as compared to the non-rash area of the psoriatic patient. The expression level of the gene selected from the group described in iii) is significantly increased in the rash-free area of psoriatic patients as compared with healthy individuals. And the expression level of the gene selected from the group described in iv) is significantly lower in the eruption of psoriatic patients than in healthy individuals.
したがって、 i)群あるいは iii)群の乾癬指標遺伝子については、 前記乾癬指標 遺伝子の発現レベルを低下させることおできる化合物を選択することによって、 乾癬の治療薬を得ることができる。 一方 ii)群あるいは iv)群の乾癬指標遺伝子に ついては、 前記乾癬指標遺伝子の発現レベルを上昇させることができる化合物を 選択することによって、 乾癬の治療薬を得ることができる。 Therefore, for the psoriasis indicator gene of group i) or group iii), the psoriasis index By selecting a compound that can reduce the expression level of a gene, a therapeutic agent for psoriasis can be obtained. On the other hand, for the psoriasis indicator gene of the group ii) or iv), a therapeutic agent for psoriasis can be obtained by selecting a compound capable of increasing the expression level of the psoriasis indicator gene.
本発明による乾癬治療薬候補化合物のスクリーニング方法において、 乾癬指標 遺伝子として好ましい遺伝子として以下に記載の遺伝子を示すことができる。  In the method for screening a candidate compound for a therapeutic agent for psoriasis according to the present invention, the following genes can be shown as preferred genes as psoriatic index genes.
i)群の遺伝子として好ましい遺伝子： i) Genes preferred as group genes:
次の GenBankのァクセッション番号 W61185、 R95872, AA007294, AI348427、 W221 65、 M577672、 N42752、 AF034175、 AA742438, AA398352, AI421812、 M195614、 A 1990409、 AI341261、 AI076192、 AI985652、 AA421326, M280072、 M916868、 AA23 4670、 AA056755, AI540870、 AA779101, AA011633, AA521489, AI394016、 R40393 AA156784, R60061、 T61106、 N30257、 AI808807、 AA134958N AA143794、 AA151346 AI125673, AA948319, R97448、 AI160811、 AI452797、 AI379080、 應 26517、 AA149 736、 W46406, W79937、 R49183、 AI807346、 AI219756、 N29070、 M127987、 AI9264 29、 AA210892, AI620475、 AI807018、 AL042790、 AI652855 AA142842、 AI075407 M203283、 AI674123、 T54916、 AI800563、 AA143745, AI817860、 M843926、 H4330 8、 AI587178、 AI635522、 AI670955、 AI825713, AI738551, AI921158、 AI277946、 AI814405, AI093928、 AI830607、 AW025096, AI865729、 M897501、 AA584403N AI8 60936、 AI561042、 AI094933、 AI873387、 AI793196、 AW009681, W22126s AI808768. AI669994、 AI440145, AW003577、 AA903403S AI697887、 AI760366、 AI799626、 AA7 60767、 AI567489、 AA010318N AI434862, AI678727、 AI829641、 AA535978S AI0171 78、 AI703265、 AI832016、 AI979308、 AI344053、 AI927079、 AI798407、 R53734、 A 1282982、 M789312、 AA707213, M535031、 AA770302, および M932068で示され た塩基配列の 、ずれかを含む遺伝子から選択された 、ずれかの遺伝子 The following GenBank accession numbers W61185, R95872, AA007294, AI348427, W221 65, M577672, N42752, AF034175, AA742438, AA398352, AI421812, M195614, A 1990409, AI341261, AI076192, AI985652, AA421326, M280072, M916868, AA23670 , AA056755, AI540870, AA779101, AA011633, AA521489, AI394016, R40393 AA156784, R60061, T61106, N30257, AI808807, AA134958 N AA143794, AA151346 AI125673, AA948319, R97448, AI160811, AI452797, W37937A, 37937806, 37937806 , R49183, AI807346, AI219756, N29070, M127987, AI9264 29, AA210892, AI620475, AI807018, AL042790, AI652855 AA142842, AI075407 M203283, AI674123, T54916, AI800563, AA143745, AI817860, M843926, H43308, AI587178, AI587178 , AI738551, AI921158, AI277946, AI814405, AI093928, AI830607, AW025096, AI865729, M897501, AA584403 N AI8 60936, AI561042, AI094933, AI873387, AI793196, AW009681, W22126 s AI808768. AI669994, AI440145, AW003577 , AA903403 S AI697887, AI760366, AI799626, AA7 60767, AI567489, AA010318 N AI434862, AI678727, AI829641, AA535978 S AI0171 78, AI703265, AI832016, AI979308, AI344053, AI927079, AI798407, R53734, A 1282982, M789312, AA707213, M535031, AA770302, M932068
ii)群の遺伝子として好ましい遺伝子： ii) Genes preferred as group genes:
次の GenBankのァクセッション番号 N21096、 AA661990, AI079545, AA455877, W7 4481、 AA533275, N63913s AA129756, AI697569, AI989841、 AA587950, AI340029、 AI128216、 H61109, AL048159, H16791、 AI968274、 AA524036, N51315、 W72920、 A 1911559、 AI743671, AA679863, AI765692、 AI634580, AA147751、 AA173572, AI30 4339、 AI973108、 M149594、 AI806338、 AL040063、 AI379772、 AA102575, AI65953 3、 R54585、 AI936699、 AI125483, AI864898S AL046941、 AI743925, CI 4904、 N498 99、 AI819282, AI376944, AI860751、 AI761241、 H43374、 R32893、 AI972123、 AA2 87832、 AW015590、 W45581、 M526961、 AI480357S AI032386、 AI199811、 AA524436, AI697025、 AI685873, N51697、 W56033、 AI768516、 AI546902、 AW026659, AW00664 8、 AI379723、 AI457538、 AA115295, AI580392、 F31686, AI936277、 AI 148006, AI 420118、 AI459140, AW003897、 AW007476, AI038014、 M808948、 AA633772, AI498 375、 AA447322, AI694444、 AI733679、 AI887332、 AI344345, W26589、 AA143491、 AI678717、 AI057450、 AW02280 AI818339、 AA765213, AI821432、 AI631301、 AI6 75444、 AL042492、 AI700659、 AA582818, M526438、 AI337612、 AA480194, AI3435 64、 AI469960、 AI218358、 AA483577, AI968379、 M017070、 AA935527, AI962986、 W56462 AI679968、 ATO05911、 AI819924、 N50091、 W93705, AI819391、 N29624、 W 52824、 および H67928で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択され たいずれかの遺伝子 Next GenBank accession number N21096, AA661990, AI079545, AA455877, W7 4481, AA533275, N63913 s AA129756, AI697569, AI989841, AA587950, AI340029, AI128216, H61109, AL048159, H16791, AI968274, AA524036, N51315, W72920, A 1911559, AI743671, AA679863, AI765692, AI634580, A173580 AI973108, M149594, AI806338, AL040063, AI379772, AA102575, AI65953 3, R54585, AI936699, AI125483, AI864898 S AL046941, AI743925, CI 4904, N498 99, AI819282, AI376944, AI860751, AI761241, H43374, R32893, AI972123 A AW015590, W45581, M526961, AI480357 S AI032386, AI199811, AA524436, AI697025, AI685873, N51697, W56033, AI768516, AI546902, AW026659, AW00664 8, AI379723, AI457538, AA115295, AI580392, F31686, AI936477, AI14848 , AW003897, AW007476, AI038014, M808948, AA633772, AI498 375, AA447322, AI694444, AI733679, AI887332, AI344345, W26589, AA143491, AI678717, AI057450, AW02280 AI818339, AA765213, AI821432, AI631301 AI6 75444, AL042492, AI700659, AA582818, M526438, AI337612, AA480194, AI3435 64, AI469960, AI218358, AA483577, AI968379, M017070, AA935527, AI962986, W56462 AI679968, ATO05911, AI819924, N50091, W93705, AI81952 And any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by H67928
iii)群の遺伝子として好ましい遺伝子： iii) Genes preferred as group genes:
次の GenBankのァクセッション番号 M470061、 M446965、 T53591、 ΑΑ552006, AL 119305、 AI023320、 AI310139、 M029791、 AI968310、 H99215s N22028、 AA487501, T90962、 AA910404, AI492412, 993042, M129756、 AI950930、 AI989841、 AA069 368、 AI989772、 AI989567、 AI128216、 AI688189、 AI753316, H06219、 AI686411S AI246641S AA524743, W85913、 AW024527、 N52767、 AI760332ゝ N99568、 AI701591、 AA121732S T79942、 AA203555, AA004443, AA126468 AI858054、 AI384076、 AI921 873、 T99531、 AA005023, AA513397S AI821405、 AA292265N AA160530, M127727、 AA418534, AL079648, AA187892, AI347912、 AW007811、 N55558、 T92882、 AI69770 9、 Ml 51346, AI762208, AI 042339, M045257、 AI962879、 D61466、 M037615、 AA 557388、 AI868039、 AI525818、 AI248173、 W63776、 AA194261, AI760601、 AI37744 4、 AI914083、 W94051、 AI125646、 T15720、 T79584、 W72194、 W02932、 AI720923、 AW007845、 AI277394、 AI 660078, AI821796、 AI952898、 AI690117、 AA424155N l 60991、 N32269、 AI689402、 AA534906, AI815758, AI862097, R53069、 AI095492、 AI277330、 AL039828、 940、 H66741、 AL041174、 AI539492、 M86080、 AI074003 AI683837、 AI707474, AI743273、 AI819978、 AI769449、 AI652995, AI805522, AI6 54525、 M806368、 AI936277、 M916508、 AI653226、 AI499563、 . AL042823、 AI8272 48、 AI927188、 AI041037、 AI990813、 AI871925、 M970117、 M992936、 AA777011 ATO13949、 AI376794, AI683999、 AI634844、 AI056040、 AI761578、 R95918, R6234 6、 AI215686、 AI697584, AI377320, AI360167、 H72643、 AA749167 AI091653、 W6 3695、 AI378091、 AI564593, AI218358、 R38993、 AI733317、 AA873650, AA586897 AI300447、 AI225037、 AI051304、 M806538、 M987927、 AI743261, AA888781, N22 605、 AI469896、 AI457984, AI524180、 M132533、 N58198、 AA707332, AW026152, AI674787、 AI963222、 AI734967、 AI816138、 AI888378、 AI093188、 AA846512, AA4 87752、 AI969185、 AI393628、 M906716、 AI792804, AI743156、 AI039268、 AI2202 13、 AI570823、 AI498375、 AI092824、 AA497117, AI758223、 AI765200, AA903473. AI433234、 AA516420、 M909818、 AI037949、 AI735105、 M807042、 AA143491, AI8 33153、 H88339、 AA215451, AI248270, W56434, AI797912、 AL042609, AI948985、 AA497043, R22204, H42085、 AI694563、 AI014615、 R26838、 AI090764、 AI668560. All棚 13、 AI948618、 AI393343、 AI952956、 AI760581、 AI916312、 AI 140860. AA6 48821、 AI799057、 T68858、 AI767724、 N26486、 AI797168、 AI760295、 TO2630、 AW 013864、 AW015065, AI762815、 AI734053、 AI983574、 M311111、 AI333691、 AI 68 018、 AI703071、 M708832、 AI363061、 AA992323, N50091、 AI539321、 AI801013, AI867781、 AI288745、 N72573、 および W58388で示された塩基配列のいずれかを含 む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子 iv)群の遺伝子として好ましい遺伝子： GenBank accession numbers M470061, M446965, T53591, ΑΑ552006, AL 119305, AI023320, AI310139, M029791, AI968310, H99215 s N22028, AA487501, T90962, AA910404, AI492412, 993042, M129756, AI950930, AI989841, AA6969 AI989772, AI989567, AI128216, AI688189, AI753316, H06219, AI686411 S AI246641 S AA524743, W85913, AW024527, N52767, AI760332 ゝ N99568, AI701591, AA121732 S T79942, AA203555, AA004443, AA126468 AI858053, A384076, AI384076 AA513397 S AI821405, AA292265 N AA160530, M127727, AA418534, AL079648, AA187892, AI347912, AW007811, N55558, T92882, AI69770 9. AI720923, AW007845, AI277394, AI 660078 , AI821796, AI952898, AI690117, AA424155 N l 60991, N32269, AI689402, AA534906, AI815758, AI862097, R53069, AI095492, AI277330, AL039828, 940, H66741, AL041174, AI539492, M86080, AI074003 AI683837 , AI707474, AI743273, AI819978, AI769449, AI652995, AI805522, AI6 54525, M806368, AI936277, M916508, AI653226, AI499563, .AL042823, AI8272 48, AI927188, AI041037, AI990813, AI871925, M970117, M992376, A13941 , AI634844, AI056040, AI761578, R95918, R62346, AI215686, AI697584, AI377320, AI360167, H72643, AA749167 AI091653, W6 3695, AI378091, AI564593, AI218358, R38993, AI733317, AA8 73650, AA586897 AI300447, AI225037, AI051304, M806538, M987927, AI743261, AA888781, N22 605, AI469896, AI457984, AI524180, M132533, N58198, AA707332, AW026152, AI674787, AI963222, AI7349A8, AI8138, AI816138, AI816138 , AI969185, AI393628, M906716, AI792804, AI743156, AI039268, AI220213, AI570823, AI498375, AI092824, AA497117, AI758223, AI765200, AA903473. , AI248270, W56434, AI797912, AL042609, AI948985, AA497043, R22204, H42085, AI694563, AI014615, R26838, AI090764, AI668560.All shelves 13, AI948618, AI393343, AI952956, AI760581, AI916312, AI140860. , AI767724, N26486, AI797168, AI760295, TO2630, AW013864, AW015065, AI762815, AI734053, AI983574, M311111, AI333691, AI68018, AI703071, M708832, AI363061, AA992323, N 50091, AI539321, AI801013, AI867781, AI288745, N72573, and any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by W58388 iv) Preferred genes as group genes:
次の GenBankのァクセッション番号 W33155、 AA404418S 284279, AA531023, AI 022632、 W16645, M011633、 AI935353、 AI671062、 AI921885、 AI566793, AI27994 6、 AI291048、 AI291314, 05297, AI984197、 AA928770, AI916305、 AI203206、 AI 632214、 AI074020、 AI978869、 AI475680、 AI191110、 T92947、 W73694、 N38970、 F 04368、 AA649208, AI337300、 AI741253、 W30810、 M826176、 H03969、 AA058522, AI200630、 AI761011, AI760495、 AA779265, AI217339, AI760366, AA417099、 AI9 50451、 および AI392846で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択さ れたいずれかの遺伝子 The following GenBank accession numbers W33155, AA404418 S 284279, AA531023, AI 022632, W16645, M011633, AI935353, AI671062, AI921885, AI566793, AI27994 6, AI291048, AI291314, 05297, AI984197, AA928770, AI916305, AI203206, AI632206 , AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38970, F04368, AA649208, AI337300, AI741253, W30810, M826176, H03969, AA058522, AI200630, AI761011, AI760495, AA779265, AI217339, AI760366, AA45110 Any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences shown in AI392846
これらの遺伝子はいずれも、 アトピー性皮膚炎患者では発現レベルの変化が見 られなかった遺伝子である。 つまり乾癬患者において特異的に発現レベルが変化 していた遺伝子と言うことができる。 これらの乾癬指標遺伝子の利用によって、 乾癬の症状に特異的な治療効果を評価することができる。  All of these genes did not show any change in expression levels in patients with atopic dermatitis. In other words, it can be said that the gene whose expression level is specifically changed in psoriatic patients. By using these psoriasis indicator genes, therapeutic effects specific to psoriasis symptoms can be evaluated.
本発明において遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物とは、 遺伝子の転写、 翻訳、 およおぴ蛋白質の活性発現のいずれかのステップに対して促進的に作用す る作用を持つ化合物である。 また本発明において遺伝子の発現レベルを低下させ る化合物とは、 これらのステップのいずれかに対して阻害的に作用する作用を持 つ化合物である。  In the present invention, a compound that increases the expression level of a gene is a compound that has an action that promotes any of the steps of gene transcription, translation, and protein activity expression. In the present invention, the compound that decreases the expression level of a gene is a compound that has an inhibitory action on any of these steps.
本発明のアレルギー性疾患 （または乾癬） 治療候補ィ匕合物のスクリーユング方 法は、 in vivoで行うことも vitroで行うこともできる。 このスクリ一二ング は、 例えば以下のような工程にしたがって実施することができる。  The method of screening a candidate compound for treating an allergic disease (or psoriasis) of the present invention can be performed in vivo or in vitro. This screening can be performed, for example, according to the following steps.
( 1 ) 被験動物に、 候補化合物を投与する工程、  (1) administering a candidate compound to a test animal,
( 2 ) 前記被検動物の生体試料における指標遺伝子の発現強度を測定する工程、 (2) measuring the expression intensity of the indicator gene in the biological sample of the test animal,
( 3 ) 候補ィ匕合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群 （乾癬の場合 は i)群または iii)群） の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを低 下させる化合物を、 また b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または iv)群） の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物を選択す る工程 (3) Compared with the control without contact with the candidate conjugate, the expression level of the a) group or c) group (i) group or iii) group for psoriasis is reduced. The compound to be treated, and b) or d) (for psoriasis, ii) or iv) Selecting a compound that increases the expression level of the indicator gene
本発明のスクリー ング方法において、 指標遺伝子としては、 上記 a)〜d)のい ずれか （乾癬については i) - iv)のいずれか） に記載の群から選択されたいずれか の遺伝子と機能的に同等な遺伝子を利用することができる。 本発明において機能 的に同等な遺伝子とは、 指標遺伝子によってコードされる蛋白質において明らか にされている活性と同様の活性を備えた蛋白質をコードする遺伝子である。 機能 的に同等な遺伝子の代表的なものとしては、 被験動物が本来備えている、 その動 物種における指標遺伝子の力ゥンターパ一トを挙げることができる。  In the screening method of the present invention, as the indicator gene, any one of the genes and functions selected from the group described in any of the above a) to d) (any one of i) to iv) for psoriasis) Genes equivalent to each other can be used. In the present invention, a functionally equivalent gene is a gene that encodes a protein having an activity similar to the activity clarified in the protein encoded by the indicator gene. A representative example of a functionally equivalent gene is the power gene partner of the indicator gene in the animal species that the test animal originally has.
本発明のスクリーニング方法における被験動物としては、 例えばァトピー性皮 膚炎モデル動物を利用することができる。 アトピー性皮膚炎モデル動物は公知で ある。 たとえば人間のァトピー性皮膚炎に近いモデルとして、 NC/Ngaマウスを用 いた皮膚炎自然発症モデルが報告されている。 このマウスの耳介にダニ抗原 ( 5 i g/耳） を 2 - 3日間隔で計 8回投与すると、 2週間以降にはヒトのアトピー性皮 膚炎に酷似した症状を誘発することができる。 この系に候補ィ匕合物を投与し、 本 発明の指標遺伝子の発現レベルの変化を追跡することによつて本発明によるスク リーニングを実施することができる。  As a test animal in the screening method of the present invention, for example, an atopic dermatitis model animal can be used. Atopic dermatitis model animals are known. For example, as a model similar to human atopic dermatitis, a spontaneous dermatitis model using NC / Nga mice has been reported. A total of eight administrations of mite antigen (5 ig / ear) to the pinna of this mouse at 2-3 day intervals can induce symptoms very similar to human atopic dermatitis after 2 weeks. The screening according to the present invention can be performed by administering the candidate conjugate to this system and tracking the change in the expression level of the indicator gene of the present invention.
このようにして被験動物に薬剤候補化合物を接触させ、 被験動物由来の生体試 料における指標遺伝子の発現に対する化合物の作用をモニターすることにより、 指標遺伝子の発現レベルに与える薬剤候補化合物の影響を評価することができる。 被験動物の由来の生体試料における指標遺伝子の発現レベルの変動は、 前記本発 明の検査方法と同様の手法によってモニターすることができる。 更にこの評価の 結果に基づいて、 指標遺伝子が a)群または c)群 （乾癬の場合は i)群または iii) 群） に記載の遺伝子である場合には発現レベルを低下させる薬剤候補化合物を 指標遺伝子が b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または iv)群） に記載の遺伝 子である場合には発現レベルを上昇させる薬剤候補ィ匕合物を選択すれば、 薬剤侯 補化合物をスクリーニングすることができる。 In this way, the effect of the drug candidate compound on the expression level of the indicator gene is evaluated by contacting the drug candidate compound with the test animal and monitoring the effect of the compound on the expression of the indicator gene in a biological sample derived from the test animal. can do. Fluctuations in the expression level of the indicator gene in a biological sample derived from a test animal can be monitored by a method similar to the test method of the present invention. Furthermore, based on the results of this evaluation, if the indicator gene is a gene described in a) or c) group (for psoriasis, i) or iii) group, a drug candidate compound that reduces the expression level is identified. If the indicator gene is a gene described in group b) or d) (for psoriasis, group ii) or iv), a drug candidate that increases the expression level is selected. Hou Co-compounds can be screened.
より具体的には、 被験動物から、 皮膚組織試料を採取し、 指標遺伝子の発現'レ ベルを侯補ィ匕合物を接触させない対照と比較することにより、 本発明によるスク リーユングを実施することができる。 皮膚組織試料の採取方法、 および調製方法 は公知である。  More specifically, the screening according to the present invention is performed by collecting a skin tissue sample from a test animal and comparing the expression level of the indicator gene with a control not contacting the candidate. Can be. Methods for collecting and preparing skin tissue samples are known.
このようなスクリ一ユングにより、 指標遺伝子の発現に様々な形で関与する薬 剤を選択することができる。 具体的には、 たとえば次のような作用を持つ薬剤候 補化合物を見出すことができる。  Such a screen allows selection of drugs that participate in the expression of the indicator gene in various forms. Specifically, for example, drug candidate compounds having the following actions can be found.
指標遺伝子が a)群または c)群 （乾癬の場合は i)群または iii)群） に記載の遺伝 子である場合： When the indicator gene is a gene described in a) group or c) group (for psoriasis, group i) or iii)):
•指標遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路の抑制  • Suppression of signaling pathways that lead to expression of indicator genes
•指標遺伝子の転写活性の抑制  • Repression of transcriptional activity of indicator gene
•指標遺伝子の転写産物の安定化阻害もしくは分解の促進等  • Inhibition of stabilization or degradation of indicator gene transcripts
指標遺伝子が b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または iv)群） に記載の遺伝 子である場合： When the indicator gene is a gene described in group b) or d) (for psoriasis, group ii) or iv):
•指標遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路の活性化、  Activation of signaling pathways that lead to the expression of indicator genes,
•指標遺伝子の転写活性の促進、  • promotion of transcriptional activity of indicator genes,
•指標遺伝子の転写産物の安定化や分解の阻害等  • Stabilization and degradation of indicator gene transcripts
また、 in w iroでのスクリーニングにおいては、 例えば、 指標遺伝子を発現す る細胞に候補化合物を接触させ、 指標遺伝子が a)群または c)群 （乾癬の場合は i)群または iii)群） に記載の遺伝子である場合には発現レベルを低下させる化合 物を、 指標遺伝子が b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または iv)群） に記載 の遺伝子である場合には発現レベルを上昇させる化合物を選択する方法が挙げら れる。 このスクリーニングは、 例えば以下のような：!:程に従って実施することが できる。  In the in vitro screening, for example, a candidate compound is brought into contact with a cell that expresses an indicator gene, and the indicator gene is a group or c) group (for psoriasis, i) group or iii) group). When the indicator gene is a gene described in group b) or d) (for psoriasis, a group described in group ii or iv), a compound that decreases the expression level A method of selecting a compound that increases the expression level can be mentioned. This screening can be performed, for example, according to the following:!: Procedure.
( 1 ) 指標遺伝子を発現する細胞に候補化合物を接触させる工程 ( 2 ) 前記指標遺伝子の発現レベルを測定する工程、 (1) a step of bringing a candidate compound into contact with cells expressing the indicator gene (2) measuring the expression level of the indicator gene,
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群 （乾癬の場合 は i)群または iii)群） に記載の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レべ ルを低下させる化合物を、 また b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または i V)群） に記載の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを上昇させる化 合物を選択する工程 .  (3) The level of expression of the indicator gene described in a) or c) group (i) or iii) group for psoriasis is lower than that of a control not contacted with the candidate compound. Selecting a compound that increases the expression level of the gene to be expressed in the group b) or d) (group ii) or group i V) in the case of psoriasis.
本発明において、 指標遺伝子を発現する細胞は、 指標遺伝子を適当な発現べク ターに挿入し、 該ベクターを適当な宿主細胞に導入することにより得ることがで きる。 利用できるベクター、 および宿主細胞は、 本発明の指標遺伝子を発現し得 るものであればよい。 宿主一ベクター系における宿主細胞としては、 大腸菌、 酵 母、 昆虫細胞、 動物細胞等が例示でき、 それぞれ利用できるベクターを適宜選択 することができる。  In the present invention, cells that express the indicator gene can be obtained by inserting the indicator gene into an appropriate expression vector and introducing the vector into an appropriate host cell. Usable vectors and host cells may be any as long as they can express the indicator gene of the present invention. Examples of host cells in the host-vector system include Escherichia coli, yeast, insect cells, animal cells, and the like, and any available vector can be appropriately selected.
ベクターの宿主への導入方法としては、 生物学的方法、 物理的方法、 化学的方 法などを示すことができる。 生物学的方法としては、 例えば、 ウィルスベクター を使用する方法、 特異的受容体を利用する方法、 細胞融合法 (HVJ (センダイウイ ルス）、 ポリエチレングリコール （PEG) 、 電気的細胞融合法、 微少核融合法 （染 色体移入） ) が挙げられる。 また、 物理的方法としては、 マイクロインジェクシ ヨン法、 エレクトロポレーシヨン法、 ジーンパーティクルガン （gene gun) を用 いる方法が挙げられる。 化学的方法としては、 リン酸カルシウム沈殿法、 リポソ ーム法、 DEAEデキストラン法、 プロトプラスト法、 赤血球ゴースト法、 赤血球膜 ゴース ト法、 マイクロカプセノレ法が挙げられる。 Examples of a method for introducing a vector into a host include a biological method, a physical method, and a chemical method. Biological methods include, for example, a method using a viral vector, a method using a specific receptor, a cell fusion method (HVJ (Sendai virus), polyethylene glycol (PEG), an electric cell fusion method, micronucleus fusion). Method (transfer of chromosomes)). As the physical methods, microinjection comb Yung method, electroporation Chillon method, and a method of have use Gene particle gun (gene gun). Chemical methods include the calcium phosphate precipitation method, liposome method, DEAE dextran method, protoplast method, erythrocyte ghost method, erythrocyte membrane ghost method, and microcapsenole method.
本発明のスクリーニング方法においては、 指標遺伝子を発現する細胞として、 皮膚細胞に加えて、 ランゲルハンス細胞、 マスト細胞、 T細胞、 好酸球、 B細胞、 好中球、 あるいは好塩基球等の皮膚組織に見出される細胞を用いることができる。 ヒト表皮角化細胞 （ケラチノサイト） の初代培養細胞 NHEK (Normal Human Epid ermal Keratinocyte)に対して TGF - ]3あるいは sodium butyrateにより刺激をカロ えることにより分ィヒを誘導することができるという報告がある （例えば Geng Wan gら、 EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 198, 27-30 (1992) )。 分化に伴い cornified e nvelope (CE)という細胞内構造物が形成される。 CEの形成あるいは CE構成分子 (involucrin, loricrinなど）の遺伝子発現を指標として分ィ匕を確認することがで きる。 こうして分ィ匕した細胞は、 本発明におけるスクリーニングに有用である。 皮膚組織に見出される細胞として、 皮膚細胞、 T細胞、 好酸球、 マスト細胞、 好塩基球、 B細胞、 ランゲルハンス細胞、 好中球を利用することもできる。 株ィヒ 皮膚細胞は、 均質な細胞を大量に入手できること、 培養が容易なことなどの で、 本発明のスクリーニング方法に好適である。 以下に本発明に利用できる皮膚細胞 株の例を示す。 In the screening method of the present invention, in addition to skin cells, skin tissues such as Langerhans cells, mast cells, T cells, eosinophils, B cells, neutrophils, or basophils are used as the cells expressing the indicator gene. Can be used. Primary culture of human keratinocytes (keratinocytes) stimulates caloric stimulation of NHEK (Normal Human Epidermal Keratinocyte) with TGF-] 3 or sodium butyrate It has been reported that the ability to derive a fraction can be obtained by reading (eg, Geng Wang et al., EXPERIMENTAL CELL RESEARCH 198, 27-30 (1992)). An intracellular structure called cornified envelope (CE) is formed during differentiation. The screening can be confirmed using the formation of CE or the gene expression of CE constituent molecules (involucrin, loricrin, etc.) as an index. The cells thus separated are useful for screening in the present invention. Skin cells, T cells, eosinophils, mast cells, basophils, B cells, Langerhans cells, and neutrophils can also be used as cells found in skin tissue. The strain E. coli skin cells are suitable for the screening method of the present invention because homogeneous cells can be obtained in large quantities and cultivation is easy. The following are examples of skin cell lines that can be used in the present invention.
—株化皮膚細胞： HaCaT, A431 (ATCC CRL- 1555)  —Established skin cells: HaCaT, A431 (ATCC CRL-1555)
—株化 T細胞： Jurkat (ATCC TIB- 152) , Molt- 4 (ATCC CRL - 1582)， H9 (ATCC HTB - 17 6)  —T cell lines: Jurkat (ATCC TIB-152), Molt-4 (ATCC CRL-1582), H9 (ATCC HTB-176)
一株化好酸球： AML14. 3D10 Single eosinophil: AML14. 3D10
—株化マスト細胞： HMC - 1  —Mast cell line: HMC-1
—株化好塩基球： KU- 812  —Basic basophils: KU-812
一株化 B細胞： DND39， Raji (ATCC CCL-86) One cell line B cell: DND39, Raji (ATCC CCL-86)
- (株化） ランゲルハンス細胞： MUTZ- 3  -(Established) Langerhans cells: MUTZ-3
一 （株化） 好中球： HL- 60 (ATCC CCL-240) Neutrophil: HL-60 (ATCC CCL-240)
株化に力ッコをつけたものは、 使用に先だって上記株ィヒ細胞から分ィヒさせる。 ランゲルハンス細胞（Allan J. Masterson ら Blood 2002 Jul 15 ; 100 (2) : 701 - 3)、 あるいは好中球（Santos- Beneit AMら J Leukoc Biol 2000 May ;67 (5) : 712 - 24)の 分化は公知である。  Those with emphasis on the establishment are separated from the above-mentioned strain cells prior to use. Differentiation of Langerhans cells (Allan J. Masterson et al. Blood 2002 Jul 15; 100 (2): 701-3) or neutrophils (Santos-Beneit AM et al. J Leukoc Biol 2000 May; 67 (5): 712-24) Is known.
スクリーニングの方法は、 まず前記株化皮膚細胞に候補化合物を接触させる。， その後、 該株ィヒ皮膚細胞における指標遺伝子の発現レベルを測定し、 候補化合物 を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群 （乾癬の場合は i)群または ii i)群） に記載の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを低下させる化合 物を、 また b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または iv)群） に記載の指標遺 伝子については前記遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物を選択する。 In the screening method, first, a candidate compound is brought into contact with the established skin cells. Then, the expression level of the indicator gene in the skin cells of the strain I was measured, and compared with a control not contacted with the candidate compound, a) group or c) group (for psoriasis, i) group or ii). For the indicator gene described in i) group), a compound that decreases the expression level of the gene is used, and in the b) group or d) group (for psoriasis, the ii) group or iv) group is used. For the offspring, a compound that increases the expression level of the gene is selected.
なお本発明のスクリーニング方法において、 指標遺伝子の発現レベルは、 該遺 伝子がコードする蛋白質の発現レベルのみならず、 対応する mRNAを検出するこど により比較することもできる。 mRNAによって発現レベルを比較するためには、 蛋 白質試料の調製工程に代えて、 先に述べたような mRNA試料の調製工程を実施する。 mR Aや蛋白質の検出は、 先に述べたような公知の方法によって実施することがで さる。  In the screening method of the present invention, the expression level of the indicator gene can be compared not only with the expression level of the protein encoded by the gene, but also by detecting the corresponding mRNA. In order to compare the expression level by mRNA, the step of preparing an mRNA sample as described above is performed instead of the step of preparing a protein sample. Detection of mRNA and protein can be carried out by known methods as described above.
さらに本発明の開示に基づいて本発明の指標遺伝子の転写調節領域を取得し、 レポーターアツセィ系を構築することができる。 レポーターアツセィ系とは、 転 写調節領域の下流に配置したレポーター遺伝子の発現量を指標として、 該転写調 節領域に作用する転写調節因子をスクリーニングするアツセィ系をいう。  Further, based on the disclosure of the present invention, a transcriptional regulatory region of the indicator gene of the present invention can be obtained, and a reporter Atssei system can be constructed. The reporter atsey system refers to an atsey system that screens for a transcriptional regulatory factor acting on the transcriptional regulatory region using the expression level of a reporter gene located downstream of the transcriptional regulatory region as an index.
すなわち本発明は、 次の工程を含む、 アトピー性皮膚炎または乾癬の治療薬の スクリーニング方法であって、 指標遺伝子が、 a)〜 のいずれか （乾癬の場合は i) - iv)のいずれか） に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子、 または指標遺 伝子と機能的に同等な遺伝子である方法に関する。  That is, the present invention provides a method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis or psoriasis, which comprises the following steps, wherein the indicator gene is any one of a) to (for psoriasis, any one of i) to iv) A) a gene selected from the group described in (1), or a gene functionally equivalent to the indicator gene.
( 1 ) 指標遺伝子の転写調節領域と、 この転写調節領域の制御下に発現するレポ一 タ一遺伝子を含むベクタ一を導入した細胞と候補化合物を接触させる工程、 (1) contacting a candidate compound with a cell into which a vector containing the reporter gene expressed under the control of the transcriptional regulatory region of the indicator gene and the transcriptional regulatory region is introduced;
( 2 ) 前記レポーター遺伝子の活性を測定する工程、 および (2) measuring the activity of the reporter gene, and
( 3 ) 候補ィヒ合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群.（乾癬の場合 は i)群または iii)群） に記載の指標遺伝子については前記レポーター遺伝子 の発現レベルを低下させる化合物を、 また b)群または d)群 （乾癬の場合は i i)群または iv)群） に記載の指標遺伝子については前記レポーター遺伝子の発 現レベルを上昇させる化合物を選択する工程  (3) Expression of the reporter gene for the indicator gene described in a) group or c) group (for psoriasis, i) group or iii) group, as compared to a control not contacted with the candidate Eich compound. Selecting a compound that decreases the level, and a compound that increases the expression level of the reporter gene for the indicator gene described in group b) or d) (for psoriasis, group ii) or iv)
転写調節領域としては、 プロモーター、 ェンハンサー、 さらには、 通常プロモ 一ター領域に見られる CMT ボックス、 TATAボックス等を例示することができる。 にレポーター: 子としては、 CAT ^chloramphenicol acetyl transferase) m. 伝子、 ルシフェラーゼ（lucif erase)遺伝子、 成長ホルモン遺伝子等を利用するこ とができる。 Transcription regulatory regions include promoters, enhancers, and usually promoters. For example, CMT boxes, TATA boxes, and the like found in one region can be exemplified. Reporter: As the offspring, CAT ^ chloramphenicol acetyl transferase) m. Gene, luciferase (lucif erase) gene, growth hormone gene, etc. can be used.
あるいは本発明における各指標遺伝子の転写調節領域を、 次のようにして取得 することもできる。 すなわち、 まず本発明で開示した cDNAの塩基配列に基づいて、 BACライプラリー、 YACライプラリー等のヒトゲノム DNAライプラリーから、 PCR またはハイブリダィゼーションを用いる方法によりスクリーニングを行い、 該 cD NAの配列を含むゲノム DNAクローンを得る。 得られたゲノム DNAの配列を基に、 本発明で開示した cDNAの転写調節領域を推定し、 該転写調節領域を取得する。 得 られた転写調節領域を、 レポーター遺伝子の上流に位置するようにクローニング. してレポーターコンストラクトを構築する。 得られたレポーターコンストラクト を培養細胞株に導入してスクリーニング用の形質転換体とする。 この形質転換体 に候補化合物を接触させ、 候補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群また は c)群 （乾癬の場合は i)群または iii)群） に記載の指標遺伝子については前記 レポーター遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また b)群または d)群 （乾 癬の場合は ii)群または iv)群） に記載の指標遺伝子については前記レポーター遺 伝子の発現レベルを上昇させる化合物を選択することにより本発明のスクリー二 ングを行うことができる。 Alternatively, the transcription regulatory region of each indicator gene in the present invention can be obtained as follows. That is, first, based on the nucleotide sequence of the cDNA disclosed in the present invention, screening is performed from human genomic DNA libraries such as BAC library and YAC library by a method using PCR or hybridization, and a genome containing the cDNA sequence is used. Obtain a DNA clone. Based on the sequence of the obtained genomic DNA, the transcription control region of the cDNA disclosed in the present invention is estimated, and the transcription control region is obtained. The obtained transcription regulatory region is cloned so as to be located upstream of the reporter gene to construct a reporter construct. The resulting reporter construct is introduced into a cultured cell line to obtain a transformant for screening. The transformant was contacted with a candidate compound, and compared to a control not contacted with the candidate compound, the index gene described in group a) or c ) (group i) or iii) for psoriasis) A compound that reduces the expression level of the reporter gene, and an indicator gene described in group b) or d) (group ii) or iv) for psoriasis), the expression level of the reporter gene is reduced. The screening of the present invention can be performed by selecting a compound to be increased.
in vitroでの本発明によるスクリ一ユング方法として、 指標蛋白質の活性に基 づくスクリーニング方法を利用することもできる。 すなわち本発明は、 次の工程 を含む、 ァトピー性皮膚炎または乾癬の治療薬のスクリ一ユング方法であって、 指標遺伝子が a；)〜 d)のいずれか （乾癬の場合は i) - iv)のいずれか） に記載の群か ら選択されたいずれかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であ る方法に関する。  As an in vitro screening method according to the present invention, a screening method based on the activity of an indicator protein can be used. That is, the present invention provides a method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis or psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of a;) to d) (i) to iv for psoriasis. The present invention relates to a method which is any gene selected from the group described in any one of the above) or a gene functionally equivalent to the indicator gene.
( 1 ) 指標遺伝子によってコードされる蛋白質と候補ィヒ合物を接触させる工程、 ( 2 ) 前記蛋白質の活性を測定する工程、 および (1) contacting the protein encoded by the indicator gene with the candidate compound; (2) measuring the activity of the protein, and
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群 （乾癬の場合 は i)群または iii)群） に記載の指標遺伝子については前記活性を低下させる 化合物を、 また b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または iv)群） に記載の 指標遺伝子については前記活性を上昇させる化合物を選択する工程  (3) a compound that decreases the activity of the indicator gene described in group a) or c) (group i) or group iii) in the case of psoriasis) as compared with a control not contacted with the candidate compound; selecting a compound that increases the activity of the indicator gene according to b) or d) (for psoriasis, ii) or iv).
本発明における指標蛋白質が有する活性を指標として、 a)群または c)群 （乾癬 の場合は i)群または iii)群） に記載の指標遺伝子については、 その活性を阻害す る活性を有する化合物をスクリ一二ングすることができる。 このようにして得る ことができる化合物は、 a)群または c)群 （乾癬の場合は i)群または iii)群） に 記載の各指標遺伝子の働きを抑制する。 その結果、 皮膚において発現が誘導され た指標蛋白質の阻害を通じて、 アトピー性皮膚炎 （または乾癬） を制御すること ができる。  Using the activity of the indicator protein of the present invention as an indicator, for the indicator genes described in a) or c) (in the case of psoriasis, the i) or iii) group, compounds having an activity of inhibiting the activity Can be screened. The compound thus obtained suppresses the function of each of the indicator genes described in a) or c) (for psoriasis, i) or iii)). As a result, atopic dermatitis (or psoriasis) can be controlled through inhibition of the indicator protein whose expression is induced in the skin.
また b)群または d)群 （乾癬の場合は ii)群または iv)群） に記載の指標遺伝子 については、 その活性を促進する活性を有する化合物をスクリーニングすること ができる。 このようにして得ることができる化合物は、 b)群または d)群 （乾癬の 場合は ii)群または iv)群） に記載の指標遺伝子の働きを促進する。 その結果、 皮 膚において発現が阻害された指標蛋白質の促進を通じて、 アトピー性皮膚炎 （ま たは乾癬） を制御することができる。  For the indicator genes described in b) or d) (for psoriasis, ii) or iv), compounds having an activity to promote the activity can be screened. The compounds obtained in this way promote the function of the indicator genes described in groups b) or d) (groups ii) or iv) for psoriasis. As a result, atopic dermatitis (or psoriasis) can be controlled through promotion of an indicator protein whose expression is inhibited in the skin.
これらスクリーニングに用いる被験候補物質としては、 ステロイド誘導体等既 存の化学的方法により合成された化合物標品、 コンビナトリアルケミストリーに より合成された化合物標品のほか、 動 ·植物組織の抽出物もしくは微生物培養物 等の複数の化合物を含む混合物、 またそれらから精製された標品などが挙げられ る。 - 本発明による各種のスクリーニング方法に必要な、 ポリヌクレオチド、 抗体、 細胞株、 あるいはモデル動物は、 予め組み合わせてキットとすることができる。 これらのキットには、 標識の検出に用いられる基質化合物、 細胞の培養のための 培地や容器、 陽性や陰性の標準試料、 更にはキットの使用方法を記載した指示書 等をパッケージしておくこともできる。 The test candidate substances used in these screenings include compound preparations synthesized by existing chemical methods such as steroid derivatives, compound preparations synthesized by combinatorial chemistry, extracts of animal and plant tissues, or microorganism cultures. A mixture containing a plurality of compounds such as a product, a sample purified from the mixture, and the like. -Polynucleotides, antibodies, cell lines, or model animals required for various screening methods according to the present invention can be combined in advance to form a kit. These kits include substrate compounds used to detect the label, Media and containers, positive and negative standard samples, and instructions describing how to use the kit can also be packaged.
本発明のスクリーニング方法によって選択される化合物は、 アトピー性皮膚炎 の治療薬として有用である。 あるいは、 a)および c)に記載のいずれかの AD指標 遺伝子の発現を抑制することができるァンチセンス DNAも、 アトピー性皮膚炎の 治療薬として有用である。  The compound selected by the screening method of the present invention is useful as a therapeutic agent for atopic dermatitis. Alternatively, antisense DNA capable of suppressing the expression of any of the AD indicator genes described in a) and c) is also useful as a therapeutic agent for atopic dermatitis.
さらに、 a)または c)に記載された 、ずれかの AD指標遺伝子によってコードさ れる蛋白質を認識する抗体も、 アトピー性皮膚炎の治療薬として有用である。 a) または c)に記載された AD指標遺伝子は、 ァトピー性皮膚炎患者の皮疹部におい て発現が上昇する遺伝子である。 したがってこれらの遺伝子の発現、 あるいはこ れら遺伝子によってコードされる蛋白質の機能を抑制することによって、 アトピ 一性皮膚炎の治療効果を期待することができる。  Further, an antibody that recognizes a protein encoded by any of the AD indicator genes described in a) or c) is also useful as a therapeutic agent for atopic dermatitis. The AD indicator gene described in a) or c) is a gene whose expression is increased in the rash area of atopic dermatitis patients. Therefore, a therapeutic effect on atopic dermatitis can be expected by suppressing the expression of these genes or the functions of the proteins encoded by these genes.
加えて b)または d)に記載されたいずれかの AD指標遺伝子、 並ぴに該遺伝子に よってコードされる蛋白質そのものも、 アトピー性皮膚炎の治療薬として有用で ある。 '  In addition, any of the AD indicator genes described in b) or d), as well as the protein itself encoded by the gene, are also useful as therapeutic agents for atopic dermatitis. '
また本発明のスクリーニング方法によって選択される化合物は、 乾癬の治療薬 として有用である。 あるいは、 i)および iii)に記載のいずれかの乾癬指標遺伝子 の発現を抑制することができるアンチセンス DNAも、 乾癬の治療薬として有用で ある。  Further, the compound selected by the screening method of the present invention is useful as a therapeutic agent for psoriasis. Alternatively, an antisense DNA capable of suppressing the expression of any of the psoriasis indicator genes described in i) and iii) is also useful as a therapeutic agent for psoriasis.
さらに、 i)または iii)に記載されたいずれかの乾癬指標遺伝子によってコード される蛋白質を認識する抗体も、 乾癬の治療薬として有用である。 i)または iii) に記載された指標遺伝子は、 乾癬患者の皮疹部において発現が上昇する遺伝子で ある。 したがってこれらの遺伝子の発現、 あるいはこれら遺伝子によってコード される蛋白質の機能を抑制することによって、 乾癬の治療効果を期待することが できる。  Furthermore, an antibody that recognizes a protein encoded by any one of the psoriasis indicator genes described in i) or iii) is also useful as a therapeutic agent for psoriasis. The indicator gene described in i) or iii) is a gene whose expression increases in the rash of psoriasis patients. Therefore, a therapeutic effect on psoriasis can be expected by suppressing the expression of these genes or the functions of the proteins encoded by these genes.
加えて ii)または iv)に記載されたいずれかの乾癬指標遺伝子、 並びに該遺伝子 によってコードされる蛋白質そのものも、 乾癬の治療薬として有用である。 In addition, any psoriasis indicator gene described in ii) or iv), and the gene The protein itself is also useful as a therapeutic agent for psoriasis.
本発明のアレルギー性疾患または乾癬の治療薬は、 スクリーニング方法によつ て選択された化合物を有効成分として含み、 生理学的に許容される担体、 賦形剤、 あるいは希釈剤等と混合することによつて製造することができる。 本発明のァレ ルギー性疾患または乾癬の治療剤は、 ァレルギ一症状または乾癬の改善を目的と して、 経口、 あるいは非経口的に投与することができる。  The therapeutic agent for allergic disease or psoriasis of the present invention comprises a compound selected by the screening method as an active ingredient, and is mixed with a physiologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like. Can be manufactured. The therapeutic agent for allergic disease or psoriasis of the present invention can be administered orally or parenterally for the purpose of ameliorating allergic symptoms or psoriasis.
経口剤としては、 顆粒剤、 散剤、 錠剤、 カプセル剤、 溶剤、 乳剤、 あるいは懸 濁剤等の剤型を選択することができる。 注射剤には、 皮下注射剤、 筋肉注射剤、 あるいは腹腔内注射剤等を示すことができる。  As oral preparations, dosage forms such as granules, powders, tablets, capsules, solvents, emulsions, and suspensions can be selected. Injections include subcutaneous injections, intramuscular injections, and intraperitoneal injections.
また、 投与すべき化合物がタンパク質からなる場合には、 それをコードする遺 伝子を遺伝子治療の手法を用いて生体に導入することにより、 治療効果を達成す ることができる。 治療効果をもたらすタンパク質をコードする遺伝子を生体に導 入し、 発現させることによって、 疾患を治療する手法は公知である。  When the compound to be administered consists of a protein, a therapeutic effect can be achieved by introducing a gene encoding the protein into a living body using a gene therapy technique. Techniques for treating a disease by introducing a gene encoding a protein having a therapeutic effect into a living body and expressing the gene are known.
あるいはアンチセンス DNAは、 適当なプロモーター配列の下流に組み込み、 ァ ンチセンス RNA発現ベクターとして投与することができる。 この発現ベクターを ァレルギ一疾患患者の単核球細胞へ導入すれば、 これらの遺伝子のアンチセンス を発現し、 当該遺伝子の発現レベルの低下によってァレルギ一の治療効果を達成 することができる。 単核球細胞への発現ベクターの導入としては、 in vivo, ある いは vivoで行う方法が公知である。  Alternatively, antisense DNA can be incorporated downstream of an appropriate promoter sequence and administered as an antisense RNA expression vector. When this expression vector is introduced into mononuclear cells of an allergic disease patient, the antisense of these genes is expressed, and a therapeutic effect of allergic disease can be achieved by reducing the expression level of the genes. Methods for introducing an expression vector into mononuclear cells are known in vivo and in vivo.
投与量は、 患者の年齢、 性別、 体重および症状、 治療効果、 投与方法、 処理時 間、 あるいは該医薬組成物に含有される活性成分の種類などにより異なるが、 通 常成人一人あたり、 一回につき 0. 1 mgから 500 mgの範囲で、 好ましくは 0. 5 mg から 20 mgの範囲で投与することができる。 しかし、 投与量は種々の条件により 変動するため、 上記投与量よりも少ない量で充分な場合もあり、 また上記の範囲 を超える投与量が必要な場合もある。  The dosage varies depending on the age, sex, weight and condition of the patient, therapeutic effect, administration method, processing time, or the type of active ingredient contained in the pharmaceutical composition, but is usually once per adult. Can be administered in the range of 0.1 mg to 500 mg, preferably in the range of 0.5 mg to 20 mg. However, since the dose varies depending on various conditions, a smaller dose than the above dose may be sufficient, and a dose exceeding the above range may be required in some cases.
また本発明は、 a)群〜 d)群のいずれかから選択された少なくとも 1種類の AD指 標遺伝子を測定するためのプローブを固定したァトピー性皮膚炎の診断用 DNAチ ップを^^する。 あるいは本発明は、 i)群〜 iv)群のいずれかから選択された少な くとも 1種類の乾癬指標遺伝子を測定するためのプローブを固定した乾癬の診断 用 DNAチップを提供する。 Further, the present invention provides at least one type of AD finger selected from any of the groups a) to d). A DNA chip for diagnosis of atopic dermatitis with a probe for measuring the target gene fixed on it. Alternatively, the present invention provides a DNA chip for diagnosing psoriasis, on which a probe for measuring at least one type of psoriasis indicator gene selected from any of groups i) to iv) is immobilized.
測定すべき指標遺伝子の種類は任意である。 指標遺伝子の数が多いほど、 多く の指標に基づく判断が可能となる。 一般に、 より多くの指標を測定する方力 診 断の確度は高まる。 また、 複数の指標遺伝子を測定する場合には、 性質の異なつ た遺伝子を選択するのが有利である。 発現レベルの変動のメカニズム、 あるいは 遺伝子によってコードされる蛋白質の機能などが異なると考えられる遺伝子は、 相互に性質の異なる遺伝子と言うことができる。 更に、 a)- d)に記載された AD指 標遺伝子と i) -iv)に記載された乾癬指標遺伝子とを測定対象とすることによって、 ァトピー性皮膚炎と乾癬の両方を同一の DNAチップによつて検査することもでき る。  The type of indicator gene to be measured is arbitrary. The larger the number of indicator genes, the more judgments can be made based on more indicators. In general, the accuracy of a power diagnosis that measures more indicators increases. When measuring a plurality of indicator genes, it is advantageous to select genes having different properties. Genes that are considered to differ in the mechanism of expression level fluctuation or the function of the protein encoded by the gene can be referred to as genes having mutually different properties. Furthermore, by using the AD indicator gene described in a) -d) and the psoriasis indicator gene described in i) -iv) as the measurement targets, the same DNA chip can be used for both atopic dermatitis and psoriasis. Can also be tested by
指標遺伝子の組み合せの例として、 次のような例を示すことができる。 次に示 すような指標遺伝子の組み合せは、 アレルギーの検査の精度の向上に貢献する。  The following examples can be shown as examples of combinations of indicator genes. The following combinations of indicator genes contribute to the improvement of the accuracy of allergy tests.
[プロテアーゼとプロテアーゼインヒビターで構成される群に含まれる指標遺伝子 から選択された 2以上の遺伝子] [Two or more genes selected from indicator genes included in the group consisting of proteases and protease inhibitors]
プロテアーゼとプロテアーゼインヒビターとは、 組織の崩壌と構築のバランス の指標となる。 すなわち、 本発明における指標遺伝子のうち、 プロテアーゼ群に 含まれる遺伝子と、 プロテアーゼインヒビターに含まれる遺伝子から選択された 遺伝子について、 その遺伝子検出用のプローブを集積して、 アトピー性皮膚炎検 查用チップとすることができる。 各群に含まれる指標遺伝子は、 明細書の最後に 示した指標遺伝子のリストから見出すことができる。 例えば、 MMP - 3 (Matrix Meta lloproteinase-3)と TIMP-1 (Tissue Inhibitor of MMP- 1)の不均衡により皮疹が 慢性化するような報告もあることから、 プロテアーゼとプロテアーゼインヒビタ 一の組み合せはアレルギー性疾患の指標遺伝子の組み として意義がある。 [サイト力イン、 サイトカインレセプター、 ケモカイン、 ケモカインレセプタ 一、 CD抗原、 抗体、 および抗体レセプターで構成される群に含まれる指標遺伝子 から選択された 2以上の遺伝子] Proteases and protease inhibitors are indicators of the balance between tissue disintegration and architecture. That is, among the indicator genes of the present invention, for a gene selected from a gene included in a protease group and a gene selected from a gene included in a protease inhibitor, a probe for detecting the gene is integrated, and a chip for detecting atopic dermatitis is obtained. It can be. The indicator genes included in each group can be found from the list of indicator genes shown at the end of the description. For example, it has been reported that the imbalance between MMP-3 (Matrix Metalloproteinase-3) and TIMP-1 (Tissue Inhibitor of MMP-1) leads to chronic skin eruption, so the combination of protease and protease inhibitor is allergic. It is significant as a set of indicator genes for sexually transmitted diseases. [Two or more genes selected from indicator genes included in the group consisting of cytokinin, cytokine receptor, chemokine, chemokine receptor 1, CD antigen, antibody, and antibody receptor]
これらの組み合せは、 いずれも相互にリガンドとレセプターの関係にある物質 の組み合せである。 免疫応答は、 これらの物質間の相互作用の結果と見ることも できる。 したがって、 これらの指標遺伝子を組み合せることによって、 皮膚組織 が免疫学的にどのような状態にあるかを判断できる可能性がある。 指標遺伝子と しては、 リガンドとレセプターの関係にある分子の両方を選択しても良いし、 本 発明における指標遺伝子としていずれか一方し力示されていない場合には、 いず れか一方のみを指標遺伝子として選択することもできる。  Any of these combinations is a combination of substances having a relationship of ligand and receptor with each other. The immune response can also be viewed as a result of the interaction between these substances. Therefore, by combining these indicator genes, it may be possible to determine the immunological condition of skin tissue. As the indicator gene, both a molecule having a relationship between a ligand and a receptor may be selected, or if any of them is not indicated as an indicator gene in the present invention, only one of them is used. Can also be selected as an indicator gene.
[サイト力イン、 細胞外マトリックス蛋白質、 細胞骨格系の蛋白、 細胞間接着 分子、 および転写因子で構成される群に含まれる指標遺伝子から選択された 2以 上の遺伝子]  [At least two genes selected from the group consisting of cytokins, extracellular matrix proteins, cytoskeletal proteins, intercellular adhesion molecules, and transcription factors]
細胞外マトリックス蛋白質としてはコラーゲンなどを示すことができる。 細胞 骨格系の蛋白は、 ケラチン、 small prolin rich protein^ involucrinなどを含 む。 また、 細胞間接着分子には、 .カドヘリン、 デスモコリンなどが含まれる。 そ して、 転写因子としては、 jun、 fos、 あるいは mycを示すことができる。 これら の指標遺伝子の発現レベルを観察することによって、 皮膚組織の分化、 炎症部位 の再構築 （修復） の度合を評価できる可能性がある。  Examples of extracellular matrix proteins include collagen and the like. Cytoskeletal proteins include keratin and small prolin rich protein ^ involucrin. In addition, intercellular adhesion molecules include cadherin, desmocholine, and the like. The transcription factor can be jun, fos, or myc. By observing the expression levels of these indicator genes, it may be possible to evaluate the degree of skin tissue differentiation and the remodeling (repair) of the inflammatory site.
[酵素に含まれる指標遺伝子から選択された 2以上の遺伝子]  [Two or more genes selected from the indicator genes contained in the enzyme]
酵素に含まれる指標遺伝子を選択することによって、 皮膚細胞 （epidermal ker atinocyteや dermal fibroblast)でどのような代謝が行われているかを知ること ができる。 例えば、 脂質メディエーターやパリア機能を支える脂質分子の代謝に ついては脂質代謝酵素の発現レベルから判断することができる。 脂質代謝酵素に は、 たと は phospho丄 ipase A2、 eye丄 ooxygenase— 2、 prostagrandin D2 synthas e、 あるいは Fatty acid desaturase 1， 2などが含まれる。 あるいは、 より精度の高い検査を実現するために、 a)群および b)群を構成する 遺伝子から選択された任意の複数の遺伝子の組み合せにつレ、て、 選択された遺伝 子を検出することができるプローブを集積したァトピー性皮膚炎検査用チップは 有効である。 具体的には、 a)群から通常 1 0以上、 たとえば 3 0以上、 好ましく は 5 0以上、 より好ましくは 6 0以上、 更に好ましくは 8 0以上、 あるいは 1 0 . 0以上の遺伝子を選択することができる。 一方 b)群からは、 通常 1 0以上、 たと えば 3 0以上、 好ましくは 5 0以上、 より好ましくは 6 0以上、 更に好ましくは 8 0以上の遺伝子を選択することができる。 By selecting the indicator gene contained in the enzyme, it is possible to know what kind of metabolism is performed in skin cells (epidermal keratinocytes and dermal fibroblasts). For example, the metabolism of lipid mediators and lipid molecules that support Paria function can be determined from the expression levels of lipid metabolizing enzymes. Lipid-metabolizing enzymes include, for example, phospho-ipase A2, eye-oxygenase-2, prostagrandin D2 synthase, and Fatty acid desaturase 1,2. Alternatively, in order to realize a more accurate test, detecting the selected gene by combining any plural genes selected from the genes constituting the groups a) and b) An atopic dermatitis test chip that integrates a probe that can be used is effective. Specifically, from the group a), usually 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, further preferably 80 or more, or 10.0 or more genes are selected. be able to. On the other hand, from group b), usually 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, and still more preferably 80 or more genes can be selected.
同様に、 より精度の高い検查を実現するために、 c)群または d)群を構成する遺. 伝子から選択された任意の複数の遺伝子の組み合せについて、 選択された遺伝子 を検出することができるプローブを集積したァトピー性皮膚炎搀查用チップは有 効である。 具体的には、 c)群から通常 1 0以上、 たとえば 3 0以上、 好ましくは 5 0以上、 より ましくは 6 0以上、 更に好ましくは 8 0以上の遺伝子を選択す ることができる。 一方 d)群からは、 通常 1 0以上、 たとえば 3 0以上、 好ましく は 5 0以上、 より好ましくは 6 0以上、 更に好ましくは 7 0以上の遺伝子を選択 することができる。  Similarly, in order to achieve more accurate detection, the c) group or d) group will be detected. Detecting the selected gene for any combination of multiple genes selected from the gene A tip for atopic dermatitis, which integrates a probe that can be used, is effective. Specifically, 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, and still more preferably 80 or more genes can be selected from the group c). On the other hand, from group d), usually 10 or more, for example, 30 or more, preferably 50 or more, more preferably 60 or more, and still more preferably 70 or more genes can be selected.
また、 a)群から選択された遺伝子と c)群から選択された遺伝子の組み合せから なるアトピー性皮膚炎検查用チップも、 検査精度を高めるために有効である。 同 様に、 b)群から選択された遺伝子と d)群から選択された遺伝子の組み合せからな るアトピー性皮膚炎検査用チップも、 検査精度を高めるために有効である。 乾癬 診断用 DNAチップにおいても AD診断用 DNAチップと同様にして複数の指標遺伝子 を組み合わせることができる。  Further, a chip for detecting atopic dermatitis comprising a combination of a gene selected from the group a) and a gene selected from the group c) is also effective for improving the test accuracy. Similarly, a chip for atopic dermatitis testing comprising a combination of a gene selected from the group b) and a gene selected from the group d) is also effective for improving the test accuracy. In the DNA chip for psoriasis diagnosis, a plurality of indicator genes can be combined in the same manner as the DNA chip for AD diagnosis.
更に前記 i)〜： Lv)に記載された乾癬指標遺伝子を組み合わせることによって、 本発明による乾癬検查用チップを得ることができる。 乾癬指標遺伝子は、 前記の ァトピー性皮膚炎検査用チップと同様にして組み合わせることができる。  Furthermore, a psoriasis detection chip according to the present invention can be obtained by combining the psoriasis indicator genes described in i) to Lv). The psoriasis indicator gene can be combined in the same manner as the atopic dermatitis test chip described above.
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、 参照として本明細書 に組み入れられる。 以下、 本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。 発明を実施するための最良の形態 All prior art documents cited in this specification are referred to in this specification as references. Incorporated in. Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
〔実施例 1〕 アトピー性皮膚炎患者皮膚組織における、 ァフィメトリックス社ジ ーンチップによるディファレンシャル発現解析  [Example 1] Analysis of differential expression in skin tissue of patients with atopic dermatitis using Affimetrics GeneChip
ァトピー性皮膚炎患者の皮膚組織で発現変動している新しい治療標的遺伝子あ るいは診断に有用な遺伝子を見出すことを目的として、 ァトピー性皮膚炎患者の 無疹部、 急性病変部と健常人の正常皮膚で発現している遺伝子について、 ジーン チップを用いたディファレンシャルな発現比較解析を行った。  In order to find a new therapeutic target gene whose expression is fluctuated in the skin tissue of atopic dermatitis patients or a gene useful for diagnosis, we investigated the eruption and acute lesions of atopic dermatitis patients and those of healthy individuals. For genes expressed in normal skin, differential expression analysis using a gene chip was performed.
( 1 ) 皮膚検体の入手  (1) Obtaining skin samples
アトピー性皮膚炎患者 12例、 健常人 4例から同意を得て、 患者からは無瘆部と 急性病変部を、 健常人からは正常皮膚を、 各部位からそれぞれ 3個の皮膚検体 (直径 3膽） を採取した。 急性病変部位は日本皮膚科学会の診断基準 （日本皮膚科 学会誌 104 : 1210 (1994) ) に基づき判定した。 皮膚を採取したアトピー性皮膚 炎患者の臨床情報を表 1に示す。 With the consent of 12 patients with atopic dermatitis and 4 healthy volunteers, the patient received apical and acute lesions, normal volunteers from healthy volunteers, and 3 skin specimens from each site (diameter 3 Was collected. The site of the acute lesion was determined based on the diagnostic criteria of the Japanese Dermatological Association (Journal of the Japanese Dermatological Association 104: 1210 (1994)). Table 1 shows the clinical information of patients with atopic dermatitis from which skin was collected.
g ¾s： 1^ IE6〜 * g ¾s: 1 ^ IE6 ~ *
έ例 重症度 IgE IU/ml *特異的 IgE tosmo 1 1 LDH ECPέExample Severity IgE IU / ml * Specific IgE tosmo 1 1 LDH ECP
1 重症 28000 ダニ 、ウスダスト 5 ;カンジダ 3 - - 一1 Severe 28000 Mites, Usdust 5; Candida 3--1
2 重症 4500 ダニ、ハウスダス卜 6;カンジダ 4;ピチイロ 2 670 一 -2 Severe 4500 Mite, House dust 6; Candida 4; Pichiiro 2 670 1-
3 全身慢性湿疹像 - 一 - ― ―3 Whole body chronic eczema image-one---
4 重症 22000 スギ 3；カンジダ 3；ダニ 6； /、ウスダスト 6；牛乳 2：卵 260 一 一 4 Severe 22000 Cedar 3; Candida 3; Tick 6; /, Usdust 6; Milk 2: Egg 260 11
白 4;小麦 3 ;米 2  White 4; wheat 3; rice 2
6 重症 15000 ダニ、ハウスダスト、ピチイロ 5 - 30 6 Severe 15000 Mites, house dust, pichiiro 5-30
9 重症 14000 ハウスダスト 5 ;ダニ 6 440 440 一9 severe 14000 house dust 5; tick 6 440 440 one
10 重症 9000 マラセチア 、ウスダス卜、ダニ、カンジダ 4;スギ 3 1800 1100 4010 Severe 9000 Malassezia, Usdust, Tick, Candida 4; Sugi 3 1800 1100 40
1 1 3400 スギ、カンジダ 4;ダニ、バウスダスト 6 1400 一 一1 1 3400 Japanese cedar, Candida 4; Mites, bow dust 6 1400
12 重症 10000 一 - 900 -12 Severe 10000 One-900-
13 重症 12000 スギ、ダニ、ハウスダスト 6 ;ダイズ、コムギ、コメ 3 710 1100 10013 Severe 12000 Cedar, tick, house dust 6; Soybean, wheat, rice 3 710 1100 100
14 9700 スギ 3;カンジダ 2 ;ダニ 、ウスダスト 6 720 610 -14 9700 Cedar 3; Candida 2; Tick, Usdust 6 720 610-
15 重症 22000 スギ、ダニ、ハウスダスト 4 1200 750 -15 Severe 22000 Cedar, tick, house dust 4 1200 750-
16 中等症 1100 ダニ、ハウスダスト 5 70 - -16 Moderate 1100 Mites, house dust 5 70--
17 一 一 - 一 ' - ― 17 one one-one '--
( 2 ) ヒト皮膚からのジーンチップ解析用の腿調製 (2) Thigh preparation for gene chip analysis from human skin
採取した 3個の皮膚 biopsy (直径 3膽） を Isogen (日本ジーン；和光純薬） に 浸漬し、 ウルトラタックス T8ホモジナイザー （IKA社） を使用してホモジナイズ した。 ホモジナイズ以降の操作は Isogenのマニュアルに従い、 total RNAを抽出 した。 クロ口ホルムを加え、 攪拌遠心して水層を回収した。 次にイソプロパノー ルを加え、 攪拌遠心して沈殿を回収した。 沈殿は 75%エタノールでリンス、 遠心 を行い、 沈殿を total RNAとして回収した。 回収した total RNAは RNeasy Mini kit (QIAGEN) を用い、 そのマニュアルに従って更に精製した。  The three collected skin biopsy (diameter 3 bun) were immersed in Isogen (Nippon Gene; Wako Pure Chemical), and homogenized using an Ultratax T8 homogenizer (IKA). After homogenization, total RNA was extracted according to the manual of Isogen. A black-mouthed form was added, and the mixture was centrifuged with stirring to collect an aqueous layer. Next, isopropanol was added and the mixture was centrifuged with stirring to collect the precipitate. The precipitate was rinsed with 75% ethanol and centrifuged, and the precipitate was collected as total RNA. The collected total RNA was further purified using the RNeasy Mini kit (QIAGEN) according to the manual.
( 3 ) ジーンチップ用の cDNA合成  (3) cDNA synthesis for gene chip
Total RNA 2— から、 T7— (dT) 24 (Amersham Pharmacia Biotech) をプライ マーとして、 Affymetrix社の Expression Analysis Technical Manualの方、法に 従レヽ、 Superscript II Reverse Transcriptase (Life Technologiesネ土) を用 ヽ て逆転写し、 1本鎖 cDNAを作製した。 From Total RNA 2—, use T7— (dT) 24 (Amersham Pharmacia Biotech) as a primer, and use Superscript II Reverse Transcriptase (Life Technologies) from Affymetrix Expression Analysis Technical Manual. And reverse transcribed to produce single-stranded cDNA.
T7 - (dT) 24プライマーは、 以下のように T7プロモーターの塩基配列に（dT) 24を付 加した塩基配列からなる。 The T7-(dT) 24 primer consists of a nucleotide sequence obtained by adding (dT) 24 to the nucleotide sequence of the T7 promoter as follows.
T7— (dT) 24プライマー： 5， -GGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGAGGCGG― (dT) 24— 3' (配列番号： 1 7 1 ) T7— (dT) 24 primer: 5, -GGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGAGGCGG— (dT) 24 — 3 ′ (SEQ ID NO: 17 1)
次に、 Expression Analysis Technical Manual こ従レヽ、 DNA Ligase, DNA poly merase Iおよび RNase Hを加え、 2本鎖 cDNAを合成した。 cDNAをフエノール · クロ口ホルム抽出後、 Phase Lock Gels に供し、 エタノール沈殿により精製した。 さらに、 BioArray High Yield RNA Transcription Labeling Kitを用い、 ビォ チンラベルした cRNAを合成した。 RNeasy Spin column (QIAGEN)を用いて cRNAを 精製し、 熱処理により断片化した。  Next, Expression Analysis Technical Manual, DNA Ligase, DNA polymerase I and RNase H were added to synthesize double-stranded cDNA. After extracting the cDNA with phenol / cloth form, it was subjected to Phase Lock Gels and purified by ethanol precipitation. Furthermore, biotin-labeled cRNA was synthesized using the BioArray High Yield RNA Transcription Labeling Kit. CRNA was purified using RNeasy Spin column (QIAGEN) and fragmented by heat treatment.
てのつち 10 / gの cRNAを Expression Analysis Technics丄 Manualに従レヽ Hybr idization Cocktailに加えた。 これを DNAチップに入れ、 45°Cで 16時間ハイブ リダイゼーションした。 DNAチップとしては GeneChip(R) Human Genome U95Av2, B, C, D， および E (Af f ymetrix社製） を用いた。 10 / g of cRNA was added to the Hybridization Cocktail according to the Expression Analysis Technics Manual. This was placed on a DNA chip and hybridized at 45 ° C for 16 hours. GeneChip (R) Human Genome U95Av2, B, C, D, and E (manufactured by Affymetrix) were used.
DNAチップを洗浄した後、 Streptavidin— Phycoerythrinを加え染色した。 洗浄 後、 normalャギ IgGとビォチン化ャギ抗ストレプトァビジン IgG抗体の混合液を アレイにカ卩えた。 さらに、 蛍光強度を増強する目的で、 再度 Streptavidin— Phyc oerythrinを加え染色した。 洗浄後、 スキャナーにセットし、 DNAチップ解析ソフ トにて解析した。  After washing the DNA chip, Streptavidin-Phycoerythrin was added for staining. After washing, a mixture of normal goat IgG and biotinylated goat anti-streptavidin IgG antibody was placed on the array. Furthermore, in order to enhance the fluorescence intensity, Streptavidin-Phycoerythrin was added again for staining. After washing, it was set on a scanner and analyzed with a DNA chip analysis software.
( 4 ) IDNAチップ解析  (4) IDNA chip analysis
DNAチップ解析ソフトである Suiteを用いて発現蛍光強度を測定し、 データ解 析を行った。 まず全てのチップについて Absolute analysisを行い、 用いたサン プル各々の遺伝子発現 ίを測定した。  The expression fluorescence intensity was measured using Suite, a DNA chip analysis software, and the data was analyzed. First, Absolute analysis was performed on all chips, and the gene expression の of each sample used was measured.
1 transcriptに対応するチップデータの解析は、 プローブセットのパーフエク トマツチとミスマッチの蛍光強度を比較して、 positive と negative を決定した。 Positive Fraction, Log Avg, Pos/Negの値から判定される Absolute Callであ る P (present) 、 A (absent) 、 および M (marginal)の 3区分の判定を行った。 用語定義は以下に示した。  In the analysis of the chip data corresponding to 1 transcript, the fluorescence intensity of the mismatch between the probe set and the mismatch was determined to determine positive and negative. Three classifications of P (present), A (absent), and M (marginal), which are absolute calls determined from the values of Positive Fraction, Log Avg, and Pos / Neg, were performed. Term definitions are shown below.
Positive Fraction; Positiveなペアの割合 Positive Fraction; Positive pair ratio
Log Avg; パーフエクトマツチとミスマッチのプローブセルの蛍光強度比の対数の 平均.  Log Avg; Logarithmic average of the fluorescence intensity ratio between the perfect match and the mismatched probe cell.
Pos/Neg； Positiveペア数と Negativeペア数の];匕  Pos / Neg; Number of Positive pairs and Negative pairs];
また、 パーフエクトマツチとミスマッチのプローブセルの蛍光強度の差の平均 値である Average Difference (Avg M'ff)も計算した。  The average difference (Avg M'ff), which is the average value of the difference between the fluorescence intensity of the perfect match and that of the mismatched probe cell, was also calculated.
サンプル間の遺伝子発現を比較する場合には、 GeneChip Analysis Suite User Guideに従い Comparison analysisを行った。 各チップの全プローブセットの蛍 光強度の平均値が一定になるように蛍光強度を補正した。  When comparing gene expression between samples, Comparison analysis was performed according to the GeneChip Analysis Suite User Guide. The fluorescence intensity was corrected so that the average value of the fluorescence intensity of all probe sets of each chip was constant.
ァトピー性皮膚炎患者の無疹部と急性病変部間で発現変動する遺伝子の解析 Analysis of genes whose expression fluctuates between rash and acute lesions in patients with atopic dermatitis
1 0例の各患者の無疹部における遺伝子発現と急性病変部における遺伝子発現 を Co即 arison analysisによって比較解析し、 急性病変部で無疹部と比べて 2倍 以上発現が増加している遺伝子、 1/2以下に発現が減少している遺伝子を選択し た。 患者ごとに選んできた遺伝子について、 今度は 1 0例の患者のうち 6例以上 で共通変動している遺伝子を選択した。 選択した遺伝子の遺伝子名と各症例にお ける発現プロフアイルを表 2〜表 6に示した。 複数のァトピー性皮膚炎患者で共 通変動しているこれらの遺伝子はァトピー性皮膚炎の病態形成に重要な役割を果 たしていると考えられ、 診断マーカーや治療のターゲットとしての重要性が示唆 される。 Gene expression in rash-free areas and acute lesions in 10 patients Was compared by Co-immediate arison analysis, and genes whose expression was increased more than 2-fold in acute lesions compared to those in non-rashes and those whose expression was reduced to less than 1/2 were selected. Of the genes selected for each patient, we now select genes that are commonly fluctuating in more than 6 of the 10 patients. Tables 2 to 6 show the gene names of the selected genes and the expression profiles in each case. These genes, which are commonly fluctuated in several patients with atopic dermatitis, are thought to play an important role in the pathogenesis of atopic dermatitis, and are therefore important as diagnostic markers and therapeutic targets. It is suggested.
表 2  Table 2
アトピー性皮膚炎患者の急性病変部と無疹部間の比較で、 急性病変部で発現が増 加していた遺伝子を示した。 表中に記載されている、 †† ††は変動が 50倍以上、 † † ΐは 10〜50倍、 † †は 3〜10倍、 †は 2〜3倍、 一は変動なし、 丄丄 丄丄は 1/50倍以下、 丄丄 丄は 1/50〜1/10倍、 丄丄は 1/10〜： 1/3倍、 丄は 1/3〜1/2倍で あることを示す。 A comparison between acute lesions and non-rashes in patients with atopic dermatitis showed genes whose expression was increased in the acute lesions. In the table, 変 動 †† indicates that the fluctuation is 50 times or more, † † 10 is 10 to 50 times, † 3 is 3 to 10 times, † is 2-3 times, 一 is no change, 一丄 丄 indicates 1/50 or less, 丄 丄 1 indicates 1/50 to 1/10 times, 丄 丄 indicates 1/10 to: 1/3 times, 丄 indicates 1/3 to 1/2 times .
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表 3
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Table 3
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表 4—1
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Table 4-1
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表 4— 2
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Table 4-2
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表 4— 3
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Table 4—3
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表 5
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Table 5
アトピー性皮膚炎患者の急性病変と無疹部間の比較で、 急性病変部で発現が減 少していた遺伝子を示した。 表中に記載されている、 †† † ΐは変動が 50倍以上、 † † †は 10〜50倍、 † Τは 3〜10倍、 ΐは 2〜3倍、 一は変動なし、 丄 iは 1/50倍以下、 丄 丄 丄は 1/50〜： 1/10倍、 l i ft 1/10〜； 1/3倍く |は 1/3〜1/2倍で
Figure imgf000087_0001
Comparison between acute lesions and non-rashes in patients with atopic dermatitis showed genes whose expression was decreased in the acute lesions. In the table, 変 動 † 変 動 has a fluctuation of 50 times or more, † † 10 10 to 50 times, † 3 3 to 10 times, ΐ 2 to 3 times, one does not change, 丄 i Is 1/50 times or less, 丄 丄 丄 is 1/50 ~: 1/10 times, li ft 1/10 ~; 1/3 times | | is 1/3 ~ 1/2 times
Figure imgf000087_0001
表 6 Table 6
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表 6— 2
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Table 6-2
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表 6— 3
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Table 6-3
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〔実施例 2〕 ヒトのアトピー性皮膚炎とマウス皮膚炎モデルの比較  [Example 2] Comparison of human atopic dermatitis and mouse dermatitis model
ヒトアトピー性皮膚炎の無疹部と皮疹部間で宪現変動している遺伝子とマウス 皮膚炎モデルの非感作皮膚と感作皮膚間で発現変動している遺伝子を比較解析し た。 両者の間で共通して変動している遺伝子群を選ぶことができれば、 その遺伝 子についてノックァゥトマウスあるいはトランスジエニックマウスを作製するこ とにより、 皮膚炎病態におけるその遺伝子の重要性を評価することができる。  Genes that fluctuate between the eruption and eruption of human atopic dermatitis and genes that fluctuate between non-sensitized and sensitized skin of a mouse dermatitis model were compared and analyzed. If a gene group that fluctuates in common between the two can be selected, knockout mice or transgenic mice will be created for that gene to evaluate the importance of that gene in the pathogenesis of dermatitis be able to.
また、 その遺伝子が液性因子あるいは膜蛋白質をコードしている場合には、 中 和抗体、 液性因子そのもの、 あるいは可溶性レセプターなどを実験動物に投与す ることができる。 その結果、 遺伝子改変マウスを利用した場合に比べて短期間で、 その遺伝子のヒト皮膚炎病態における重要性を評価できる。 ヒトのアトピー性皮 膚炎の皮膚検体を用いた遺伝子発現解析によって見出された病態関連遺伝子の重 要性を評価する目的で、 マウス皮膚炎モデルの遺伝子発現プロファイルを解析し、 ヒ トのアトピー性皮膚炎と比較した。  When the gene encodes a humoral factor or a membrane protein, a neutralizing antibody, a humoral factor itself, or a soluble receptor can be administered to an experimental animal. As a result, the importance of the gene in the pathogenesis of human dermatitis can be evaluated in a shorter time than when a genetically modified mouse is used. In order to evaluate the importance of disease-related genes found by gene expression analysis using skin samples of human atopic dermatitis, the gene expression profile of a mouse dermatitis model was analyzed, and human atopic dermatitis was analyzed. Compared with atopic dermatitis.
( 1 ) NC/Ngaマゥス皮膚炎モデルの作製  (1) Preparation of NC / Nga mass dermatitis model
SPF NC/Ngaマウス （ · 6週齢） の耳介部と背部皮膚にダニ抗原 (Dermatophag oides pteronyssinus /部位） を 3日間隔で計 9回皮内投与した。 耳浮腫の 測定と背部皮膚の症状を週 1回の割合で観察した。 血中の total IgE濃度につい ては、 ダニ抗原投与前、 投与開始 14日後、 28日後に採血を行い、 マウス IgE測 定キット （ャマサ醤油） にて測定した。 コントロールとして非感作群を取り、 各 群 20匹 （10匹：ダニ抗原投与開始 14日後解剖、 10匹：ダニ抗原投与開始 28日 後解剖） で試験を行った。 Mite antigen (Dermatophagides pteronyssinus / site) was intradermally administered to the auricle and back skin of SPF NC / Nga mice (6 weeks old) 9 times at 3 day intervals in total. Ear edema Measurements and back skin symptoms were observed weekly. The blood total IgE concentration was measured before the administration of the mite antigen, 14 days and 28 days after the start of the administration, and measured using a mouse IgE measurement kit (Yamasa soy sauce). As a control, a non-sensitized group was taken, and the test was carried out using 20 animals (10 animals: dissected 14 days after the start of mite antigen administration, 10 animals: 28 days after the start of mite antigen administration).
ダニ抗原投与 14日後解剖おょぴ 28日解剖のいずれの試験においても非感作群 では耳浮腫は認められなかった。 一方、 感作群ではダニ抗原投与 1週間後より明 らかな耳の肥厚を示し、 2週間後以降高値を維持した （表 7 ) 。 また、 血中の tot ' al IgE濃度は、 感作群においてダェ抗原投与 2週間後より濃度の上昇が認められ た （表 8 ) 。 これらの結果に加え、 病理学的検査の結果、. 感作群の耳介皮膚では、 表皮の肥厚、 真皮と皮下組織には炎症性細胞浸潤 （好中球、 好酸球ならびにリン パ球） 、 浮腫、 結合組織の増生およびマスト細胞の脱顆粒等が軽度から中等度の 変化で観察され、 皮膚炎病態を形成していることが確認できた。  No edema was observed in the non-sensitized group in any of the tests at 14 days after mite antigen administration and at 28 days after autopsy. On the other hand, in the sensitized group, ear thickening was evident 1 week after administration of the tick antigen, and the value was maintained high after 2 weeks (Table 7). In the sensitized group, an increase in blood tot'al IgE concentration was observed two weeks after administration of the dae antigen (Table 8). In addition to these results, the results of the pathological examination showed that in the auricle skin of the sensitized group, the epidermis was thickened, and the dermis and subcutaneous tissue were infiltrated with inflammatory cells (neutrophils, eosinophils and lymphocytes). In addition, edema, connective tissue hyperplasia, and mast cell degranulation were observed in mild to moderate changes, confirming that dermatitis was formed.
表 7  Table 7
ダニ抗原感作期間中の耳浮腫の変化を示した。  Changes in ear edema during mite antigen sensitization were demonstrated.
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耳浮腫率 (%) =感作後の耳の厚さ/感作前の耳の厚さ X 100  Ear edema rate (%) = Ear thickness after sensitization / Ear thickness before sensitization x 100
表 8  Table 8
ダュ抗原感作期間中の血中 total IgE濃度の推移を示した。 血中 Total IgE濃度（ng/ml) The change of the blood total IgE concentration during the period of the Da antigen sensitization was shown. Blood Total IgE concentration (ng / ml)
感作期間（weeks)  Sensitization period (weeks)
感作前 2 4  Before sensitization 2 4
非感作群 Mean 0 23.7 19.3  Non-sensitized group Mean 0 23.7 19.3
土 S.E. 0 12.1 9.2  Sat.S.E. 0 12.1 9.2
感作群 Mean 0 183 250.4  Sensitization group Mean 0 183 250.4
土 S.E. 0 33.3 73.5  S.E. 0 33.3 73.5
( 2 ) マウス皮膚からのジーンチップ解析用の腿調製  (2) Preparation of thigh for gene chip analysis from mouse skin
非感作マウスおよぴ感作マウス （感作後 14日と 28日） より耳介皮膚おょぴ背 部皮膚を回収し、 Isogen (日本ジーン；和光純薬） 'に浸漬し、 ホモジナイザー （N S-310E； (株） 日音医理科»製作所）を使用して氷冷下にホモジナイズした。 ホ モジナイズ以降の操作は Isogenのマニュアルに従い、 total RNAを抽出した。 ク ロロホルムを加え、 攪拌遠心して水層を回収した。 次にイソプロパノールを加え 攪拌遠心して沈殿を回収した。 沈殿は 75°/0エタノールでリンス、 遠心を行い、 沈 殿を total RNAとして回収した。 回収した total RNAは RNeasy Mini kit (QIAGE N)を用い、 そのマニュアルに従って更に精製した。 Ear skin and back skin were collected from non-sensitized mice and sensitized mice (14 and 28 days after sensitization), immersed in Isogen (Nippon Gene; Wako Pure Chemical), and homogenized ( Homogenized under ice-cooling using NS-310E; After the homogenization, total RNA was extracted according to the manual of Isogen. Chloroform was added, and the mixture was centrifuged with stirring to collect an aqueous layer. Next, isopropanol was added, and the mixture was centrifuged with stirring to collect the precipitate. The precipitate was rinsed and centrifuged at 75 ° / 0 ethanol, and the precipitate was collected as total RNA. The collected total RNA was further purified using the RNeasy Mini kit (QIAGE N) according to the manual.
( 3 ) ジーンチップ用の cDNA合成  (3) cDNA synthesis for gene chip
1群 10匹の各個体の耳介から抽出した total RNAをまとめ、 その total RNA 2 一 5 ^ g力、ら、 T7—(dT) 24 (Amersham Pharmacia Biotech) をプライマーとして、 Af lymetrix社の Expression Analysis Technical Manualの方法に従い、 Superscri pt II Reverse Transcriptase (Life Technologies社) を用レヽて逆早 し、 1本 鎖 cDNAを作製した。 The total RNA extracted from the pinna of each individual of 10 animals per group was collected, and the total RNA was 25 ^ g force, T7- (dT) 24 (Amersham Pharmacia Biotech) as a primer, and the expression of Aflymetrix was used. In accordance with the method of the Analysis Technical Manual, reverse cycling was performed using Superscript II Reverse Transcriptase (Life Technologies) to produce single-stranded cDNA.
' T7- (dT) 24プライマーは、 以下のように T7プロモーターの塩基配列に（dT) 24を付 加した塩基配列からなる。 'The T7- (dT) 24 primer consists of a nucleotide sequence obtained by adding (dT) 24 to the nucleotide sequence of the T7 promoter as follows.
T7— (dT) 24プライマー： 5， -GGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGAGGCGG - (dT) 24 - 3， （配列番号： 1 7 1 T7- (dT) 24 primer: 5, -GGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGAGGCGG - (dT) 24 - 3, ( SEQ ID NO: 1 7 1
次こ、 Expression Analysis Technical Manual lこ ¾έレヽ、 DNA Ligase, DNA poly merase Iおよび RNase Hを加え、 2本鎖 cDNAを合成した。 cDNAをフエノール · クロ口ホルム抽出後、 Phase Lock Gels に供し、 エタノール沈殿により精製した, さらに、 BioArray High Yield R A Transcription Labeling Kitを用い、 ビォ チンラベルした cRNAを合成した。 RNeasy Spin column (QIAGEN)を用いて cRNAを 精製し、 熱処理により断片化した。 Next, Expression Analysis Technical Manual, DNA Ligase, DNA polymerase I and RNase H were added to synthesize double-stranded cDNA. cDNA into phenol After black port Holm extraction, subjected to Ph ase Lock Gels, and purified by ethanol precipitation, further using the BioArray High Yield RA Transcription Labeling Kit, was synthesized bi O Chinraberu the cRNA. CRNA was purified using RNeasy Spin column (QIAGEN) and fragmented by heat treatment.
そのつち 10 z gの cRNAを Expression Analysis Technical Manual こ従レヽ Hybr idization Cocktailに加えた。 これを DNAチップに入れ、 45°Cで 16時間ハイプ リダイゼーションした。 DNAチップとしては GeneChip00 Murine Genome U74Av2, Bv2, Cv2 (Af f ymetrix社製） を用いた。 In each case, 10 zg of cRNA was added to the Expression Analysis Technical Manual. This was placed on a DNA chip and hybridized at 45 ° C for 16 hours. GeneChip 00 Murine Genome U74Av2, Bv2, Cv2 (Affymetrix) was used as a DNA chip.
DNAチップを洗浄した後、 Streptavidin— Phycoerythrinを加え染色した。 洗浄 後、 normalャギ IgGとピオチン化ャギ抗ストレプトァビジン IgG抗体の混合液を アレイに加えた。 さらに、 蛍光強度を増強する目的で、 再度 Streptavidin— Phyc oerythrinを加え染色した。 洗浄後、 スキャナーにセットし、 DNAチップ解析ソフ トにて解析した。  After washing the DNA chip, Streptavidin-Phycoerythrin was added for staining. After washing, a mixture of normal goat IgG and a biotinylated goat anti-streptavidin IgG antibody was added to the array. Furthermore, in order to enhance the fluorescence intensity, Streptavidin-Phycoerythrin was added again for staining. After washing, it was set on a scanner and analyzed with a DNA chip analysis software.
( 4 ) 醒チップ解析  (4) Awake chip analysis
DNAチップ解析ソフトである Suiteを用いて発現蛍光強度を測定し、 データ解 析を行った。 まず全てのチップについて GeneChip Analysis Suite User Guideに 従い Absolute analysis を行い、 用いたサンプル各々の遺伝子発現量を測定した c The expression fluorescence intensity was measured using Suite, a DNA chip analysis software, and the data was analyzed. First of all chips for follow GeneChip Analysis Suite User Guide performs Absolute analysis, to measure the gene expression level of samples each using c
1 ranscriptに対応するチップデータの解析は、 プローブセットのパーフエク トマツチとミスマッチの蛍光強度を比較して、 positive と negative を決定した c Positive Fraction, Log Avg, Pos/Negの値から判定される Absolute Callであ る P (present) 、 A (absent) 、 およぴ M (marginal)の 3区分の判定を行った。 用語定義は以下に示した。 1 Analysis of chip data corresponding to Ranscript, by comparing the fluorescence intensity of Pafueku Tomatsuchi and mismatch probe sets, c Positive Fraction determining the positive and negative, Log Avg, Absolute Call determined from the value of Pos / Neg The three categories of P (present), A (absent), and M (marginal) were determined. Term definitions are shown below.
Positive Fraction; Positiveなペアの割合 Positive Fraction; Positive pair ratio
Log Avg; ノ ーフエクトマツチとミスマッチのプローブセルの蛍光強度比の対数の 平均  Log Avg; Logarithmic average of the fluorescence intensity ratio between the mismatched probe cell and the mismatched probe cell
Pos/Neg; Positiveペア数と Negativeペア数の比 また、 パーフエクトマツチとミスマッチのプローブセルの蛍光強度の差の平均 値である Average Difference (Avg Diff)も計算した。 Pos / Neg; Ratio of Positive pairs to Negative pairs In addition, Average Difference (Avg Diff), which is the average value of the difference in fluorescence intensity between the perfect match and the mismatched probe cell, was also calculated.
サンプル間の遺伝子発現を比較する場合には、 GeneChip Analysis Suite User Guideに従い Comparison analysisを行った。 各チップの全プローブセットの蛍 光強度の平均値が一定になるように蛍光強度を補正した。  When comparing gene expression between samples, Comparison analysis was performed according to the GeneChip Analysis Suite User Guide. The fluorescence intensity was corrected so that the average value of the fluorescence intensity of all probe sets of each chip was constant.
ダェ抗原感作皮膚と非感作皮膚間で発現変動する遺伝子 Genes whose expression fluctuates between skin sensitized and unsensitized skin
感作マゥス耳介皮膚における遺伝子発現と非感作マゥス耳介皮膚における遺伝 子発現を Comparison analysisによって比較解析し、 感作 14日後あるいは 28日 後のマウス耳介皮膚において非感作耳介皮膚と比べて 2倍以上発現が増加してい る遺伝子 （データ 3 ) および 1/2以下に発現が減少している遺伝子 （データ 4 ) を選択した。 これら遺伝子群とヒトのアトピー性皮膚炎の無疹部と急性病変部間 で発現変動した遺伝子群を比較した結果を表 9および表 1 0に示した。 共通変動 を示した遺伝子については、 このマウス皮膚炎モデルにおいてノックァゥトマウ スあるいはトランスジエニックマウスを作製することにより、 皮膚炎病態におけ る重要性を評価することができる。 また、 液性因子や膜蛋白質については皮膚炎 モデルマゥスに中和抗体を投与、 あるいは液性因子そのものや可溶性膜蛋白質を 投与することにより、 その遺伝子の重要性を評価できる。  Gene expression in sensitized mouse auricle skin and gene expression in non-sensitized mouse auricle skin were compared and analyzed by comparison analysis, and mouse ear skin 14 days or 28 days after sensitization was compared with non-sensitized auricle skin. Genes whose expression was increased more than 2-fold (data 3) and genes whose expression was reduced to less than 1/2 (data 4) were selected. Tables 9 and 10 show the results of comparison between these gene groups and the gene groups whose expression was fluctuated between the rash and the acute lesion of human atopic dermatitis. Genes showing common variation can be evaluated for their importance in the pathogenesis of dermatitis by producing knockout mice or transgenic mice in this mouse dermatitis model. For humoral factors and membrane proteins, the importance of the genes can be evaluated by administering neutralizing antibodies to dermatitis model mice or by administering humoral factors themselves or soluble membrane proteins.
表 9  Table 9
ヒ トのアトピー性皮膚炎 （急性病変部と無疹部） と NC/Ngaマウス皮膚炎モデル. (ダニ感作耳介皮膚と非感作耳介皮膚） 間で共通変動 （増加） した遺伝子を示した。 表中に記載されている、 †† ††は変動が 50倍以上、 卞 卞卞は10〜50倍、 †† は 3〜10倍、 †は 2〜3倍、 一は変動なし、 I 1 は 1/50倍以下、 上 丄 iは 1/ 50〜； 1/10倍、 丄 Iは 1/10〜； 1/3倍、 丄は 1/3〜1/2倍であることを示す。 Human Human Mouse Human Genes that fluctuate (increase) in common between atopic dermatitis in humans (acute lesions and no eruptions) and the NC / Nga mouse dermatitis model. Indicated. In the table, 変 動 †† indicates that the fluctuation is 50 times or more, 卞 卞 卞 〜 卞 卞 50 卞 卞 卞 卞 卞 卞 1 卞 1 1 Is 1/50 or less, 上 i is 1 / 50-; 1 / 10-fold, 丄 I is 1 / 10-; 1 / 3-fold, 丄 is 1 / 3-1 / 2-fold. Human Human Mouse Human
Fold Change Fold Change  Fold Change Fold Change
Probe No.症例 2 症 w 症例 10 赫 J17誦 28日目 accession accession Descriptions  Probe No. Case 2 Syndrome w Case 10 Hak J17 recitation Day 28 accession accession Descriptions
Protease and associated molecule  Protease and associated molecule
65578— at - t tt - t t NT t 一 lit 11 1 t AJ223208麵 147 cathepsin S  65578—at-t tt-t t NT t lit 11 1 t AJ223208 麵 147 cathepsin S
Cytoskele tal str jctural protein, c ytoi skeleto n assoc ated pri )tein  Cytoskele tal str jctural protein, c ytoi skeleto n assoc ated pri) tein
62723 r at m ίίί ίίί ίίί ί ίί NT im in m 1ί 一 r it Κ02108 AI590722 keratin 6A  62723 r at m ίίί ίίί ίίί ί ίί NT im in m 1ί ichi r it Κ02108 AI590722 keratin 6A
Others  Others
arachidonate 5- lipoxygenase- activating protein arachidonate 5- lipoxygenase- activating protein
60061 at Π t t ί NT tt ― tt ί 1 ί ΑΑ930477應 3204 (FLAP) 60061 at Π t t ί NT tt ― tt ί 1 ί ΑΑ 930477 3204 (FLAP)
63332.at - ίί 1 一- ti NT ίί - ill - ίί 腦 5624 AA127696 B7-H1 protein  63332.at-ίί 1 one-ti NT ίί-ill-腦 brain 5624 AA127696 B7-H1 protein
57171— at 一 t ti ] It †! ί NT ίίί - in ti ί 應 7006 X84716 coactosirrlike protein  57171— at one t ti] It †! Ί NT ίίί-in ti ί 700 7006 X84716 coactosirrlike protein
membrane-spanning 4-domains, subfamily A, membrane-spanning 4-domains, subfamily A,
63360 at ― ί 胃 ί ί NT ίί it ίίπ ίί ― 1 AW212694删 939 member ι 63360 at ― 胃 stomach ί ί NT ίί it ίίπ ίί ― 1 AW212694 删 939 member ι
腦 at It tt - - 1 - NT 11 - m i f 1 t I Μ64086 A1979262 SERP1NA3 Brain at It tt--1-NT 11-mif 1 tI Μ64086 A1979262 SERP1NA3
49140— at tt if ί tt ίΐ tl NT Ιί 一 tt - ί ί U88328 顯 908 SOCS3 49140—at tt if ί tt ίΐ tl NT Ιί tt- ί ί U88328 Akira 908 SOCS3
表 1 0 Table 10
ヒトのアトピー性皮膚炎 （急性病変部と無疹部） と NC/Ngaマウス皮膚炎モデル (ダニ感作耳介皮膚と非感作耳介皮膚） 間で共通変動した遺伝子 （減少） した遺伝 子を示した。 表中に記載されている、 ΐ † ΐ †は変動が 50倍以上、 †† †は 10 〜50倍、 は 3〜； 10倍、 †は 2〜3倍、 一は変動なし、 丄 丄 丄 丄は 1/50倍以下、 丄丄丄は 1/50〜1/10倍、 丄 丄は 1/10〜1/3倍、 丄は 1/3〜1/2倍であることを示 す。 Genes with decreased (reduced) genes that fluctuate in common between human atopic dermatitis (acute lesions and eruptions) and NC / Nga mouse dermatitis models (mite-sensitized and non-sensitized auricle skin) showed that.変 動 † ΐ 変 動 変 動 、 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動 変 動丄 indicates 1/50 or less, 丄 丄 丄 indicates 1/50 to 1/10, 丄 indicates 1/10 to 1/3, and 丄 indicates 1/3 to 1/2.
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
以上の解析の結果に基づいて、 アトピー性皮膚炎の指標とすることができる遺 伝子として次に示す遺伝子を同定した。 これらの遺伝子は、 いずれも本発明にお ける指標遺伝子として用いることができる。 以下に示す各遺伝子のデータは、 い ずれも、 左から順に次の情報を記載している。 各情報はスラッシュ （/) で区切つ て示している。 また指標遺伝子は、 各遺伝子の機能にしたがって、 分類した。 分 類された機能を =で示した。 Based on the results of the above analysis, the following genes were identified as genes that can be used as indicators of atopic dermatitis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention. In the data of each gene shown below, the following information is described in order from the left. Each piece of information is separated by a slash (/). Indicator genes were classified according to the function of each gene. The classified functions are indicated by =.
「遺伝子名」 "Gene name"
「プローブ」 （GeneChipにおけるプローブ ID)  "Probe" (Probe ID in GeneChip)
「プローブの塩基配列のデザィンのために用いられた塩基配列のデータベース（Gen Bank)ァクセッションナンバー」  "Database (Gen Bank) accession number of base sequence used for designing base sequence of probe"
「各指標遺伝子の塩基配列のデータベース（GenBank)ァクセッションナンパー」 「各指標遺伝子によってコードされるァミノ酸配列のデータベース（GenBank)ァク セッションナンノ 一」  "Database (GenBank) accession number database of each indicator gene" "Database (GenBank) accession number one amino acid sequence encoded by each indicator gene"
「Ref erencej (当該遺伝子を報告した論文、 および塩基配列を配列表に記載した ものについてはその配列番号）  "Referencej (for a paper reporting the gene, and for those whose nucleotide sequence is listed in the sequence listing, the SEQ ID number)
一データ 1 One data 1
(ナトピー性皮膚炎患者の皮疹部における発現レベルが、 同一の患者の無疹部に比 ベて高い指標遺伝子群） .  (Indicator genes whose expression level in the rash area of natopy dermatitis patients is higher than that in the rash area of the same patient).
glycerol kinase/61873_at/AI741715/NM_000167/NP_000158 /Am. J. Med. Genet.glycerol kinase / 61873_at / AI741715 / NM_000167 / NP_000158 / Am. J. Med. Genet.
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type I transmembrane protein Fnl4/48013—at/AI768116 /腿— 016639/NP— 057723 / Am. J. Pathol. 156 (4) , 1253 - 1261 (2000) // type I transmembrane protein Fnl4 / 48013—at / AI768116 / thigh — 016639 / NP— 057723 / Am. J. Pathol. 156 (4), 1253-1261 (2000) //
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2 (4) , 179-186 (1991) // 2 (4), 179-186 (1991) //
epithelial protein up- regulated in carcinoma, membrane associated proteinepithelial protein up- regulated in carcinoma, membrane associated protein
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peptidylprolyl isomerase (cyclophilin)— like 1ノ 51169— at/ 524353 /顧— 016059 /NP— 057143 /Cytogenet. Cell Genet. 72 (2-3) , 242-245 (1996) // peptidylprolyl isomerase (cyclophilin) —like 1 51169—at / 524353 / customer—016059 / NP—057143 / Cytogenet.Cell Genet.
integrin, alpha X (antigen CDllC ( i 50) , alpha polypeptide) /52349一 s一 at/A A765843 /雇—000887/NP— 000878 /EMBO J. 6 (13) , 4023-4028 (1987) // integrin, alpha X (antigen CDllC (i 50), alpha polypeptide) / 52349-1 s-1 at / A A765843 / employed-000887 / NP- 000878 / EMBO J. 6 (13), 4023-4028 (1987) //
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hypothetical protein FLJ10430 neuropilin (NRP) and tolloid (TLL) -like 2/5 4077_at/W18181/NM_018092/ P_060562/Gene 286 (2) , 223-231 (2002) // hypothetical protein FL J20425/51929_at/AI655668/NM_017816/ P_060286/Genom e Res. 11 (3)， 422-435 (2001) // hypothetical protein FLJ10430 neuropilin (NRP) and tolloid (TLL) -like 2/5 4077_at / W18181 / NM_018092 / P_060562 / Gene 286 (2), 223-231 (2002) // hypothetical protein FL J20425 / 51929_at / AI655668 / NM_017816 / P_060286 / Genome Res. 11 (3), 422-435 (2001) //
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wingless-type MMTV integration site family, member 5A/56803一 at/AI968085/N Μ—003392/ΝΡ— 003383/Genomics 18 (2) , 249-260 (1993) // wingless-type MMTV integration site family, member 5A / 56803 at / AI968085 / N Μ—003392 / ΝΡ— 003383 / Genomics 18 (2), 249-260 (1993) //
centaurin, alpha 2/44029_at/AI761520/NM_018404/NP_060874 /Genomics 66 (1) 93-97 (2000) // centaurin, alpha 2 / 44029_at / AI761520 / NM_018404 / NP_060874 / Genomics 66 (1) 93-97 (2000) //
gap junction protein, beta 6 (connexin 30) /60587_at/AI694073/NM_006783/NP — 006774/Hum. Mol. Genet. 5 (4) , 543-547 (1996) // gap junction protein, beta 6 (connexin 30) / 60587_at / AI694073 / NM_006783 / NP — 006774 / Hum. Mol. Genet. 5 (4), 543-547 (1996) //
complement component 1, q subcomponent, receptor l/55040_at/AA196201/ M_0 12072/NP— 036204/1匪 unity 6 (2) , 119 - 129 (1997) // complement component 1, q subcomponent, receptor l / 55040_at / AA196201 / M_0 12072 / NP— 036204/1 marauder unity 6 (2), 119-129 (1997) //
cathepsin S/65578_at/AI817147/NM_004079/ P_004070 /J. Biol. Chem. 267 (1 1) , 7258-7262 (1992) // cathepsin S / 65578_at / AI817147 / NM_004079 / P_004070 /J.Biol.Chem. 267 (1 1), 7258-7262 (1992) //
glutathione peroxidase 2 (gastrointestinal) /72993_s_at/AI985034/NM_002083 /NP— 002074 /J. Biol. Chem. 268 (4) , 2571-2576 (1993) // glutathione peroxidase 2 (gastrointestinal) /72993_s_at/AI985034/NM_002083/NP—002074/J.Biol.Chem.268 (4), 2571-2576 (1993) //
trophoblast glycoprotein/48294_at/AI857997/NM_006670/ P_006661 /J. Biol. Chem. 269 (12)， 9319-9324 (1994) // trophoblast glycoprotein / 48294_at / AI857997 / NM_006670 / P_006661 / J. Biol. Chem. 269 (12), 9319-9324 (1994) //
solute carrier family 7， (cationic amino acid transporter, y+ system) mem ber ll/54049_at/AI652991/NM_014331/NP_055146 /J. Biol. Chem. 274 (17)， 11 455-11458 (1999) // solute carrier family 7, (cationic amino acid transporter, y + system) membrane / 54049_at / AI652991 / NM_014331 / NP_055146 / J. Biol. Chem. 274 (17), 11 455-11458 (1999) //
solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter) , member 14/68793— a t/AI669617/蘭—007231/NP— 009162 /J. Biol. Chem. 274 (34) , 23740-23745 (199 9) // solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter), member 14 / 68793— at / AI669617 / orchid—007231 / NP— 009162 / J. Biol. Chem. 274 (34), 23740-23745 (199 9) //
UDP—N— acetyl— alpha - D - galactosamine : polypeptide N-acetylgalactosaminyltran sf erase 6 /59253_at/AL118633/NM_007210/NP_009141 /J. Biol. Chem. 274 (36)， 25362-25370 (1999) //  UDP—N— acetyl— alpha-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltran sf erase 6 / 59253_at / AL118633 / NM_007210 / NP_009141 / J. Biol. Chem. 274 (36), 25362-25370 (1999) //
interleukin-1 homolog 1/71013— at/AI814314/雇— 019618/ P— 062564 /J. Biol. C hem. 275 (14) , 10308-10314 (2000) // interleukin-1 homolog 1 / 71013— at / AI814314 / employment— 019618 / P— 062564 / J. Biol. Chem. 275 (14), 10308-10314 (2000) //
EROl-like (S. cerevisiae) /51096_at/AL048651/NM_014584/NP_055399. 1/J. Biol. Chem. 275 (7)， 4827-4833 (2000) //  EROl-like (S. cerevisiae) /51096_at/AL048651/NM_014584/NP_055399.1/J. Biol. Chem. 275 (7), 4827-4833 (2000) //
gap junction protein, beta 2, 26kD (connexin 26) /80408_at/AA961504/ M_004 004/NP—003995 /J. Cell Biol. 118 (5) , 1213—1221 (1992) // gap junction protein, beta 2, 26kD (connexin 26) / 80408_at / AA961504 / M_004 004 / NP—003995 / J. Cell Biol. 118 (5), 1213—1221 (1992) //
epithelial V - like antigen l/58065_at/AI765978/ M_005797/ P_005788 /J. Cel 1 Biol. 141 (4) , 1061-1071 (1998) // epithelial V-like antigen l / 58065_at / AI765978 / M_005797 / P_005788 / J. Cel 1 Biol. 141 (4), 1061-1071 (1998) //
CD83 antigen /89856_at/AI983994/NM_004233/ P_004224 /J. Immunol. 149 (2) , 735-742 (1992) //  CD83 antigen / 89856_at / AI983994 / NM_004233 / P_004224 / J. Immunol. 149 (2), 735-742 (1992) //
tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 13b /84765_at/AI446030 /NM_006573/NP_006564 /J. Leukoc. Biol. 65 (5) , 680—683 (1999) // tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 13b / 84765_at / AI446030 / NM_006573 / NP_006564 / J. Leukoc. Biol. 65 (5), 680-683 (1999) //
Wiskott-Aldrich syndrome (eczema-thrombocytopenia) / 64315_r_at/AI655719/NM _000377/ P_000368/Lancet 1 (7377)， 119—123 (1965) // Wiskott-Aldrich syndrome (eczema-thrombocytopenia) / 64315_r_at / AI655719 / NM _000377 / P_000368 / Lancet 1 (7377), 119-123 (1965) //
tropomodulin 3 /46199—at/AI076809/NM— 014547/NP— 055362/Mol. Biol. Cell 9， 18A (1998) // tropomodulin 3 / 46199—at / AI076809 / NM— 014547 / NP— 055362 / Mol. Biol. Cell 9, 18A (1998) //
coactosin- like protein/57171_at/X84716/NM_021149/NP_066972/Nat. Genet. 17coactosin- like protein / 57171_at / X84716 / NM_021149 / NP_066972 / Nat.Genet. 17
(2) , 154-163 (1997) // - lipase, endothelial/56671— at/M243166/丽— 006033/NP— 006024 /Nat. Genet. 21(2), 154-163 (1997) //-lipase, endothelial / 56671—at / M243166 / 丽 —006033 / NP—006024 / Nat. Genet. 21
(4) , 424-428 (1999) // (4), 424-428 (1999) //
chromosome 12 open reading frame 5/50396— at/AI979251/丽— 020375/NP— 065108 /Nat. Genet. 26 (3) , 345-348 (2000) // arachi donate D - lipoxygenase - activating protein (FLAP) / 60061_at/AI98320 4/NM_001629/NP_001620/Nature 343 (6255)， 282-2.84 (1990) // chromosome 12 open reading frame 5 / 50396— at / AI979251 / 丽 — 020375 / NP— 065108 / Nat. Genet. 26 (3), 345-348 (2000) // arachi donate D-lipoxygenase-activating protein (FLAP) / 60061_at / AI98320 4 / NM_001629 / NP_001620 / Nature 343 (6255), 282-2.84 (1990) //
eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1/54152— at/AI 763378/NM_004095/ P_004086/Nature 371 (6500) , 762-767 (1994) // eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 / 54152— at / AI 763378 / NM_004095 / P_004086 / Nature 371 (6500), 762-767 (1994) //
phosphoglycerate kinase l/91445_at/AI560159/NM_000291/NP_000282/Proc. Nat 1. Acad. Sci. U. S. A. 80 (2)， 472—476 (1983) // phosphoglycerate kinase l / 91445_at / AI560159 / NM_000291 / NP_000282 / Proc. Nat 1. Acad. Sci. U.S.A. 80 (2), 472—476 (1983) //
collagen, type IV, alpha l/73188_s_at/AA948682/NM_001845/NP_001836 /Proc.collagen, type IV, alpha l / 73188_s_at / AA948682 / NM_001845 / NP_001836 / Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A. 82 (10) , 3330-3334 (1985) // Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (10), 3330-3334 (1985) //
keratin 6b, type II - human. /62998_at/AI831452/NM_005555/NP_005546 /Proc.keratin 6b, type II-human./62998_at/AI831452/NM_005555/NP_005546/Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A. 82 (14) , 4683-4687 (1985) // Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (14), 4683-4687 (1985) //
topoisomerase (DNA) I/71742_at/AI685429/NM_003286/ P_003277 /Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 85 (8) , 2543-2547 (1988) // topoisomerase (DNA) I / 71742_at / AI685429 / NM_003286 / P_003277 /Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 85 (8), 2543-2547 (1988) //
CD209 antigen /57461_at/AI472111/ M_021155/NP_066978 /Proc. Natl. Acad. S ci. U. S. A. 89 (17)， 8356-8360 (1992) //  CD209 antigen / 57461_at / AI472111 / M_021155 / NP_066978 / Proc. Natl. Acad. S ci. U.S.A. 89 (17), 8356-8360 (1992) //
heparanase/45598_at/N45367/NM_006665/NP_006656 /Unpublished (1999) /配列番 号： 1 (塩基配列） 、 配列番号： 1 1 9 (アミノ酸配列） I heparanase / 45598_at / N45367 / NM_006665 / NP_006656 / Unpublished (1999) / SEQ ID NO: 1 (base sequence), SEQ ID NO: 1 19 (amino acid sequence) I
pxl9- like protein/46710_at/AA744772/NM_013237/NP_037369 /Unpublished (199 9) /配列番号： 2 (塩基配列） 、 配列番号： 1 2 0 (アミノ酸配列） I pxl9-like protein / 46710_at / AA744772 / NM_013237 / NP_037369 / Unpublished (199 9) / SEQ ID NO: 2 (base sequence), SEQ ID NO: 120 (amino acid sequence) I
calcium-regulated heat-stable protein (24kD) /4669 l_at/AI472143/NM_014316/ NP— 055131 /Unpublished (1998) /配列番号： 3 (塩基配列） 、 配列番号： 1 2 1 (アミノ酸配列） I calcium-regulated heat-stable protein (24kD) / 4669 l_at / AI472143 / NM_014316 / NP— 055131 / Unpublished (1998) / SEQ ID NO: 3 (base sequence), SEQ ID NO: 12 1 (amino acid sequence)
pannexin l/51075_at/AA115920/NM_015368/NP_056183 /Unpublished (1998) /配列 番号： 4 (塩基配列） 、 配列番号： 1 2 2 (アミノ酸配列） I pannexin l / 51075_at / AA115920 / NM_015368 / NP_056183 / Unpublished (1998) / SEQ ID NO: 4 (base sequence), SEQ ID NO: 122 (amino acid sequence) I
hematological and neurological expressed 1/56428— at/AI525822/麗—016185/NP —057269 /Unpublished/配列番号： 5 (塩基配列） 、 配列番号： 1 2 3 (アミノ酸 配列） I tumor necrosis factor receptor sup erf ami ly, member 21/5401 l_at/AI807277/N M— 014452 / P— 055267 /Unpublished (2001)/配列番号： 6 (塩基配列） 、 配列番 号： 124 (アミノ酸配列） I hematological and neurological expressed 1 / 56428— at / AI525822 / Rei—016185 / NP —057269 / Unpublished / SEQ ID NO: 5 (base sequence), SEQ ID NO: 1 23 (amino acid sequence) I tumor necrosis factor receptor sup erf amily, member 21/5401 l_at / AI807277 / NM—014452 / P—055267 / Unpublished (2001) / SEQ ID NO: 6 (base sequence), SEQ ID NO: 124 (amino acid sequence) I
hypothetical protein FLJ20073/62528_at/AA741307/NM_017654/NP_060124 /Unpu blished (2000)/配列番号: 7 (塩基配列) 、 配列番号： 125 (アミノ酸配列)hypothetical protein FLJ20073 / 62528_at / AA741307 / NM_017654 / NP_060124 / Unpu blished (2000) / SEQ ID NO: 7 (base sequence), SEQ ID NO: 125 (amino acid sequence)
I I
hypothetical protein FLJ10540/58235_at/AI674163/NM_018131/NP_060601 /Unpu blished (2001)/配列番号： 8 (塩基配列） 、 配列番号： 126 (アミノ酸配列） I hypothetical protein FLJ10540 / 58235_at / AI674163 / NM_018131 / NP_060601 / Unpu blished (2001) / SEQ ID NO: 8 (base sequence), SEQ ID NO: 126 (amino acid sequence) I
hypothetical protein PR01855/44090_at/AI458014/NM_018509/ P_060979 /Unpub lished/配列番号： 9 (塩基配列） 、 配列番号： 127 (アミノ酸配列） / transcription factor BMAL2/53398_at/AA127950/ M_020183/NP_064568/Unpublis hed (2000)/配列番号： 10 (塩基配列） 、 配列番号： 128 (アミノ酸配列） / hypothetical protein FLJ22649 /52044_at/AI801545/NM_021928/ P_068747/Unpu blished (2000)/配列番号： 1 1 (塩基配列） 、 配列番号： 129 (アミノ酸配 列） I hypothetical protein PR01855 / 44090_at / AI458014 / NM_018509 / P_060979 / Unpub lished / SEQ ID NO: 9 (base sequence), SEQ ID NO: 127 (amino acid sequence) / transcription factor BMAL2 / 53398_at / AA127950 / M_020183 / NP_064568 / Unpublis hed (2000) / SEQ ID NO: 10 (base sequence), SEQ ID NO: 128 (amino acid sequence) / hypothetical protein FLJ22649 / 52044_at / AI801545 / NM_021928 / P_068747 / Unpu blished (2000) / SEQ ID NO: 11 (base sequence), SEQ ID NO: 129 (amino acid sequence) I
SAM domain, SH3 domain and nuclear localisation signals, l/50026_at/AI823 872 /匪— 022136/ P— 071419/Unpublished (1999)/配列番号： 12 (塩基配列） 、 配 列番号： 130 (アミノ酸配列） I  SAM domain, SH3 domain and nuclear localisation signals, l / 50026_at / AI823 872 / marauder 022136 / P-071419 / Unpublished (1999) / SEQ ID NO: 12 (base sequence), SEQ ID NO: 130 (amino acid sequence) I
hypothetical protein MGC4342 /47488_at/AI570209/ M_024329/NP_077305/Unpub lished (2001)/配列番号： 13 (塩基配列） 、 配列番号： 131 (アミノ酸配 列） I hypothetical protein MGC4342 / 47488_at / AI570209 / M_024329 / NP_077305 / Unpublished (2001) / SEQ ID NO: 13 (base sequence), SEQ ID NO: 131 (amino acid sequence) I
like丄 y ortholog of mouse tumor necrosis-alpha-induced adipose-related pro tein/48492_at/M417813/NM_024636/ P_078912 /Unpublished (2000)/配列番号： 14 (塩基配列） 、 配列番号： 132 (アミノ酸配列） I like 丄 y ortholog of mouse tumor necrosis-alpha-induced adipose-related protein / 48492_at / M417813 / NM_024636 / P_078912 / Unpublished (2000) / SEQ ID NO: 14 (base sequence), SEQ ID NO: 132 (amino acid sequence) I
hypothetical protein FLJ22662/48550_at/T62854/NM_024829/ P_079105/Unpubli shed (2000) /配列番号： 1 5 (塩基配列） 、 配列番号： 1 3 3 (アミノ酸配列） / hypothetical protein FLJ21562/44790_s_at/AI 129310/M_025113/NP_079389/Unp ublished (2000) /配列番号： 1 6 (塩基配列） 、 配列番号 : 1 3 4 (アミノ酸配 列） I hypothetical protein FLJ22662 / 48550_at / T62854 / NM_024829 / P_079105 / Unpubli shed (2000) / SEQ ID NO: 15 (base sequence), SEQ ID NO: 13 3 (amino acid sequence) / hypothetical protein FLJ21562 / 44790_s_at / AI 129310 / M_025113 / NP_079389 / Unp ublished (2000) / SEQ ID NO: 16 (Base sequence), SEQ ID NO: 134 (amino acid sequence) I
hypothetical protein DKFZp566I133 /82461_at/AA601529/NM_030938/NP_112200 /Unpublished (1999) /配列番号： 1 7 (塩基配列） 、 配列番号： 1 3 5 (ァミノ 酸配列） I hypothetical protein DKFZp566I133 / 82461_at / AA601529 / NM_030938 / NP_112200 / Unpublished (1999) / SEQ ID NO: 17 (base sequence), SEQ ID NO: 135 (amino acid sequence) I
AD036 protein/45311_at/AI913548/NM_032022/NP_114411 /Unpublished (2000) / 配列番号： 1 8 (塩基配列） 、 配列番号： 1 3 6 (アミノ酸配列） I  AD036 protein / 45311_at / AI913548 / NM_032022 / NP_114411 / Unpublished (2000) / SEQ ID NO: 18 (base sequence), SEQ ID NO: 1 36 (amino acid sequence) I
protein related with psoriasis/83071_at/AI818662/NM_032488/NP_115877 /Unp ublished (2001) /配列番号: 1 9 (塩基配列) 、 配列番号： 1 3 7 (アミノ酸配 列） I protein related with psoriasis / 83071_at / AI818662 / NM_032488 / NP_115877 / Unpublished (2001) / SEQ ID NO: 19 (base sequence), SEQ ID NO: 13 7 (amino acid sequence) I
hypothetical protein MGC14353 /46262_at/AA532392/NM_032731/NP_116120 /Unp ublished (2001) /配列番号： 2 0 (塩基配列） 、 配列番号： 1 3 8 (アミノ酸配 列） / hypothetical protein MGC14353 / 46262_at / AA532392 / NM_032731 / NP_116120 / Unpublished (2001) / SEQ ID NO: 20 (base sequence), SEQ ID NO: 1380 (amino acid sequence) /
epithelial stromal interaction 1 (breast) /90421_at/AA633203/N¾L033255/ P_ 150280/Unpublished/配列番号： 2 1 (塩基配列） 、 配列番号： 1 3 9 (アミノ酸 配列） / epithelial stromal interaction 1 (breast) / 90421_at / AA633203 / N¾L033255 / P_150280 / Unpublished / SEQ ID NO: 21 (base sequence), SEQ ID NO: 13 9 (amino acid sequence) /
KIAA1127 protein/77546— at/AI859144/AB032953/BM86441/-/配列番号： 2 2 (塩 基配列） 、 配列番号： 1 4 0 (アミノ酸配列） I  KIAA1127 protein / 77546—at / AI859144 / AB032953 / BM86441 /-/ SEQ ID NO: 22 (base sequence), SEQ ID NO: 140 (amino acid sequence) I
ESTs /76068一 at/AI819863/ -/-/-/配列番号： 2 3 (塩基配列） /  ESTs / 76068 at / AI819863 /-/-/-/ SEQ ID NO: 23 (base sequence) /
FLJ21531 f is, clone COL06036/42270— at/W24320/- /- /- /配列番号： 2 4 (塩基配 列） I  FLJ21531 f is, clone COL06036 / 42270— at / W24320 /-/-/-/ SEQ ID NO: 24 (base sequence) I
Homo sapiens interleukin-4 induced gene - 1 protein (FIGl) /82009_at/AI85962 0/AF293462/MK73362/- /配列番号： 2 5 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 1 (アミ ノ酸配列） I FLJ11436 fis, clone HEMBA1001213/44526_at/M191741/AK021498/- /- /配列番 号： 2 6 (塩基配列） I Homo sapiens interleukin-4 induced gene-1 protein (FIGl) / 82009_at / AI85962 0 / AF293462 / MK73362 /-/ SEQ ID NO: 25 (base sequence), SEQ ID NO: 14 1 (amino acid sequence) I FLJ11436 fis, clone HEMBA1001213 / 44526_at / M191741 / AK021498 /-/-/ Sequence number: 26 (base sequence) I
FLJ11643 fis, clone HEMBA1004366/50771— at/M652869/AK021705/- /- /配列番 号： 2 7 (塩基配列） I  FLJ11643 fis, clone HEMBA1004366 / 50771—at / M652869 / AK021705 /-/-/ Sequence number: 27 (base sequence) I
FLJ14368 fis, clone HEMBA1001122. /92010—at/AI039915/AK027274/ -/-/配列番 号： 2 8 (塩基配列） I .  FLJ14368 fis, clone HEMBA1001122. / 92010—at / AI039915 / AK027274 /-/-/ SEQ ID NO: 28 (base sequence)
T cell receptor beta locus/44983— at/AW014646/AY006163/MG15666/-/配列番 号： 2 9 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 2 (アミノ酸配列） I  T cell receptor beta locus / 44983— at / AW014646 / AY006163 / MG15666 /-/ sequence number: 29 (base sequence), sequence number: 144 (amino acid sequence) I
hypothetical protein MGC5618 /45237— at/M142976/Y00472/C 68533/- /配列番 号： 3 0 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 3 (アミノ酸配列） / hypothetical protein MGC5618 / 45237—at / M142976 / Y00472 / C68533 /-/ SEQ ID NO: 30 (base sequence), SEQ ID NO: 144 (amino acid sequence) /
hypothetical protein DKFZp434F2322/53831_at/AI632223/XM_045783/XP_045783hypothetical protein DKFZp434F2322 / 53831_at / AI632223 / XM_045783 / XP_045783
/-/配列番号： 3 1 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 4 (アミノ酸配列） I hypothetical protein DKFZp434G171/44793_s_at/W44526/XM_086583/XP_086583/-/-/ SEQ ID NO: 31 (base sequence), SEQ ID NO: 144 (amino acid sequence) I hypothetical protein DKFZp434G171 / 44793_s_at / W44526 / XM_086583 / XP_086583 /-
/配列番号： 3 2 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 5 (アミノ酸配列） I/ SEQ ID NO: 32 (base sequence), SEQ ID NO: 145 (amino acid sequence) I
SNC73 protein/43372— f—at/N22028/-/-/- /配列番号： 3 3 (塩基配列） ISNC73 protein / 43372— f—at / N22028 /-/-/-/ SEQ ID NO: 33 (base sequence) I
ESTs/72862— at/AW026509/-/-/-/配列番号： 3 4 (塩基配列） / ESTs / 72862—at / AW026509 /-/-/-/ SEQ ID NO: 34 (base sequence) /
Moderately similar to DMK— HUMAN MYOTONIN- PROTEIN KINASE /63332_at/AA12769 Moderately similar to DMK— HUMAN MYOTONIN- PROTEIN KINASE / 63332_at / AA12769
6/-/-/-/配列番号： 3 5 (塩基配列） I 6 /-/-/-/ SEQ ID NO: 35 (base sequence) I
ESTs/42721— at/AI261490/-/-/-/配列番号： 3 6 (塩基配列） /  ESTs / 42721—at / AI261490 /-/-/-/ SEQ ID NO: 36 (base sequence) /
ESTs /75075—at/M029758/-/ -/-/配列番号： 3 7 (塩基配列) /  ESTs / 75075—at / M029758 /-/-/-/ SEQ ID NO: 37 (base sequence) /
ESTs, Highly similar to PTI9— HUMAN CYTOPLASMIC ANTIPROTEINASE 3/67713— r— a t/AI986192/- /- /- /配列番号： 3 8 (塩基配列） I  ESTs, Highly similar to PTI9—HUMAN CYTOPLASMIC ANTIPROTEINASE 3 / 67713—r—at / AI986192 /-/-/-/ SEQ ID NO: 38 (base sequence) I
ESTs, Moderately similar to alternatively spliced product using exon 13 A/ 51669— r— at/M583578 /-/-/-/配列番号： 3 9 (塩基配列） I  ESTs, Moderately similar to alternatively spliced product using exon 13 A / 51669—r—at / M583578 /-/-/-/ SEQ ID NO: 39 (base sequence) I
ESTs, Weakly similar to Chain I, Human Leukocyte Elastase/71533_at/AI9352 39/ -/-/-/配列番号： 4 0 (塩基配列） I ESTs, Weakly similar to hyperpolarization - activated cyclic nucleotide- gat ed channel MCN2/61489— at/AI718763/- /- /- /配列番号： 4 1 (塩基配列） / ESTs, Weakly similar to LKHU proteoglycan link protein precursor /44513_a VAI760613/- /- /- /配列番号： 4 2 (塩基配列） I ESTs, Weakly similar to Chain I, Human Leukocyte Elastase / 71533_at / AI9352 39 /-/-/-// SEQ ID NO: 40 (base sequence) I ESTs, Weakly similar to hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated channel MCN2 / 61489— at / AI718763 /-/-/-/ SEQ ID NO: 41 (base sequence) / ESTs, Weakly similar to LKHU proteoglycan link protein precursor / 44513_a VAI760613 /-/-/-/ SEQ ID NO: 4 2 (base sequence) I
ESTs, Weakly similar to TRHY— HUMAN TRICHOHYALI/62277— at/M424160/- /- /- /配 列番号： 4 3 (塩基配列） I  ESTs, Weakly similar to TRHY— HUMAN TRICHOHYALI / 62277— at / M424160 /-/-/-/ SEQ ID NO: 4 3 (base sequence) I
Weakly similar to T25593 hypothetical protein C32E12. 1 /51754—f— at/AW0052 50/- /- /- /配列番号： 4 4 (塩基配列） I  Weakly similar to T25593 hypothetical protein C32E12. 1 / 51754—f— at / AW0052 50 /-/-/-/ SEQ ID NO: 44 (base sequence) I
ESTs/56590—s_at/AI431800/ -/-/-/配列番号： 4 5 (塩基配列） /  ESTs / 56590—s_at / AI431800 /-/-/-/ SEQ ID NO: 45 (base sequence) /
ESTs/58361_at/AI088609/ -/-/-/配列番号： 4 6 (塩基配列） I  ESTs / 58361_at / AI088609 /-/-/-/ SEQ ID NO: 46 (base sequence) I
ESTs/64293— at/AI971000/- /- /- /配列番号： 4 7 (塩基配列） I '  ESTs / 64293— at / AI971000 /-/-/-/ SEQ ID NO: 4 7 (base sequence) I '
ESTs/68240j"_ at/AI139470/- /- /- /配列番号： 4 8 (塩基配列） /  ESTs / 68240j "_ at / AI139470 /-/-/-/ SEQ ID NO: 48 (base sequence) /
ESTs/91172_at/M772360/-/ -/-/配列番号： 4 9 (塩基配列） /  ESTs / 91172_at / M772360 /-/-/-/ SEQ ID NO: 49 (base sequence) /
ESTs /47146— at/AI805006/- /- /- /配列番号： 5 0 (塩基配列） I  ESTs / 47146— at / AI805006 /-/-/-/ SEQ ID NO: 50 (base sequence) I
ESTs/60780_at/AW014155/ -/-/ -/配列番号： 5 1 (塩基配列） I  ESTs / 60780_at / AW014155 /-/-/-/ SEQ ID NO: 51 (base sequence) I
ESTs /62247— at/W68630/- /- /- /配列番号： 5 2 (塩基配列） /  ESTs / 62247— at / W68630 /-/-/-/ SEQ ID NO: 52 (base sequence) /
ESTs/81632— i— at/AI369347 /-/-/-/配列番号： 5 3 (塩基配列） /  ESTs / 81632— i—at / AI369347 /-/-/-/ SEQ ID NO: 53 (base sequence) /
ESTs /47578一 at/M160156/ -/-/-/配列番号： 5 4 (塩基配列） I  ESTs / 47578 at / M160156 /-/-/-/ SEQ ID NO: 54 (base sequence) I
FLJ21763 fis, clone C0LF6967/53747— at/M422178/- /- /- /配列番号： 5 5 (塩基 配列） I  FLJ21763 fis, clone C0LF6967 / 53747—at / M422178 /-/-/-/ SEQ ID NO: 55 (base sequence) I
cDNA clone EUROIMAGE 1090104/89465_at/AI671741/- /- /- /配列番号： 5 6 (塩基 配列） / cDNA clone EUROIMAGE 1090104 / 89465_at / AI671741 /-/-/-/ SEQ ID NO: 56 (base sequence) /
DKFZp586L2424 /47097— at/AI674565/ -/- /- /配列番号： 5 7 (塩基配列） / clone MGC: 13208 IMAGE: 3841102/59820— at/H87671/-/-/-/配列番号： 5 8 (塩基 配列） I  DKFZp586L2424 / 47097— at / AI674565 /-/-/-/ SEQ ID NO: 57 (base sequence) / clone MGC: 13208 IMAGE: 3841102 / 59820— at / H87671 /-/-/-/ SEQ ID NO: 58 ( Base sequence) I
C20orfl 39/86587— at/H06350/-/-/-/配列番号： 5 9 (塩基配列） I —データ 2 C20orfl 39 / 86587— at / H06350 /-/-/-/ SEQ ID NO: 5 9 (base sequence) I —Data 2
(ァトピー性皮膚炎患者の皮疹部における発現レベルが、 同一の患者の無疹部に比 ベて低い指標遺伝子群）  (A group of indicator genes whose expression level in the rash area of atopic dermatitis patients is lower than that in the rash area of the same patient)
ligand of numb-protein X (LNX) /58454_at/AI738919/NM_032622/NP_l 16011 /Bio chem. Genet. 39 (3-4)， 117—126 (2001) // ligand of numb-protein X (LNX) / 58454_at / AI738919 / NM_032622 / NP_l 16011 / Bio chem. Genet. 39 (3-4), 117-126 (2001) //
RNA binding motif protein 8A /63316_at/AL047586/NM_005105/NP_005096/Bioch im. Biophys. Acta 1492 (2-3)， 465-469 (2000) //  RNA binding motif protein 8A / 63316_at / AL047586 / NM_005105 / NP_005096 / Bioch im. Biophys. Acta 1492 (2-3), 465-469 (2000) //
ICEBERG caspase-1 inhibitor/53705_at/AI189838/NM_021571/NP_067546/Cell 10 3 (1)， 99 - 111 (2000) //  ICEBERG caspase-1 inhibitor / 53705_at / AI189838 / NM_021571 / NP_067546 / Cell 10 3 (1), 99-111 (2000) //
hypothetical protein FLJ20366/55069_at/AI131052/NM_017786/NP_060256 /DNA Res. 7 (2) , 143-150 (2000)// hypothetical protein FLJ20366 / 55069_at / AI131052 / NM_017786 / NP_060256 / DNA Res. 7 (2), 143-150 (2000) //
brother of CD0/64423_s_at/AA628405/NM_033254/NP_150279/EMB0 J. 21 (1—2)， 114-124 (2002) // brother of CD0 / 64423_s_at / AA628405 / NM_033254 / NP_150279 / EMB0 J. 21 (1-2), 114-124 (2002) //
bone morphogenetic protein 7 (osteogenic protein 1) / 64137_at/AI094860/NM_ 001719/NP— 001710 /EMBO J. 9 (7) , 2085 - 2093 (1990) // bone morphogenetic protein 7 (osteogenic protein 1) / 64137_at / AI094860 / NM_ 001719 / NP— 001710 / EMBO J. 9 (7), 2085-2093 (1990) //
angiopoietin- like l/47481_at/AA621478/NM_004673/NP_004664/FEBS Lett. 443 (3) , 353-356 (1999) // angiopoietin- like l / 47481_at / AA621478 / NM_004673 / NP_004664 / FEBS Lett. 443 (3), 353-356 (1999) //
claudin 1/77660— at/AI889132/NM—021101/NP一 066924 /Gene 226 (2) , 285-295 (1 999) // claudin 1 / 77660—at / AI889132 / NM—021101 / NP-066924 / Gene 226 (2), 285-295 (1 999) //
SH3- domain protein 5 (pons in) /45978_at/AI377221/NM_006434/NP_006425/Genom e Res. 11 (3) , 422-435 (2001) //  SH3- domain protein 5 (pons in) / 45978_at / AI377221 / NM_006434 / NP_006425 / Genome Res. 11 (3), 422-435 (2001) //
alpha- actinin- 2- associated LIM protein/51939_at/AA142913/ M_014476/NP_055 291/Genome Res. 6 (6)， 492-503 (1996) // alpha- actinin- 2- associated LIM protein / 51939_at / AA142913 / M_014476 / NP_055 291 / Genome Res. 6 (6), 492-503 (1996) //
mutS (E. coli) homolog 5/50183_at/AI347165/ M_002441/NP_002432 /Genomics 52 (1), 50-61 (1998) // mutS (E. coli) homolog 5 / 50183_at / AI347165 / M_002441 / NP_002432 / Genomics 52 (1), 50-61 (1998) //
peroxisome proliferative activated receptor, gamma, coactivator 1/47588— a t/AI741530/NM_013261/NP_037393/Genomics 62 (1)， 98-102 (1999)// peroxisome proliferative activated receptor, gamma, coactivator 1 / 47588— a t / AI741530 / NM_013261 / NP_037393 / Genomics 62 (1), 98-102 (1999) //
Interleukin-1 Superfamily z/84828_at/AI343258/ M_014439/NP_055254 /Genomi cs 66 (2)， 213-216 (2000)// Interleukin-1 Superfamily z / 84828_at / AI343258 / M_014439 / NP_055254 / Genomi cs 66 (2), 213-216 (2000) //
FLJ23271 f is， clone HEP00174/89747— at/AI832193/- /- /- /配列番号： 117 (塩 基配列） I  FLJ23271 f is, clone HEP00174 / 89747— at / AI832193 /-/-/-/ SEQ ID NO: 117 (base sequence) I
synaptogyrin l/63489_at/H61590/NM_004711/ P_004702/Hum. Genet. 103 (2), 1 31-141 (1998)// synaptogyrin l / 63489_at / H61590 / NM_004711 / P_004702 / Hum.Genet. 103 (2), 1 31-141 (1998) //
SNRPN upstream reading frame/64720_at/AI149693/NM_005678/NP_005669 /J. Bi ol. Chem. 264 (9)， 5024-5030 (1989)//  SNRPN upstream reading frame / 64720_at / AI149693 / NM_005678 / NP_005669 / J. Biol. Chem. 264 (9), 5024-5030 (1989) //
insulin receptor substrate 2 (IRS- 2)/56338— at/ 031286/NM— 003749/NP— 00374 0 /J. Biol. Chem. 272 (40), 25267 - 25274 (1997) // insulin receptor substrate 2 (IRS- 2) / 56338— at / 031286 / NM— 003749 / NP— 00374 0 / J. Biol. Chem. 272 (40), 25267-25274 (1997) //
potassium channel, subfamily K, member 5 (TASK- 2) /76463_at/A 007116/ M_0 03740/NP— 003731 /J. Biol. Chem. 273 (47), 30863-30869 (1998)// potassium channel, subfamily K, member 5 (TASK-2) / 76463_at / A 007116 / M_0 03740 / NP— 003731 / J. Biol. Chem. 273 (47), 30863-30869 (1998) //
LBP protein; likely ortholog of mouse CRTR- 1/81282— at/AI632567/ M_014553/ NP_055368/J. Biol. Chem. 275 (4)， 2852-2858 (2000)// LBP protein; likely ortholog of mouse CRTR- 1 / 81282— at / AI632567 / M_014553 / NP_055368 / J. Biol. Chem. 275 (4), 2852-2858 (2000) //
beta- galactose- 3-0- sulfotransf erase, 4/44999_i_at/N37065/ M_024637/NP_078 913/J. Biol. Chem. 276 (28), 25697-25704 (2001)// beta- galactose- 3-0- sulfotransf erase, 4 / 44999_i_at / N37065 / M_024637 / NP_078 913 / J. Biol. Chem. 276 (28), 25697-25704 (2001) //
diacylglycerol 0-acyltransferase homolog 2 (mouse) /53200_at/AA723692/NM_0 32564/NP— 115953 /J. Biol. Chem. 276 (42), 38870—38876 (2001)// diacylglycerol 0-acyltransferase homolog 2 (mouse) / 53200_at / AA723692 / NM_0 32564 / NP— 115953 / J. Biol. Chem. 276 (42), 38870—38876 (2001) //
ESTs/54458— at/AI186548/-/-/-/配列番号： 1 18 (塩基配列） / ESTs / 54458—at / AI186548 /-/-/-/ SEQ ID NO: 1 18 (base sequence) /
period (Drosophila) homolog 3/53766_at/AA161496/NM_016831/ P_058515 /Neur on 19 (6), 1261-1269 (1997)// period (Drosophila) homolog 3 / 53766_at / AA161496 / NM_016831 / P_058515 / Neur on 19 (6), 1261-1269 (1997) //
ATPase, H+ transporting, lysosomal (vacuolar proton pump) , beta polypepti de, 56/58kD, isoform 1 /46588_f_at/AA632130/NM_001692/NP_001683/Proc. Nat 1. Acad. Sci. U.S.A. 86 (16), 6067-6071 (1989)//  ATPase, H + transporting, lysosomal (vacuolar proton pump), beta polypepti de, 56 / 58kD, isoform 1 / 46588_f_at / AA632130 / NM_001692 / NP_001683 / Proc. Nat 1.Acad.Sci. USA 86 (16), 6067-6071 ( 1989) //
elongation factor- 2 kinase/50264_at/W67721/NM_013302/NP_037434 /Proc. Nat 1. Acad. Sci. U. S. A. 94 (10) , 4884-4889 (1997) // elongation factor- 2 kinase / 50264_at / W67721 / NM_013302 / NP_037434 / Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA 94 (10), 4884-4889 (1997) //
SH3 domain binding glutamic acid-rich protein like 2/65976_g_at/AI972873/ NM—031469/NP— 113657 /Unpublished/配列番号： 6 0 (塩基配列） 、 配列番号： 1 SH3 domain binding glutamic acid-rich protein like 2 / 65976_g_at / AI972873 / NM—031469 / NP—113657 / Unpublished / SEQ ID NO: 60 (base sequence), SEQ ID NO: 1
4 6 (ァミノ酸配列） I 4 6 (amino acid sequence) I
FLJ23137 fis, clone LNG08842/84240_at/W93868/NM_031418/NP_113606/Unpublis hed/配列番号： 6 1 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 7 (アミノ酸配列） I .  FLJ23137 fis, clone LNG08842 / 84240_at / W93868 / NM_031418 / NP_113606 / Unpublis hed / SEQ ID NO: 61 (base sequence), SEQ ID NO: 144 (amino acid sequence)
ESTs/68242_at/AA629842/NM_024786/NP_079062/Unpubl i shed (2000) /配列番号： 6 2 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 8 (アミノ酸配列） I ESTs / 68242_at / AA629842 / NM_024786 / NP_079062 / Unpubli shed (2000) / SEQ ID NO: 62 (base sequence), SEQ ID NO: 148 (amino acid sequence) I
synaptotagmin 8 (L0C90019) /55233_at/AI814253/NM_138567/ P_612634/Unpublis hed (2000) /配列番号： 6 3 (塩基配列） 、 配列番号： 1 4 9 (アミノ酸配列） I hypothetical protein FLJ13881/59370_at/AI709055/NM_024729/NP_079005 /Unpu blished (2000) /配列番号： 6 4 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 0 (アミノ酸配 列） I synaptotagmin 8 (L0C90019) / 55233_at / AI814253 / NM_138567 / P_612634 / Unpublis hed (2000) / SEQ ID NO: 63 (base sequence), SEQ ID NO: 149 (amino acid sequence) I hypothetical protein FLJ13881 / 59370_at / AI709055 / NM_024729 / NP_079005 / Unpu blished (2000) / SEQ ID NO: 64 (base sequence), SEQ ID NO: 150 (amino acid sequence) I
mucolipin-3 (MC0LN3) /56820_at/AA724373/NM_018298/NP_060768 /Unpublished (2000) /配列番号： 6 5 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 1 (アミノ酸配列） Imucolipin-3 (MC0LN3) / 56820_at / AA724373 / NM_018298 / NP_060768 / Unpublished (2000) / SEQ ID NO: 65 (base sequence), SEQ ID NO: 151 (amino acid sequence) I
ESTs/82941_at/AI277612/NM_018091/NP_060561/Unpublished (2000) /配列番号： 6 6 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 2 (アミノ酸配列） I ESTs / 82941_at / AI277612 / NM_018091 / NP_060561 / Unpublished (2000) / SEQ ID NO: 66 (base sequence), SEQ ID NO: 152 (amino acid sequence) I
delta-notch-like EGF repeat-containing transmembrane (DNER) /44775_g_at/AW 006208/丽ー 139072/ P一 620711 /Unpublished (2001) /配列番号： 6 7 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 3 (ァミノ酸配列） I . -delta-notch-like EGF repeat-containing transmembrane (DNER) / 44775_g_at / AW 006208 / 丽-139072 / P-620711 / Unpublished (2001) / SEQ ID NO: 67 (base sequence), SEQ ID NO: 1553 (amino Acid sequence) I.-
DKFZP434D146 protein/57673_at/AI989530/NM_015595/ P_056410/Unpublished (2 001) /配列番号： 6 8 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 4 (アミノ酸配列） I glioma tumor suppressor candidate region gene 2/61109— at/AW025584/丽—0157 10/NP_056525 /Unpublished (2001) /配列番号： 6 9 (塩基配列） 、 配列番号： 1DKFZP434D146 protein / 57673_at / AI989530 / NM_015595 / P_056410 / Unpublished (2 001) / SEQ ID NO: 68 (base sequence), SEQ ID NO: 154 (amino acid sequence) I glioma tumor suppressor candidate region gene 2 / 61109—at / AW025584 / 丽 —0157 10 / NP_056525 / Unpublished (2001) / SEQ ID NO: 69 (base sequence), SEQ ID NO: 1
5 5 (アミノ酸配列） I 5 5 (amino acid sequence) I
KIAA1543 protein /48544_at/AI560147/AB040976/BM96067/- /配列番号： 7 0 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 6 (アミノ酸配列） I KIAA1543 protein / 48544_at / AI560147 / AB040976 / BM96067 /-/ SEQ ID NO: 70 (Base sequence), SEQ ID NO: 156 (amino acid sequence) I
KIAA1560 protein/45779— at/AI934361/AB046780/BAB13386/-/配列番号： 7 1 (塩 基配列） 、 配列番号： 1 5 7 (アミノ酸配列） I  KIAA1560 protein / 45779—at / AI934361 / AB046780 / BAB13386 /-/ SEQ ID NO: 71 (base sequence), SEQ ID NO: 157 (amino acid sequence) I
ESTs/55522— at/W25633/AF086212/- /- /配列番号： 7 2 (塩基配列） /  ESTs / 55522—at / W25633 / AF086212 /-/-/ SEQ ID NO: 72 (base sequence) /
lunatic fringe (Drosophila) homolog/52429_at/AA583350/AF193612/AAF07187/-lunatic fringe (Drosophila) homolog / 52429_at / AA583350 / AF193612 / AAF07187 /-
/配列番号： 7 3 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 8 (アミノ酸配列） I / SEQ ID NO: 73 (base sequence), SEQ ID NO: 158 (amino acid sequence) I
FLJ21354 fis, clone C0L02773/46568— at/AI524912/AK025007/- /-配列番号： 7 FLJ21354 fis, clone C0L02773 / 46568—at / AI524912 / AK025007 /-/-SEQ ID NO: 7
4 (塩基酉 S列） / 4 (base rooster S row) /
Novel human gene mapping to chomosome 20/53451_at/AI985094/AL591713/CAC39 444/- /配列番号： 7 5 (塩基配列） 、 配列番号： 1 5 9 (アミノ酸配列） / ESTs/74088—at/AI935541/ -/—/一/配列番号： 7 6 (塩基配列） I  Novel human gene mapping to chomosome 20 / 53451_at / AI985094 / AL591713 / CAC39 444 /-/ SEQ ID NO: 75 (base sequence), SEQ ID NO: 159 (amino acid sequence) / ESTs / 74088—at / AI935541 /-/ — / One / SEQ ID NO: 7 6 (base sequence) I
clone IMAGE: 3355813/55036— at/H23508/BC000282/AAH00282/-/配列番号： 7 7 (塩基配列） 、 配列番号： 1 6 0 (アミノ酸配列） I clone IMAGE: 3355813 / 55036—at / H23508 / BC000282 / AAH00282 /-/ SEQ ID NO: 77 (base sequence), SEQ ID NO: 160 (amino acid sequence) I
clone IMAGE: 3833472/49452— at/AI057637/BC009753/-/-/配列番号： 7 8 (塩基配 列） / clone IMAGE: 3833472 / 49452—at / AI057637 / BC009753 /-/-/ SEQ ID NO: 78 (base sequence) /
poly.(A) -binding protein, nuclear 1/90494— at/AI 492388/- /-/-/配列番号： 7 9 (塩基配列） /■ . poly. (A) -binding protein, nuclear 1 / 90494— at / AI 492388 /-/-/-// SEQ ID NO: 79 (base sequence) / ■.
ESTs/76511一 at/AI676241/ -/一/一/配列番号： 8 0 (塩基配列） I  ESTs / 76511 at / AI676241 /-/ one / one / SEQ ID NO: 80 (base sequence) I
ESTs/75267— at/H73606/- /- /- /配列番号： 8 1 (塩基配列） /  ESTs / 75267—at / H73606 /-/-/-/ SEQ ID NO: 81 (base sequence) /
hypothetical protein DKFZp547C176/47031— at/AI267333/- /- /- /配列番号： 8 2hypothetical protein DKFZp547C176 / 47031— at / AI267333 /-/-/-/ SEQ ID NO: 8 2
(塩基配列） I (Base sequence) I
hypothetical protein from EUROIMAGE 1759349/48070— at/AI743780/-/-/-/配列 番号： 8 3 (塩基配列） I hypothetical protein from EUROIMAGE 1759349 / 48070—at / AI743780 /-/-/-/ SEQ ID NO: 8 3 (base sequence) I
ESTs/57586一 at/W56090/ -/-/-/配列番号： 8 4 (塩基配列） /  ESTs / 57586 at / W56090 /-/-/-/ SEQ ID NO: 84 (base sequence) /
ESTs/65647— at/M034418/- /- /- /配列番号： 8 5 (塩基配列） / ESTs / 65647—at / M034418 /-/-/-/ SEQ ID NO: 85 (base sequence) /
ESTs/64485— at/M057445/- /- /- /配列番号： 8 6 (塩基配列） / clone IMAGE : 3947276/54826—at/M284268/ -/-/-/配列番号： 8 7 (塩基配列） / ESTs, Weakly similar to 1313184B alphal antitrypsin/42240一 at/M458648/ -/- /-/配列番号： 8 8 (塩基配列） I ESTs / 64485—at / M057445 /-/-/-/ SEQ ID NO: 86 (base sequence) / clone IMAGE: 3947276 / 54826—at / M284268 /-/-/-/ SEQ ID NO: 87 (base sequence) / ESTs, Weakly similar to 1313184B alphal antitrypsin / 42240 at / M458648 /-/-/-/ SEQ ID NO: : 8 8 (base sequence) I
ESTs/57712一 at/M541564/ -/-/-/配列番号： 8 9 (塩基配列） /  ESTs / 57712 at / M541564 /-/-/-/ SEQ ID NO: 8 9 (base sequence) /
FLJ30060 fis, clone ADRGL2000097/48100— at/M66≥105/- /- /- /配列番号： 9 0 FLJ30060 fis, clone ADRGL2000097 / 48100—at / M66≥105 /-/-/-/ SEQ ID NO: 90
(塩基配列） I (Base sequence) I
ESTs/50725一 at/M886888/ -/-/-/配列番号： 9 1 (塩基配列） /  ESTs / 50725 at / M886888 /-/-/-/ SEQ ID NO: 9 1 (base sequence) /
ESTs/55562— at/M947123/- /- /- /配列番号： 9 2 (塩基配列） /  ESTs / 55562—at / M947123 /-/-/-/ SEQ ID NO: 92 (base sequence) /
ESTs, Weakly similar to K1CJ_HUMAN KERATIN, TYPE' I CYTOSKELETAL 10/47286— at/AI150703 /-/-/-/配列番号： 9 3 (塩基配列） /  ESTs, Weakly similar to K1CJ_HUMAN KERATIN, TYPE 'I CYTOSKELETAL 10 / 47286— at / AI150703 /-/-/-// SEQ ID NO: 93 (base sequence) /
ESTs/76696— at/AI334358 /-/-/-/配列番号： 9 4 (塩基配列） I  ESTs / 76696—at / AI334358 /-/-/-/ SEQ ID NO: 94 (base sequence) I
ESTs/47949— at/AI346282/- /- /- /配列番号： 9 5 (塩基配列） /  ESTs / 47949—at / AI346282 /-/-/-/ SEQ ID NO: 95 (base sequence) /
EoTs, Weakly similar to 丄 7888り serine/threonine— specific protein kinase/5 EoTs, Weakly similar to 丄 7888 ri serine / threonine—specific protein kinase / 5
9313— at/AI598222/- /- /- /配列番号： 9 6 (塩基配列） / 9313—at / AI598222 /-/-/-/ SEQ ID NO: 96 (base sequence) /
FLJ13937 fis, clone Y79M1000805/64176— at/AI650542/- /- /- /配列番号： 9 7 (塩基配列） I  FLJ13937 fis, clone Y79M1000805 / 64176—at / AI650542 /-/-/-/ SEQ ID NO: 97 (base sequence) I
.ESTs/77364— at/AI676059/- /- /- /配列番号： 9 8 (塩基配列） /  .ESTs / 77364— at / AI676059 /-/-/-/ SEQ ID NO: 98 (base sequence) /
ESTs/53561_at/AI703114/ -/-/ -/配列番号： 9 9 (塩基配列） / ESTs / 53561_at / AI703114 /-/-/-/ SEQ ID NO: 9 9 (base sequence) /
ESTs/86136— at/AI733317/ -/-/-/配列番号： 1 0 0 (塩基配列） / ESTs / 86136—at / AI733317 /-/-/-/ SEQ ID NO: 100 (base sequence) /
ESTs/89178_at/AI741934/- /- /- /配列番号： 1 0 1 (塩基配列） / ESTs / 89178_at / AI741934 /-/-/-/ SEQ ID NO: 101 (base sequence) /
hypothetical protein FLJ10422/64694— at/AI799784/- /- /- /配列番号： 1 0 2 (塩基配列） I hypothetical protein FLJ10422 / 64694— at / AI799784 /-/-/-/ SEQ ID NO: 102 (base sequence) I
ESTs, Weakly similar to S33990 finger protein ZNF33A/58355_at/AI806754/- /-/-/配列番号： 1 0 3 (塩基配列） I  ESTs, Weakly similar to S33990 finger protein ZNF33A / 58355_at / AI806754 /-/-/-/ SEQ ID NO: 103 (base sequence) I
ESTs/56097一 t/AI819048/ -/—/一/配列番号： 1 0 4 (塩基配列） /  ESTs / 56097-1 t / AI819048 /-/ — /-1 / SEQ ID NO: 104 (base sequence) /
ESTs/81496一 at/AI870708/- / -/-/配列番号： 1 0 5 (塩基配列） / ESTs/48874一 f一 at/AI969486/ -/-/-/配列番号： 106 (塩基配列） / ESTs / 81496 at / AI870708 /-/-/-/ SEQ ID NO: 105 (base sequence) / ESTs / 48874-f at at / AI969486 /-/-/-/ SEQ ID NO: 106 (base sequence) /
FLJ32064 fis, clone OCBBF1000080/56172— at/AI979261/- /- /- /配列番号： 107 FLJ32064 fis, clone OCBBF1000080 / 56172—at / AI979261 /-/-/-/ SEQ ID NO: 107
(塩基配列） I (Base sequence) I
ESTs/47159一 at/AL119027/ -/-/-/配列番号： 108 (塩基配列） /  ESTs / 47159 at / AL119027 /-/-/-/ SEQ ID NO: 108 (base sequence) /
clone IMAGE: 4663822/51905— at/ATO06912/-/-/-/配列番号： 109 (塩基配列） / clone IMAGE: 4693260/50868— at/AW02105 配列番号： 1 10 (塩基配列） / poly (A) -binding protein, nuclear 1 /59769— s— at/N91161/— /— /- /配列番号： 1 1 1 (塩基配列） I clone IMAGE: 4663822 / 51905—at / ATO06912 /-/-/-/ SEQ ID NO: 109 (base sequence) / clone IMAGE: 4693260 / 50868—at / AW02105 SEQ ID NO: 1 10 (base sequence) / poly (A) -binding protein, nuclear 1 / 59769—s—at / N91161 / — / — /-/ SEQ ID NO: 1 1 1 (base sequence) I
chromosome 21 open reading frame 18/42913— f—at/R53594/-/-/-/配列番号： 1 12 (塩基配列） I chromosome 21 open reading frame 18 / 42913— f—at / R53594 /-/-/-// SEQ ID NO: 1 12 (base sequence) I
ESTs/45627_at/TO1370/- /- /- /配列番号： 1 13 (塩基配列） /  ESTs / 45627_at / TO1370 /-/-/-/ SEQ ID NO: 1 13 (base sequence) /
ESTs/62588— at/W35214/- /- /- /ffi列番号： 1 14 (塩基配列） /  ESTs / 62588— at / W35214 /-/-/-/ ffi Column number: 1 14 (base sequence) /
ESTs/62589_g— at/W35214 /-/-/-/配列番号： 114 (塩基配列） /  ESTs / 62589_g—at / W35214 /-/-/-/ SEQ ID NO: 114 (base sequence) /
FLJ25359 fis, clone TST01707/55240— at/W60377/- /- /- /配列番号： 1 15 (塩基 配列） I  FLJ25359 fis, clone TST01707 / 55240— at / W60377 /-/-/-/ SEQ ID NO: 1 15 (base sequence) I
insulin receptor substrate 3-like/45872—g—at/W8 913/ -/-/-/配列番号： 1 1 6 (塩基配列） I insulin receptor substrate 3-like / 45872—g—at / W8 913 /-/-/-/ SEQ ID NO: 1 1 6 (base sequence) I
また以上の解析の結果に基づいて、 アトピー性皮膚炎の指標とすることができ るマウス由来の遺伝子として次に示す遺伝子を同定した。 これらの遺伝子は、 い ずれも本発明における指標遺伝子として用いることができる。 以下に示す各遺伝 ^"のデータは、 いずれも、 左から順に次の情報を記載している。 各情報はスラッ シュ （/) で区切って示している。 各遺伝子の機能は、 対応するヒト遺伝子の記載 に基づいて明らかにすることができる。  Further, based on the results of the above analysis, the following genes were identified as genes derived from mice that can be used as indicators of atopic dermatitis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention. Each of the data for each gene ^ "shown below contains the following information in order from the left: Each information is separated by a slash (/). The function of each gene is It can be clarified based on the description of the gene.
「マウス遺伝子名およびシンボル」 "Mouse gene names and symbols"
「プローブ」 （GeneChipにおけるプローブ ID) "Probe" (Probe ID in GeneChip)
「プロープの塩基配列のデザィンのために用いられた塩基配列のデータベース（Gen Bank)ァクセッションナンバー」 "Database of nucleotide sequences used for designing probe nucleotide sequences (Gen Bank) accession number
「各指標遺伝子の塩基配列のデータベース（GenBank)ァクセッションナンバー」 「当該遺伝子の塩基配列を示す配列番号」  "Base number database (GenBank) accession number of each indicator gene" "Sequence number indicating the base sequence of the gene"
「各指標遺伝子によってコードされるァミノ酸配列のデータベース（GenBank)ァク セッションナンパ一」  "Database of amino acid sequences encoded by each indicator gene (GenBank)
「当該遺伝子によってコードされるァミノ酸配列を示す配列番号」  "SEQ ID NO: indicating the amino acid sequence encoded by the gene"
「ReferenCe」 （当該遺伝子を報告した論文） "Ref e ren Ce " (a paper reporting the gene)
「対応するヒト遺伝子のデータベース（GenBank)ァクセッションナンバー」 「対応するヒト遺伝子の遺伝子名」  "Accession number of corresponding human gene database (GenBank)" "Gene name of corresponding human gene"
—データ 3 —Data 3
(ダニァレルゲン感作マウスの耳介皮膚における発現レベルがダニァレルゲン非感 作マウスの耳介皮膚に比べて高レヽ指標遺伝子群）  (Expression level in the auricle skin of mite-allergen-sensitized mice is higher than that in the mite-sensitized mice)
cathepsin S/98543— at/AJ223208 /匪— 021281/- /NP— 067256/ -/ Dandoy - Dron, F. et al, J. Biol. Chem. 273 (13)， 7691-7697 (1998) /AI817147/cathepsin S/ programmed cell death lligand l/109469_at/AI645624/ M_021893/-/NP_068693 /-/Freeman, GJ. et al, J. Exp. Med. 192, 1027-1034 (2000) /AA127696/B7-H1 protein / cathepsin S / 98543— at / AJ223208 / marauder — 021281 /-/ NP— 067256 /-/ Dandoy-Dron, F. et al, J. Biol. Chem. 273 (13), 7691-7697 (1998) / AI817147 / cathepsin S / programmed cell death lligand l / 109469_at / AI645624 / M_021893 /-/ NP_068693 /-/ Freeman, GJ. et al, J. Exp. Med. 192, 1027-1034 (2000) / AA127696 / B7-H1 protein /
uolOfOL xl Mus musculus cDNA/139422_at/AW212694/NM_027209/-/NP_081485/-/C arninci, P. et al, Genome Res. 10, 1617-1630 (2000) /AI829939/membrane-spa nning 4— domains, subfamily A, member 7/ uolOfOL xl Mus musculus cDNA / 139422_at / AW212694 / NM_027209 /-/ NP_081485 /-/ Carninci, P. et al, Genome Res. 10, 1617-1630 (2000) / AI829939 / membrane-spa nning 4— domains, subfamily A , member 7 /
keratin complex 2, basic, gene 6a/104370_s_at/K02108/NM_010669/-/NP_034799 /-/Takahashi, K. et al, Genomics 53, 170—183 (1998) /AI590722/keratin 6a/ arachidonate 5 - lipoxygenase activating protein Putative Ortholog/113808一 a t/AA930477/-/161/-/167/-/AI983204/arachi donate 5— lipoxygenase- activating protein (FLAP) / keratin complex 2, basic, gene 6a / 104370_s_at / K02108 / NM_010669 /-/ NP_034799 /-/ Takahashi, K. et al, Genomics 53, 170—183 (1998) / AI590722 / keratin 6a / arachidonate 5-lipoxygenase activating protein Putative Ortholog / 113808 at / AA930477 /-/ 161 /-/ 167 /-/ AI983204 / arachi donate 5— lipoxygenase- activating protein (FLAP) /
serine protease inhibitor 2-2 Homolog /104374_at/M64086/NM_009252/-/NP_03 //:/ O 6600εοοί1£/-S0さAV serine protease inhibitor 2-2 Homolog / 104374_at / M64086 / NM_009252 /-/ NP_03 //: / O 6600εοοί1 £ / -S0sa AV
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0001
)//ΐ Ί¾寸 S ΐ 6SS寸∞寸snΐ3ν Ν¾3ν∞6ΛΒζί05ϋΟΟ Β—.. · · · ·  ) // ΐ Ί¾ Dimension S ΐ 6SS Dimension ∞ snΐ3ν Ν¾3ν∞6ΛΒζί05ϋΟΟ Β-- ..
¾ Ξ卜K ァトピー性皮膚炎患者の皮膚組織で発現変動している新しい治療標的遺伝子あ るいは診断に有用な遺伝子を見出すことを目的として、 ァトピー性皮膚炎患者の 無疹部、 急性病変部と健常人の正常皮膚で発現している遺伝子について、 ジーン チップを用いたディファレンシャルな発現比較解析を行った。 K KK In order to find a new therapeutic target gene whose expression is fluctuated in the skin tissue of atopic dermatitis patients or a gene useful for diagnosis, we investigated the eruption and acute lesions of atopic dermatitis patients and those of healthy individuals. For genes expressed in normal skin, differential expression analysis using a gene chip was performed.
アトピー性皮膚炎患者 12例、 健常人 7例から同意を得て、 患者からは無疹部と 急性病変部を、 健常人からは正常皮膚を、 各部位からそれぞれ 3個の皮膚検体 (直径 3mm) を採取した。 急性病変部位は日本皮膚科学会の診断基準に基づき判定 した。 皮膚を採取したァトピー性皮膚炎患者の診療情報は上記表 1に示した通り である。  With the consent of 12 patients with atopic dermatitis and 7 healthy subjects, the skin rash and acute lesions were obtained from the patients, normal skin from healthy subjects, and three skin specimens (3 mm in diameter) ) Was collected. Acute lesions were determined based on the diagnostic criteria of the Japanese Dermatological Association. The clinical information of atopic dermatitis patients whose skin was collected is as shown in Table 1 above.
ヒト皮膚からのジーンチップ解析用の RNA調製、 ジーンチップ用の cDNA合成、 DNAチップ解析は実施例 1に従つて行つた。  Preparation of RNA for gene chip analysis from human skin, cDNA synthesis for gene chip, and DNA chip analysis were performed according to Example 1.
ァトピー性皮膚炎患者の無疹部と健常人の正常組織間で発現変動する遺伝子の解 近 Elucidation of genes whose expression fluctuates between eruptions in atopic dermatitis patients and normal tissues of healthy subjects
10例の各患者の無疹部における遺伝子発現と健常人 6例の正常組織における遺 伝子発現の比較に DNAチップ解析ソフトである GeneSpring4. 2 (Silicon Genetic s社） を用いた。 GeneSpring User Manualに従い、 Affymetrix社^ f ソフト Suit e4. 2による Absolute Analysisの結果を GeneSpringに取り込み、 同一チップ上 の全ての遺伝子について各遺伝子の Average Difference値をその median値で割 り、 チップ内補正値 （補正値 A) を得た。 さらに各遺伝子について、 使用した全 てのチップにおける補正値 Aをその median値で割ることにより補正値 Bを得た。 ネ甫正値 Bを用いてマン ·ホイット二検定 （Mann- Whitney s U test) を行い、 患者 無疹部と健常皮膚間で発現量に有意差のある遺伝子を選択した。 選択した遺伝子 群について、 更に、 患者無疹部と健常皮膚における各遺伝子の発現量の平均値を 比較して 2倍以上差のある遺伝子を選択した。 患者無疹部に比較して健常皮膚で 発現の高い遺伝子については健常人 6例のうち 4例以上で P (present)となる遺 伝子のみを選択し、 患者無疹部で発現の高い遺伝子については患者 10例のうち 6 例以上で Pとなる遺伝子のみを選択した。 結果を表 1 1〜表 1 6に示した。 GeneSpring4.2 (Silicon Genetics), a DNA chip analysis software, was used to compare gene expression in the rash-free area of each of 10 patients and gene expression in normal tissues of 6 healthy subjects. According to the GeneSpring User Manual, the result of Absolute Analysis by Affymetrix ^ f software Suit e4.2 is imported into GeneSpring, the average difference value of each gene for all genes on the same chip is divided by its median value, and the correction value in the chip (Correction value A) was obtained. Further, for each gene, a correction value B was obtained by dividing the correction value A for all the chips used by the median value. A Mann-Whitney's U test was performed using the positive value B, and genes having a significant difference in the expression level between the non-rash area of the patient and healthy skin were selected. From the selected gene group, the average of the expression levels of each gene in the non-rash area of the patient and the healthy skin was compared, and genes having a difference of at least two times were selected. Only genes with P (present) in at least 4 out of 6 healthy subjects were selected for genes with higher expression in healthy skin compared to non-rash in patients, and genes with high expression in non-rash in patients 6 out of 10 patients Only genes that became P in the above examples were selected. The results are shown in Tables 11 to 16.
表 G-1：健常人の正常組織に比べて AD患者の無疹部で発現が上昇していた遺伝子 Table G-1: Genes whose expression was increased in the eruption of AD patients compared to normal tissues of healthy subjects
Increase 一 (健常人 <AD無疹部)  Increase one (healthy person <AD no rash)
発現量 ( 正値 Bの平均値）  Expression level (average value of positive value B)
Probe 健常人 AD無疹部 P値 Accession Description  Probe Healthy person AD rash part P value Accession Description
43022 at 0.327 1.069 0.004 AA196189 A CP synthase mitochondrial F1 complex assembly facto 1  43022 at 0.327 1.069 0.004 AA196189 A CP synthase mitochondrial F1 complex assembly facto 1
43596 f at 0.426 1.305 0.045 AI588981 ESTs  43596 f at 0.426 1.305 0.045 AI588981 ESTs
43986 at 0.46 1.418 0.004 H 17272 similar to aspartate beta hydroxylase (ASPH)  43986 at 0.46 1.418 0.004 H 17272 similar to aspartate beta hydroxylase (ASPH)
46932 at 0.542 1.48 0.017 R11505 ESTs  46932 at 0.542 1.48 0.017 R11505 ESTs
48321 at 0.14 3.384 0.004 AA286909 ESTs  48321 at 0.14 3.384 0.004 AA286909 ESTs
55002 at 0.687 1.475 0.007 AI655892 HSPC182 protein  55002 at 0.687 1.475 0.007 AI655892 HSPC182 protein
55240 at 0.61 1.302 0.007 職 377 FLJ25359  55 240 at 0.61 1.302 0.007 Position 377 FLJ25359
56593 at 0.642 1.512 0.011 AI636016 FLJ30090  56593 at 0.642 1.512 0.011 AI636016 FLJ30090
51712 at 0.711 1.533 0.034 W87936 ESTs  51712 at 0.711 1.533 0.034 W87936 ESTs
52420 at 0.561 1.492 0.02 AI768144 ESTs  52420 at 0.561 1.492 0.02 AI768144 ESTs
52485 r at 0.735 1.546 0.011 AA026388 ESTs  52485 r at 0.735 1.546 0.011 AA026388 ESTs
60511 at 0.644 1.371 0.024 AI240393 egl nine homolog 3 (C. elegans)  60511 at 0.644 1.371 0.024 AI240393 egl nine homolog 3 (C. elegans)
60522 at 0.333 2.443 0.02 AA522681 MGC16202  60522 at 0.333 2.443 0.02 AA522681 MGC16202
60530 r at 0.453 1.222 0.024 N48229 ESTs  60530 r at 0.453 1.222 0.024 N48229 ESTs
62266 at 0.593 1.555 0.007 AI339505 FLJ21079  62266 at 0.593 1.555 0.007 AI339505 FLJ21079
62725 at 0.453 1.64 0.016 AI936531 SR rich protein  62725 at 0.453 1.64 0.016 AI936531 SR rich protein
62847 at 0.595 1.23 0.007 AA001777 ESTs  62847 at 0.595 1.23 0.007 AA001777 ESTs
63366 at 0.563 1.453 0.01 1 AI806354 KIAA0729  63366 at 0.563 1.453 0.01 1 AI806354 KIAA0729
64210 at 0.583 1.214 0.046 AW006648 FLJ37809  64210 at 0.583 1.214 0.046 AW006648 FLJ37809
64406 at 0.678 1.359 0.046 AI954718 DKFZp564I1 12  64406 at 0.678 1.359 0.046 AI954718 DKFZp564I1 12
71153 i at 0J33 1.589 0.024 AI888493 ESTs  71153 i at 0J33 1.589 0.024 AI888493 ESTs
73046 at 0.539 1.181 0.046 AI688631 ESTs  73046 at 0.539 1.181 0.046 AI688631 ESTs
74100 at 0.623 1.482 0.011 AI351607 ESTs  74100 at 0.623 1.482 0.011 AI351607 ESTs
74345_g_at 0.623 1.35 0.046 AI828042 dynein, axonemal, heavy polypeptide 17
Figure imgf000117_0001
74345_g_at 0.623 1.35 0.046 AI828042 dynein, axonemal, heavy polypeptide 17
Figure imgf000117_0001
77470 at 0.612 1.236 0.017 AL046653 ESTs  77470 at 0.612 1.236 0.017 AL046653 ESTs
78231 at 0.592 1.375 1 E-04 AI031771 ESTs  78231 at 0.592 1.375 1 E-04 AI031771 ESTs
78564 at 0.565 1.296 0.034 AI432451 ESTs  78564 at 0.565 1.296 0.034 AI432451 ESTs
78852 at 0.546 1.154 0.024 AI076830 ESTs  78852 at 0.546 1.154 0.024 AI076830 ESTs
80209 at 0.648 1.317 7E-04 AI140989 ESTs  80209 at 0.648 1.317 7E-04 AI140989 ESTs
81441 at 0.606 1.344 0.01 1 AI689755 ESTs
Figure imgf000117_0002
81441 at 0.606 1.344 0.01 1 AI689755 ESTs
Figure imgf000117_0002
β 83052 at 0.514 1.344 0.003 AA877124 ESTs β 83052 at 0.514 1.344 0.003 AA877124 ESTs
83988 at 0J19 1.602 0.024 AA428312 ESTs  83988 at 0J19 1.602 0.024 AA428312 ESTs
84068 at 0.517 1.184 0.017 AI375097 ESTs  84068 at 0.517 1.184 0.017 AI375097 ESTs
84568 i at 0J39 1.486 0.007 AI393240 ESTs  84568 i at 0J39 1.486 0.007 AI393240 ESTs
85245 at 0.198 1.94 0.009 N94985 tubby homolog (mouse)  85245 at 0.198 1.94 0.009 N94985 tubby homolog (mouse)
87217 at 0.467 1.416 0.017 AA468768 ESTs  87217 at 0.467 1.416 0.017 AA468768 ESTs
88042 i at 0.667 1.479 0.016 AA704465 ESTs  88042 i at 0.667 1.479 0.016 AA704465 ESTs
88688 at 0.542 1.921 0.007 AI332430 ESTs  88688 at 0.542 1.921 0.007 AI332430 ESTs
88792 at 0.657 1.362 0.007 AI681436 ESTs  88792 at 0.657 1.362 0.007 AI681436 ESTs
88863 at 0.64 1.32 0.034 AI690823 ESTs  88863 at 0.64 1.32 0.034 AI690823 ESTs
89178 at 0.454 1.284 3E-04 A1741934 ESTs  89178 at 0.454 1.284 3E-04 A1741934 ESTs
89949 r at 0.582 1J89 0.024 AW023597 CD163 antigen  89949 r at 0.582 1J89 0.024 AW023597 CD163 antigen
671 17 at 0.168 2J68 0.007 AA026238 ESTs  671 17 at 0.168 2J68 0.007 AA026238 ESTs
67903 at 0.526 1.217 0.024 R07848 FLJ23870  67903 at 0.526 1.217 0.024 R07848 FLJ23870
68063 at 0.379 1.287 0.001 AA669135 FLJ25345  68063 at 0.379 1.287 0.001 AA669135 FLJ25345
68242 at 0.543 1.241 0.004 AA629842 FLJ38901 68242 at 0.543 1.241 0.004 AA629842 FLJ38901
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
68773— at 0.554 1.1 15 0.011 AA088387 ESTs 68773—at 0.554 1.1 15 0.011 AA088387 ESTs
70582 at 0.487 1.834 3E-04 M79158 ESTs  70582 at 0.487 1.834 3E-04 M79158 ESTs
71517 at 0.643 1.534 0.001 AI937383 glutamate rich WD repeat protein GRWD  71517 at 0.643 1.534 0.001 AI937383 glutamate rich WD repeat protein GRWD
71942 at 0.623 1.324 0.024 AI277138 ESTs  71942 at 0.623 1.324 0.024 AI277138 ESTs
72962 at 0.601 1.379 0.024 AA705851 FLJ21270  72962 at 0.601 1.379 0.024 AA705851 FLJ21270
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polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 7  polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 7
76457 at 0.687 1.521 0.046 AA603217 LOC51240  76457 at 0.687 1.521 0.046 AA603217 LOC51240
77679一 f一 at 0.601 1.572 0.017 AI791189 tousled-like kinase 1  77679-1 f-1 at 0.601 1.572 0.017 AI791189 tousled-like kinase 1
80610 r at 0.331 2.267 0.033 AW007121 follicular lymphoma variant translocation 1  80610 r at 0.331 2.267 0.033 AW007121 follicular lymphoma variant translocation 1
81543 r at 0.679 1.483 0.01 1 AA705219 ESTs  81543 r at 0.679 1.483 0.01 1 AA705219 ESTs
82451— at 0.46 1.264 0.004 AA810719 WD repeat domain 9  82451—at 0.46 1.264 0.004 AA810719 WD repeat domain 9
83543 at 0J12 1.613 0.034 AA767372 zinc finger, DHHC domain containing 1 1  83543 at 0J12 1.613 0.034 AA767372 zinc finger, DHHC domain containing 1 1
84278 at 0.582 1.228 7E-04 AI744663 FLJ 11432  84278 at 0.582 1.228 7E-04 AI744663 FLJ 11432
85707 at 0.653 1.366 0.024 AI225084 ESTs  85707 at 0.653 1.366 0.024 AI225084 ESTs
85832 at 0.674 1.549 0.001 AA602620 ESTs  85832 at 0.674 1.549 0.001 AA602620 ESTs
86566 r at 0.606 1.715 0.034 AI680822 ESTs  86566 r at 0.606 1.715 0.034 AI680822 ESTs
87331 at 0.546 1.258 0.003 AA766886 ESTs 87331 at 0.546 1.258 0.003 AA766886 ESTs
88033 at 0.484 1.181 0.024 AA625449 UDP - N- acety卜 alpha - D - galactosamine: 88033 at 0.484 1.181 0.024 AA625449 UDP-N-acety-alpha-D-galactosamine:
polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 7
Figure imgf000119_0001
polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 7
Figure imgf000119_0001
88567 s at 0.261 1.848 5E-05 AI344053 ESTs 88567 s at 0.261 1.848 5E-05 AI344053 ESTs
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表 1 4 Table 14
ァトピー性皮膚炎患者の無瘆部と健常人の正常組織間の比較で、 アトピ 膚炎患者の無疹部で発現が減少していた遺伝子を示した。  A comparison between the atopic part of atopic dermatitis patients and the normal tissues of healthy subjects showed genes whose expression was decreased in the eruption parts of atopic dermatitis patients.
Figure imgf000120_0001
64578 r at 2.088 0J27 0.004 圆 397 ESTs
Figure imgf000120_0001
64578 r at 2.088 0J27 0.004 圆 397 ESTs
65235 at 2.225 0J95 3E-04 AA525157 ESTs  65235 at 2.225 0J95 3E-04 AA525157 ESTs
66294一 at 3.397 1.019 0.034 AI888485 decay accelerating factor for complement (CD55, Cromer blood group system)  66294-1 at 3.397 1.019 0.034 AI888485 decay accelerating factor for complement (CD55, Cromer blood group system)
48857— at 3.957 0.49 4E-05 AI924323 ESTs  48857—at 3.957 0.49 4E-05 AI924323 ESTs
51936 at 1.657 0.823 0.046 AI307802 clone MGC:33520 IMAG&4818619  51936 at 1.657 0.823 0.046 AI307802 clone MGC: 33520 IMAG & 4818619
56455 at 1.829 0.571 1 E-04 AA659061 ESTs  56455 at 1.829 0.571 1 E-04 AA659061 ESTs
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64291 at 1.628 0J91 0.003 AI269126 H1 histone family, member X  64291 at 1.628 0J91 0.003 AI269126 H1 histone family, member X
64888 at 1.843 0.87 0.017 AI651732 adrenergic, alpha - 2Α—, receptor  64888 at 1.843 0.87 0.017 AI651732 adrenergic, alpha-2Α—, receptor
65260— at 2.266 0.843 0.034 AI283548 ESTs  65260—at 2.266 0.843 0.034 AI283548 ESTs
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66191 r at 1.604 0.633 7E-04 AA702419 ESTs  66191 r at 1.604 0.633 7E-04 AA702419 ESTs
67312 at 5.673 1.215 0.017 H87064 ESTs  67312 at 5.673 1.215 0.017 H87064 ESTs
68299 at 2.991 1.1 19 0.004 R07844 ESTs
Figure imgf000121_0001
68299 at 2.991 1.1 19 0.004 R07844 ESTs
Figure imgf000121_0001
69574 at 1.95 0J09 7E-04 T57077 ESTs 69574 at 1.95 0J09 7E-04 T57077 ESTs
75702 at 1.859 0J09 0.01 1 AA508138 ESTs  75702 at 1.859 0J09 0.01 1 AA508138 ESTs
82979 r at 1J96 0.689 0.011 AI800470 ESTs  82979 r at 1J96 0.689 0.011 AI800470 ESTs
67541 at 1.978 0.612 0.002 AI540161 ESTs  67541 at 1.978 0.612 0.002 AI540161 ESTs
70871 at 2 0.957 0.024 AI832243 ESTs  70871 at 2 0.957 0.024 AI832243 ESTs
72812— at 1.676 0.835 0.011 AL043717 ESTs  72812—at 1.676 0.835 0.011 AL043717 ESTs
73304 at 1.66 0.819 0.01 1 AI954900 ESTs  73304 at 1.66 0.819 0.01 1 AI954900 ESTs
74628_giat 1.557 0J29 0.011 AI986085 NICE-5 protein  74628_giat 1.557 0J29 0.011 AI986085 NICE-5 protein
78353 i at 1.468 0.701 0.034 AI361654 ESTs  78353 i at 1.468 0.701 0.034 AI361654 ESTs
82195 at 1.921 0.908 0.004 AL119913 ESTs  82195 at 1.921 0.908 0.004 AL119913 ESTs
82685 at 1J81 0.869 0.024 D63177 ESTs  82685 at 1J81 0.869 0.024 D63177 ESTs
84760 r at 2.088 0.862 0.003 AI479165 chymotrypsin-like  84760 r at 2.088 0.862 0.003 AI479165 chymotrypsin-like
91667 at 2.415 0.9-62 0.017 AI972953 ESTs  91667 at 2.415 0.9-62 0.017 AI972953 ESTs
68593 at 8.304 1.573 0.002 AI458464 ESTs  68593 at 8.304 1.573 0.002 AI458464 ESTs
68652 at 2.451 1.021 0.024 AI431778 ESTs  68652 at 2.451 1.021 0.024 AI431778 ESTs
69781一 at 6.189 1.509 0.046 AA632649 ESTs  69781 one at 6.189 1.509 0.046 AA632649 ESTs
84191 at 28.105 2.205 0.007 AA523939 ESTs 84191 at 28.105 2.205 0.007 AA523939 ESTs
84950 at 4.069 0.929 0.024 AI681868 ESTs 84950 at 4.069 0.929 0.024 AI681868 ESTs
72277 at 1.997 0.661 0.047 AL041424 ESTs  72277 at 1.997 0.661 0.047 AL041424 ESTs
72577 at 1.999 0.814 0.017 AI963104 ESTs  72577 at 1.999 0.814 0.017 AI963104 ESTs
72718 at 2.579 0.6 0.027 AI986246 ESTs  72718 at 2.579 0.6 0.027 AI986246 ESTs
80059 at 1.696 0J86 0.024 H79244 ESTs  80059 at 1.696 0J86 0.024 H79244 ESTs
85126 at 2.089 0.642 0.003 AI751438 cDNA clone EUROIMAGE 1913076 85126 at 2.089 0.642 0.003 AI751438 cDNA clone EUROIMAGE 1913076
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
85794 at 2.044 0J89 0.024 AA610659 ESTs 85794 at 2.044 0J89 0.024 AA610659 ESTs
86088 at 1.38 0.65 0.034 AA436185 ESTs  86088 at 1.38 0.65 0.034 AA436185 ESTs
87610 at 2.41 0.813 0.004 W26884 zinc finger protein 331； zinc finger protein 463  87610 at 2.41 0.813 0.004 W26884 zinc finger protein 331; zinc finger protein 463
87651 at 2.721 0.942 0.017 AI8001 10 sphingosine 1 -phosphate phosphohydrolase 2  87651 at 2.721 0.942 0.017 AI8001 10 sphingosine 1 -phosphate phosphohydrolase 2
88126 at 2J09 0.939 0.024 AW005221 ESTs  88126 at 2J09 0.939 0.024 AW005221 ESTs
90743 r at 1.451 0J15 0.007 AI754719 ESTs  90743 r at 1.451 0J15 0.007 AI754719 ESTs
90909 at 1.91 0.797 1 E-04 匪 431 ESTs  90909 at 1.91 0.797 1 E-04 Marauder 431 ESTs
91728 at 1.886 0J76 0.004 H67928 H19, imprinted maternally expressed untranslated mRNA 91728 at 1.886 0J76 0.004 H67928 H19, imprinted maternally expressed untranslated mRNA
以上の解析の結果に基づいて、 アトピー性皮膚炎の指標とすることができる遺 伝子として次に示す遺伝子を同定した。 これらの遺伝子は、 いずれも本発明にお ける指標遺伝子として用いることができる。 以下に示す各遺伝子のデータは、 い ずれも、 左から順に次の情報を記載している。 各情報はスラッシュ （/) で区切つ て示している。 また指標遺伝子は、 各遺伝子の機能にしたがって、 分類した。 分 類された機能を ==で示した。 Based on the results of the above analysis, the following genes were identified as genes that can be used as indicators of atopic dermatitis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention. In the data of each gene shown below, the following information is described in order from the left. Each piece of information is separated by a slash (/). Indicator genes were classified according to the function of each gene. The classified functions are indicated by ==.
「遺伝子名」 ■ "Gene name" ■
「プローブ」 （GeneChipにおけるプローブ ID)  "Probe" (Probe ID in GeneChip)
「プローブの塩基配列のデザィンのために用いられた塩基配列のデータベース（Gen Bank)ァクセッションナンパー」  "A database of base sequences used for designing probe base sequences (Gen Bank) accession number"
「各指標遺伝子の塩基配列のデータベース（GenBank)ァクセッションナンバー」 「各指標遺伝子によってコードされるアミノ酸配列のデータベース（GenBank)ァク セッションナンノ 一」  "Base sequence database (GenBank) accession number for each indicator gene" "Database (GenBank) accession number one for amino acid sequence encoded by each indicator gene"
rReferencej (当該遺伝子を報告した論文） rReferencej (article reporting the gene)
一データ 5 ： One data 5:
(ァトピー性皮膚炎患者の無疹部と健常人の正常組織間の比較で、 ァトピー性皮膚 炎患者の無疹部で発現が上昇していた遺伝子）  (A gene whose expression was increased in the non-rash area of atopic dermatitis patients compared with the normal tissue of healthy people)
ATP synthase mitochondrial Fl complex assembly factor 1 / 43022— at / 19 ATP synthase mitochondrial Fl complex assembly factor 1 / 43022— at / 19
6189 I BC008498 / AAH08498 / 一 6189 I BC008498 / AAH08498 /
ESTs I 43596— f— at / AI588981 I - I - I - similar to aspartate beta hydroxylase (ASPH) I 43986— at / H17272 / NM—020 ESTs I 43596—f—at / AI588981 I-I-I-similar to aspartate beta hydroxylase (ASPH) I 43986—at / H17272 / NM—020
437 / NP— 065170 / -437 / NP— 065170 /-
ESTs I 46932— at / R11505 /— /— /— ESTs I 46932— at / R11505 / — / — / —
ESTs I 4832 l_at / AA286909 I - I - I - ESTs I 4832 l_at / AA286909 I-I-I-
HSPC182 protein / 55002— at / AI655892 / NM_014188 / NP— 054907 / - FLJ25359 / 55240— at / W60377 / 丽— 144587 / NP— 653188 / - FLJ30090 I 56593— at / AI636016 I - I - I - ESTs I 51712— at / W87936 I - I - I - ESTs I 52420— at / AI768144 I - I - I - ESTs I 52485— r— at / AA026388 /— /— /一 HSPC182 protein / 55002—at / AI655892 / NM_014188 / NP—054907 /-FLJ25359 / 55240—at / W60377 / 丽 —144587 / NP—653188 /- FLJ30090 I 56593— at / AI636016 I-I-I-ESTs I 51712— at / W87936 I-I-I-ESTs I 52420 — at / AI768144 I-I-I-ESTs I 52485 — r— at / AA026388 / — / — / One
egl nine homolog 3 (C. elegans) / 60511一 at / AI240393 / 匪— 022073 / NP—07 1356 I Gene 275 (1)， 125 - 132 (2001) egl nine homolog 3 (C. elegans) / 60511 at / AI240393 / marauder-022073 / NP-07 1356 I Gene 275 (1), 125-132 (2001)
egl nine homolog 3 (C. elegans) I 60511— at / AI240393 / NM— 033344 / NP_20 3130 / Gene 275 (1)， 125-132 (2001) egl nine homolog 3 (C. elegans) I 60511— at / AI240393 / NM— 033344 / NP_20 3130 / Gene 275 (1), 125-132 (2001)
MGC16202 I 60522— at / AA522681 に丽ー 032373 / P_115749 / - ESTs I 60530— r— at I N48229 I - I - I - MGC16202 I 60522— at / AA522681 Nya 032373 / P_115749 /-ESTs I 60530— r— at I N48229 I-I-I-
FLJ21079 I 62266一 at / AI339505 / NM— 024576 / NP— 078852 /一 FLJ21079 I 62266 at / AI339505 / NM—024576 / NP—0778852 / one
SR rich protein / 62725— at / AI936531 I NM— 032870 / NP— 116259 /一  SR rich protein / 62725— at / AI936531 I NM— 032870 / NP— 116259 / one
ESTs / 62847— at I AA001777 I - I - I - ESTs / 62847—at I AA001777 I-I-I-
KIAA0729 I 63366— at / AI806354 I - I - I -KIAA0729 I 63366—at / AI806354 I-I-I-
FLJ37809 I 64210— at / AW006648 I AK095128 I - I -FLJ37809 I 64210—at / AW006648 I AK095128 I-I-
DKFZp564I112 I 64406— at / AI954718 I AL110136 I - I -DKFZp564I112 I 64406—at / AI954718 I AL110136 I-I-
ESTs I 71153— i一 at I AI888493 I - I - I -ESTs I 71153— i-ichi at I AI888493 I-I-I-
ESTs I 73046一 at / AI688631 I - I - I二 ESTs I 73046ichi at / AI688631 I-I-I two
ESTs I 74100_at / AI351607 I - I - I - dyne in, axonemal, heavy polypeptide 17 / 74345_g_at / AI828042 / AJ000522 I CAA04165 /一  ESTs I 74100_at / AI351607 I-I-I-dyne in, axonemal, heavy polypeptide 17 / 74345_g_at / AI828042 / AJ000522 I CAA04165 /
ESTs 1 77470. —at 1 AL046653 1 - / - 1 - ESTs 1 77470. —at 1 AL046653 1-/-1-
ESTs 1 78231. —at 1 AI031771 1 - 1 - 1 -ESTs 1 78231. —at 1 AI031771 1-1-1-
ESTs 1 78564 —at 1 AI432451 1 - / - 1 -ESTs 1 78564 —at 1 AI432451 1-/-1-
ESTs 1 78852— .at 1 AI076830 1 - / - / -ESTs 1 78852— .at 1 AI076830 1-/-/-
ESTs 1 80209.一 at 1 AI140989 1 一 / 一 1 一 ESTs 1 81441..at 1 AI689755 / - / - 1 -ESTs 1 80209.ichi at 1 AI140989 1 one / one 1 one ESTs 1 81441..at 1 AI689755 /-/-1-
ESTs 1 83052. —at 1 AA877124 / - / -ノ -ESTs 1 83052. —at 1 AA877124 /-/-ノ-
ESTs 1 83988. .at 1 AA428312 / - 1 - 1 -ESTs 1 83988. .at 1 AA428312 /-1-1-
ESTs 1 84068— —at 1 AI375097 / - / - 1 -ESTs 1 84068— —at 1 AI375097 /-/-1-
ESTs 1 84568— _i_at 1 AI 393240 / 一 1 一 1 ESTs 1 84568— _i_at 1 AI 393240/1 1 1 1
tubby homolog (mouse) / 85245_at / N94985 / NM— 003320 / NP— 003311 / -tubby homolog (mouse) / 85245_at / N94985 / NM— 003320 / NP— 003311 /-
ESTs / 87217_at . / AA468768 / - 1 - 1 -ESTs / 87217_at ./ AA468768 /-1-1-
ESTs / 88042. _i_at 1 AA704465 / - / - / ESTs / 88042._i_at 1 AA704465 /-/-/
ESTs 1 88688. —at 1 AI332430 / - / - / - ESTs 1 88688. —at 1 AI332430 /-/-/-
ESTs 1 88792.一 at 1 AI681436 / - 1 - 1 -ESTs 1 88792.ichi at 1 AI681436 /-1-1-
ESTs 1 88863. —at 1 AI690823 / - 1 - 1 -ESTs 1 88863. —at 1 AI690823 /-1-1-
ESTs 1 89178. .at / AI741934 / 一 1一 1 一 ESTs 1 89178. .at / AI741934 / one 1 one 1 one
CD163 antigen / 89949— r— at / AW023597 / NM— 004244 / NP— 004235 / Eur. J. I nol. 23 (9) , 2320-2325 (1993)  CD163 antigen / 89949— r— at / AW023597 / NM— 004244 / NP— 004235 / Eur. J. I nol. 23 (9), 2320-2325 (1993)
ESTs I 67117— at / AA026238 I - I - I - ESTs I 67117—at / AA026238 I-I-I-
FLJ23870 I 67903— at / R07848 / AK074450 I - I -FLJ23870 I 67903—at / R07848 / AK074450 I-I-
FLJ25345 / 68063— at / AA669135 / AK058074 I - I -FLJ25345 / 68063—at / AA669135 / AK058074 I-I-
FLJ38901 I 68242— at / AA629842 / AK096220卜 I -FLJ38901 I 68242—at / AA629842 / AK096220 U I-
ESTs I 68773_at / AA088387 /— /— /— ESTs I 68773_at / AA088387 / — / — / —
ESTs I 70582— at / M79158 I - I - I - glutamate rich WD repeat protein GRWD / 71517— at / AI937383 / 丽— 031485 / NP_113673 I - ESTs I 71942— at / AI277138 I - I - I - ESTs I 70582— at / M79158 I-I-I-glutamate rich WD repeat protein GRWD / 71517— at / AI937383 / 丽 — 031485 / NP_113673 I-ESTs I 71942— at / AI277138 I-I-I-
FLJ21270 I 72962— at / AA705851 / NM— 005504 / NP— 005495 / Biochim. Biophys.FLJ21270 I 72962—at / AA705851 / NM—005504 / NP—005495 / Biochim. Biophys.
Acta 1339 (1 9—13 (1997) Acta 1339 (1 9-13 (1997)
UDP - N - acetyl - alpha— D—galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltran sf erase 7 / 75451_s— at / AW026164 I 丽— 054110 / NP_473451 / -UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltran sf erase 7 / 75451_s— at / AW026164 I 丽 — 054110 / NP_473451 /-
L0C51240 I 76457— at / AA603217 I雇—016467 / NP— 057551 / 一 L0C51240 I 76457—at / AA603217 I hire—016467 / NP—057551 / one
tousled-like kinase 1 / 77679一 f— at / AI791189 /雇— 012290 / NP— 036422 / 一 follicular lymphoma variant translocation 1 / 80610— r— at / AW007121 / NM—tousled-like kinase 1 / 77679-f-at / AI791189 / employment- 012290 / NP- 036422 / follicular lymphoma variant translocation 1 / 80610-r-at / AW007121 / NM-
002035 I NP— 002026 / Blood 81 (1)， 136-142 (1993) 002035 I NP— 002026 / Blood 81 (1), 136-142 (1993)
ESTs I 81543— r— at I AA705219 I - I - I - ESTs I 81543— r— at I AA705219 I-I-I-
WD repeat domain 9 / 82451一 at I AA810719 / NM— 018963 / NP— 061836 / - zinc finger, DHHC domain containing 11 / 83543— at / AA767372 /麗—024786 I NP— 079062 / 一 WD repeat domain 9/82451 one at I AA810719 / NM— 018963 / NP— 061836 /-zinc finger, DHHC domain containing 11 / 83543— at / AA767372 / Rei—024786 I NP— 079062 / one
FLJ11432 I 84278_at / AI744663 I - I - I - FLJ11432 I 84278_at / AI744663 I-I-I-
ESTs / 85707— at / AI225084 / - / - / -ESTs / 85707—at / AI225084 /-/-/-
ESTs 1 85832— at / AA602620 /― / - / -ESTs 1 85832—at / AA602620 /-/-/-
ESTs 1 86566_r_at 1 AI 680822 / - / - / ESTs 1 86566_r_at 1 AI 680822 /-/-/
ESTs 1 87331— at / AA766886 / - / - / - ESTs 1 87331—at / AA766886 /-/-/-
ESTs 1 88567_s_at 1 AI 344053 / 一 / 一 / ESTs 1 88567_s_at 1 AI 344053 / one / one /
ESTs 1 90741_at / AI733467 / - / - / - 一丁、 —タ 6 ：  ESTs 1 90741_at / AI733467 /-/-/-One, -ta 6:
(アトピー性皮膚炎患者の無疹部と健常人の正常組織間の比較で、. アトピー性皮膚 炎患者の無疹部で発現が減少していた遺伝子）  (Comparison between the non-rash area of patients with atopic dermatitis and the normal tissue of healthy subjects. The gene whose expression was decreased in the rash area of patients with atopic dermatitis)
ESTs I 42363_r_at / AI 680350 I - I - I - ESTs I 43690— at / AA019641 I - I - I - ESTs I 46378— at / AA019557 I - I - I - ESTs I 42363_r_at / AI 680350 I-I-I-ESTs I 43690— at / AA019641 I-I-I-ESTs I 46378— at / AA019557 I-I-I-
DKFZp434F0318 / 50218— at / AI816806 /■— 030817 / NP— 110444 / 一 DKFZp434F0318 / 50218—at / AI816806 / ■ —030817 / NP—110444 / one
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1. 299 (3)， 667-680 (2000) 1. 299 (3), 667-680 (2000)
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H19, imprinted maternally expressed untranslated mRNA I 91728— at / H67928 I BC007513 I - I -H19, imprinted maternally expressed untranslated mRNA I 91728— at / H67928 I BC007513 I-I-
〔実施例 4〕 アトピー性皮膚炎患者の皮膚組織と乾癬患者の皮膚組織間での遺伝 子発現の比較. (Example 4) Comparison of gene expression between skin tissue of atopic dermatitis patients and skin tissue of psoriatic patients.
代表的な 2つの炎症性皮膚疾患の炎症局所における遺伝子発現を比較すること により、 アトピー性皮膚炎特異的な変動を示す遺伝子、 乾癬特異的な変動を示す 遺伝子、 両疾患で共通変動する遺伝子を同定することができる。 実施例 1で選択 された遺伝子群の中からァトピー性皮膚炎病態において特異的な発現変動を示す 遺伝子を選択することを目的に、 乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現解析を 行い、 アトピー性皮膚炎患者の皮膚組織における遺伝子発現解析結果と比較した。 乾癬患者 6.例から同意を得て、 無疹部と病変部を各部位からそれぞれ 3個の皮 膚検体 （直径 3mm) を採取した。 ヒト皮膚からのジーンチップ解析用の RNA調製、 ジーンチップ用の cDNA合成、 DNAチップ解析は実施例 1に従って行った。  By comparing gene expression in the inflamed area of two representative inflammatory skin diseases, we can identify genes that show changes specific to atopic dermatitis, genes that show changes specific to psoriasis, and genes that change commonly in both diseases. Can be identified. The purpose of the present invention was to conduct a gene expression analysis in the skin tissue of a psoriasis patient with the aim of selecting a gene showing a specific expression change in atopic dermatitis pathology from the gene group selected in Example 1, and The results were compared with the results of gene expression analysis in the skin tissues of patients. Patients with psoriasis 6. With the consent of the patients, three skin specimens (3 mm in diameter) were collected from each part of the eruption and lesion. RNA preparation for gene chip analysis from human skin, cDNA synthesis for gene chip, and DNA chip analysis were performed according to Example 1.
ァトピー性皮膚炎患者と乾癬患者の無疹部と皮疹部間で発現変動する遺伝子群の 比較 Comparison of genes whose expression fluctuates between rash and rash in atopic dermatitis patients and psoriasis patients
6例の乾癬患者の無疹部における遺伝子発現と皮疹部における遺伝子発現を Com parison analysisによつて比較解析を行 、、 無疹部と比べて皮疹部で 2倍以上発 現が増カ卩している遺伝子、 1/2以下に発現が減少している遺伝子を選択した。 患 者ごとに選んできた遺伝子について、 今度は 6例の患者のうち 4例以上で共通変 動している遺伝子を選択した。 これらの遺伝子群について、 Comparison analysis 後の Average Difference値を用いてウィルコクソン符号付順位和検定 （Wilcoxon signed - ranks test) を行い、 p値を算出した。 選択した遺伝子群と実施例 1で 行ったァトピー性皮膚炎患者の無疹部と皮疹部間の比較で発現変動が認められた 遺伝子群を比較することにより、 アトピー性皮膚炎と乾癬で共通変動する遺伝子、 アトピー性皮膚炎でのみ発現変動を示す遺伝子、 乾癬でのみ発現変動を示す遺伝 子を同定した。 A comparative analysis of gene expression in the rash area and rash area of 6 patients with psoriasis was performed by Compparison analysis. Genes whose expression was reduced to less than 1/2 were selected. This time, the genes selected for each patient were commonly changed in 4 or more of the 6 patients. A running gene was selected. For these gene groups, Wilcoxon signed-ranks test was performed using the Average Difference value after Comparison analysis, and the p-value was calculated. By comparing the selected gene group and the gene group whose expression change was observed between the non-rash area and the rash area of atopic dermatitis patients performed in Example 1, the common fluctuation was observed in atopic dermatitis and psoriasis Genes whose expression was fluctuated only in atopic dermatitis and genes whose expression was fluctuated only in psoriasis were identified.
ァトピー性皮膚炎と乾癬で共通変動した遺伝子群を表 1 7〜表 2 5に、 アトピ 一性皮膚炎でのみ発現変動を示した遺伝子群を表 2 6〜表 3 3に、 乾癬でのみ発 現変動を示した遺伝子を表 3 4〜表 4 9に示した。  Tables 17 to 25 list the genes that fluctuated commonly in atopic dermatitis and psoriasis, and Tables 26 to 33 show genes that showed expression changes only in atopic dermatitis. The genes showing the current variation are shown in Tables 34 to 49.
表 1 7  Table 17
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間で、 共通変 動 （増加） した遺伝子を示した。 表中に記載されている、 ΐ ΐ † ΐは変動が 50倍 以上、 ΐ ††は 10〜50倍、 † †は 3〜10倍、 †は 2〜3倍、 一は変動なしである ことを示す。 Genes that showed a common variation (increase) between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) were shown. In the table, 変 動 ΐ † 変 動 has a variation of 50 times or more, †† 10 10 to 50 times, † 3 3 to 10 times, † 2 to 3 times, and 1 has no change Is shown.
UU— 1/50倍以下 UU— 1/50 or less
iii 1/50〜1/10倍 iii 1 / 50-1 / 10
3 Π 1/10〜1/3倍 2 I 1/3〜1/2倍 変 3 Π 1/10 to 1/3 times 2 I 1/3 to 1/2 times change
51 51
o o  o o
倍動  Double motion
き o P  Come o P
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0001
51169 at T ίί ί - † - ― † ίί ί 0.007 ί ― ί π † † 0.004 ΑΑ52435351169 at T ίί ί-†-― † ίί ί 0.007 ί ― ί π † † 0.004 ΑΑ524353
51669 r at τττ T† 一 τ - - ττ ίί 0.005 η ΐ ΐίί m ††T ίί 8Ε-04 ΑΑ58357851669 r at τττ T † 1 τ--ττ ίί 0.005 η ΐ ΐίί m †† T ίί 8Ε-04 ΑΑ583578
51776 s at † † τ τ - 一 t† ί - ί 0.005 Π t ΐΐ ίίί †T ίί 0.011 ΑΙ74952551776 s at † τ τ τ-one t † ί-ί 0.005 Π t ΐΐ ίίί † T ίί 0.011 ΑΙ749525
52044 at ίί ίΐ τ ― Τΐ † - † ίίΐ - 0.005 Τί ί τ ττ ίί ίί 0.002 ΑΙ80154552044 at ίί ίΐ τ ― Τΐ †-† ίίΐ-0.005 Τί τ τ ττ ίί ίί 0.002 ΑΙ801545
53398 at T τ Τί τ τ † Τΐ Τΐ ― 0.005 † τ ΐ ττ ΐ ί 0.002 ΑΑ12795053398 at T τ τ τ τ † Τΐ Τΐ ― 0.005 τ τ ΐ ττ ΐ ί 0.002 ΑΑ127950
53747 at †T Τί ττ ίΤ ίΤ Τΐ ίί ίΤΤ ττ ίΐί 0.005 Τί τ ΤΤί ί ηΤΤ m ίΤ 9Ε-04 ΑΑ42217853747 at † T τ ττ ίΤ ίΤ Τΐ ίί ίΤΤ ττ ίΐί 0.005 τ τ ΤΤί ί η ΤΤ m ίΤ 9Ε-04 ΑΑ422178
53981一 at †† η †† η †† †† †† †i η †† 0.005 †† †† †† †† η 0.005 ΑΑ64100553981 at †† η †† η †† †† †† η †† 0.005 †† †† †† †† η 0.005 ΑΑ641005
54049 at ΐΐ † 一 † ίί ίΐ - ίίί 一 0.022 TT ΐί TT ττ ΪΤ ίΐ 0.002 ΑΙ65299154049 at ΐΐ † † † † ίί-ίΐ 0.0 0.022 TT ΐί TT ττ ΪΤ ίΐ 0.002 ΑΙ652991
54077 at ΐί †† - 一 †i ΐί - - ίί † 0.005 T† - ί ίί n ΐί 4Ε-04 W1818154077 at ΐί ††--1 † i ΐί--ίί † 0.005 T †-ί ίί n ΐί 4Ε-04 W18181
56428 at - ΐ ί - † † 一 ίί † ΐ 0.005 ί - ί - † ί 0.002 ΑΙ52582256428 at-ΐ ί-† † † ίί ίί ΐ 5 0.005 ί-ί-† ί 0.002 ΑΙ525822
56607 at ΐίί Τίί 一 ΤΤΐ ίΐ 一 ΐίί ― - 0.028 ίίΤ ΐίί ΤίΤ ††T 一 τττ 0.014 ΑΑ19567756607 at ΐίί Τίί ΤΤΐ ΤΤΐ ίΐ ΐίί ΐίί ―-0.028 ίίΤ ΐίί ΤίΤ †† T τττ 0.014 677195677
56671 at - Τΐ ί - ΐΤ ΐί 一 ― Τί ΐ 0.008 Τί ίΤ ΐΐ ΐίΐ ίΤ 0.003 ΑΑ24316656671 at-Τΐ ί-ΐΤ ΐί one ― Τί ΐ 0.008 ίΤ ίΤ ΐΐ ΐίΐ ίΤ 0.003 ΑΑ243166
57171 at - τ Τί Τί τ TTT - †TT η 0.005 ί - τ TT ίί †T 0.024 Χ8471657171 at-τ Τί τ τ TTT-† TT η 0.005 ί-τ TT ίί † T 0.024 Χ84716
58065 at τ ττ τ ΐ ΐί - ίί τ Τί - 0.008 Τΐ τ - 一 ίί TT 0.082 ΑΙ76597858065 at τ ττ τ ΐ ΐί-ίί τ Τί-0.008 Τΐ τ-one TT 0.082 ΑΙ765978
58235 at ΐ ί 一 it ίί ί - † ίΐ - 0.005 τ ίί - - TT ττ 0.03 ΑΙ67416358235 at ί ί 一 it ίί ί-† ίΐ-0.005 τ ίί--TT ττ 0.03 ΑΙ674163
59253 at ί Τί ττ ΐ ίί ΐ † Τί ίί 0.005 ί † n ΐΐί ττ 9Ε-04 AL11863359253 at Τί Τί ττ ΐ ίί ΐ † Τί ίί 0.005 ί † n ΐΐί ττ 9Ε-04 AL118633
59820 at τ † ΐ - τ - ίΐ Τί - ί 0.005 ί τ †† Τί † ί 1Ε-04 Η8767159820 at τ † ΐ-τ-ίΐ Τί-ί 0.005 ί τ †† Τί † ί 1Ε-04 Η87671
60083 at ί ί † - † 一 一 ίίί ί - 0.005 ίί ίί ΐ TT ††i η 0.06 AW00727360083 at ί ί †-† 一 一 ί ί-0.005 ίί ίί TT TT †† i η 0.06 AW007273
60587 at τ ίί Τί ίΐ Τί τ ίΐ Τΐ τ 一 0.005 ίΐ τ - Τίί ΐΐ τ 0.027 ΑΙ69407360587 at τ ίί Τί ίΐ τ τ ίΐ Τΐ τ 0.005 ίΐ τ-Τίί ΐΐ τ 0.027 ΑΙ694073
61873 at ί ΐ - 一 †T ΐΤ ΐ - Τίί ΐΐ 0.038 ΐΐ ΐί - - TT T† 0.026 ΑΙ74171561873 at ί ΐ--1 † T ΐΤ ΐ-Τίί ΐΐ 0.038 ΐΐ ΐί--TT T † 0.026 ΑΙ741715
62247 at τ ίΐ ίί ί ΐ - ΐ Τΐ τ - 0.005 η ΐ - τ † ττ 0.013 W6863062247 at τ ίΐ ί ί ΐ-ΐ τ τ-0.005 η ΐ-τ † ττ 0.013 W68630
62528 at - η T† - ίί ί 一 τ Τίί 一 0.008 ΤΤί 一 - τ i†† Τΐΐ 0.068 ΑΑ74130762528 at-η T †-ίί ί one τ Τίί one 0.008 ΤΤί one-τ i †† Τΐΐ 0.068 ΑΑ 741307
62998 at ΤΤί τπ Tit Tt ί ίί m η η ί 0.005 ίΐΐ † - ίΐΐ TT ΐΐ 0.019 ΑΙ83145262998 at τ τπ Tit Tt ί ίί m η η ί 0.005 ίΐΐ †-ίΐΐ TT ΐΐ 0.019 ΑΙ831452
63332 at 一 †T TT - ΐΐ ΐί - ίπ - 0.028 ίΐ † - - i†i η 0.045 ΑΑ12769663332 at 1 † T TT-ΐΐ ΐί-ίπ-0.028 ίΐ †--i † i η 0.045 ΑΑ127696
71013 at Τί ττ ΐ Τΐ ΐ ττ T† Τΐ Τΐ TT 0.005 Τίΐ Τί ΤΤΐ TT τττ 5Ε-04細 431471013 at τ ττ ΐ Τΐ τττ T † Τΐ Τΐ TT 0.005 Τίΐ Τί ΤΤΐ TT τττ 5Ε-04 Fine 4314
71742 at ΐ - -一 ί Τί † ί - ίί - 0.007 ΐ Τί ί 一 ί ίί 4Ε-04 ΑΙ68542971742 at ΐ--一 ί Τί ί ί-ίί-0.007 ΐ Τί ί ί ί Ε 4Ε-04 ΑΙ685429
72862 at ττ Τί ίί ττ - ττ - TT ττ - 0.005 Τί 一 Τίί TT TT ίΐ 0.011 AW026509 フ 2993— s at † - η t ΐ - Τΐ - † 0.059 ττ - η t ΐ - 0,018 ΑΙ98503472862 at ττ ίί τ ττ-ττ-TT ττ-0.005 Τί Τίί TT TT ίΐ 0.011 AW026 509 2993—s at †-η t ΐ-Τΐ-† 0.059 ττ-η t ΐ-0,018 ΑΙ985034
75248一 at ίί ίί 一 一 ΐ - TT 一 ίί 0.017 ττ ί ίί n ΐίΤ ίί 0.007 ΑΙ97926275 248 at at ίί 一 一 一-TT ίί 7 0.017 ττ ί ίί n ΐίΤ ίί 0.007 ΑΙ 979262
76068 at Τίί ΐίί ίί ίί ίίί ίΐ n Τΐ ίΐ 0.005 ττ - Τί ίί ίΐ 0.002 ΑΙ81986376068 at ΐίί ΐίί ίί ίί ίίί ίΐ n Τΐ ίΐ 0.005 ττ-Τί ίί ίΐ 0.002 ΑΙ819863
77842 at ί † - ίί ίί - 一 η ίί ΐ 0.007 ί ί ΐί it ίίί ίί 0.002 ΑΙ49287977842 at ί †-ίί ίί-one η ίί ΐ 0.007 ί ί ΐί it ίίί ίί 0.002 ΑΙ492879
80408 at ΐΤ ††† ττ ίί T† i† ττ †T Τί 0.005 ΐ ΐίί †T† TT Τΐ ぐ 0001 ΑΑ96150480408 at ΐΤ ††† ττ ίί T † i † ττ † T Τί 0.005 ΐ ΐίί † T † TT Τΐ 0001 0001 ΑΑ961504
81632 Ί at Τΐ ττ Tt ττ † 一 τ ίΐ ίΐ ΐ 0.005 ττ TT ττ Τί Τί 0.003 ΑΙ369347 81632 Ί at Τΐ ττ Tt ττ † one τ ίΐ ίΐ ΐ 0.005 ττ TT ττ Τί Τί 0.003 ΑΙ369347
//:/ O 666600εοοί1£ S8/-S0さAV //: / O 666600εοοί1 £ S8 / -S0sa AV
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表 2 0 Table 20
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間で、 共通変 （増加） した遺伝子 （表 1 7〜表 1 9 ) の説明を示す。 The description of the genes (Tables 17 to 19) that commonly changed (increased) between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) is shown.
表 N- 1(D) :アトピー性皮膚炎と乾癬の患者皮膚組織で共通変動を示した遺伝子 (無疹部に比べて皮疹部で発現量が増加していた遺伝子 Increase Table N-1 (D): Genes showing common changes in skin tissues of patients with atopic dermatitis and psoriasis
AD PS  AD PS
Probe ID P値 P値 Accession Description  Probe ID P value P value Accession Description
42270 at 0.008 0.023諮 320 FLJ21531 fis, clone COL06036  42270 at 0.008 0.023 Consult 320 FLJ21531 fis, clone COL06036
44029 at 0.005 0.011 AI761520 centaurin, alpha 2  44029 at 0.005 0.011 AI761520 centaurin, alpha 2
45237 at 0.007 0.004 AA142976 hypothetical protein MGC5618  45237 at 0.007 0.004 AA142976 hypothetical protein MGC5618
45598 at 0.005 4E-04 N45367 heparanase  45598 at 0.005 4E-04 N45367 heparanase
46199 at 0.008 0.003 AI076809 tropomodulin 3  46199 at 0.008 0.003 AI076809 tropomodulin 3
46262 at 0.005 0.002 AA532392 hypothetical protein GC14353  46262 at 0.005 0.002 AA532392 hypothetical protein GC14353
46691 at 0.005 0.006 AI472143 calcium-regulated heat-stable protein (24kD)  46691 at 0.005 0.006 AI472143 calcium-regulated heat-stable protein (24kD)
46710 at 0.005 0.003 AA744772 px19一 like protein  46710 at 0.005 0.003 AA744772 px19ichi like protein
47097 at 0.013 0.005 AI674565 DKFZP586L2424 47097 at 0.013 0.005 AI674565 DKFZ P 586L2424
47146 at 0.005 0.066 AI805006 ESTs  47146 at 0.005 0.066 AI805006 ESTs
47488 at 0.005 0.002 AI570209 hypothetical protein GC4342  47488 at 0.005 0.002 AI570209 hypothetical protein GC4342
47578 at 0.005 0.002 AA160156 ESTs  47578 at 0.005 0.002 AA160156 ESTs
48083 at 0.005 0.006 AA669106 ubiquitin-like  48083 at 0.005 0.006 AA669106 ubiquitin-like
48294 at 0.005 0.003 AI857997 trophoblast glycoprotein  48294 at 0.005 0.003 AI857997 trophoblast glycoprotein
48492 at 0.005 0.093 AA417813 likely ortholog of mouse tumor necrosis-alpha-induced adipose-related protein  48492 at 0.005 0.093 AA417813 likely ortholog of mouse tumor necrosis-alpha-induced adipose-related protein
48550 at 0.005 0.003 T62854 hypothetical protein FLJ22662  48550 at 0.005 0.003 T62854 hypothetical protein FLJ22662
50026 at 0.005 0.066 AI823872 SAM domain, SH3 domain and nuclear localisation signals, 1  50026 at 0.005 0.066 AI823872 SAM domain, SH3 domain and nuclear localisation signals, 1
50230 at 0.005 0.033 AI738719 hexokinase 2  50230 at 0.005 0.033 AI738719 hexokinase 2
50396 at 0.005 0.006 AI979251 chromosome 12 open reading frame 5  50396 at 0.005 0.006 AI979251 chromosome 12 open reading frame 5
50729 at 0.005 0.005 N39954 MAX dimerization protein  50729 at 0.005 0.005 N39954 MAX dimerization protein
51075 at 0.012 0.055 AA1 15920 pannexin 1  51075 at 0.012 0.055 AA1 15920 pannexin 1
51096— at 0.005 0.011 AL048651 ER01 - like (S. cerevisiae)  51096—at 0.005 0.011 AL048651 ER01-like (S. cerevisiae)
51169 at 0.007 0.004 AA524353 peptidylprolyl isomerase (cyciophilin)-like 1  51169 at 0.007 0.004 AA524353 peptidylprolyl isomerase (cyciophilin) -like 1
51669 r at 0.005 8E-04 AA583578 ESTs, Moderately similar to alternatively spliced product using exon 13A  51669 r at 0.005 8E-04 AA583578 ESTs, Moderately similar to alternatively spliced product using exon 13A
51776 s at 0.005 0.011 AI749525 epithelial protein up-regulated in carcinoma, membrane associated protein 1 7  51776 s at 0.005 0.011 AI749525 epithelial protein up-regulated in carcinoma, membrane associated protein 1 7
52044 at 0.005 0.002 AI801545 hypothetical protein FLJ22649  52044 at 0.005 0.002 AI801545 hypothetical protein FLJ22649
53398 at 0.005 0.002 AA127950 transcription factor BMAL2  53398 at 0.005 0.002 AA127950 transcription factor BMAL2
53747 at 0.005 9E-04 AA422178 FLJ21763 fis, clone COLF6967  53747 at 0.005 9E-04 AA422178 FLJ21763 fis, clone COLF6967
53981 at 0.005 0.005 AA641005 transmembrane protease, serine 4  53981 at 0.005 0.005 AA641005 transmembrane protease, serine 4
54049 at 0.022 0.002 AI652991 solute carrier family /, (cationic amino acid transporter, y+ system) member 1 1 54049 at 0.022 0.002 AI652991 solute carrier family /, (cationic amino acid transporter, y + system) member 1 1
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
τ s挲  τ s 挲
S8Z.9T0/1-00Z OAV 表 2 2 S8Z.9T0 / 1-00Z OAV Table 2 2
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間で、 共通変 動 （減少） した遺伝子を示した。 表中に記載されている、 丄 I I丄は 1/50倍以下、 丄丄丄は 1/50〜； 1/10倍、 I iは 1/10〜1/3倍、 iは 1/3〜1/2倍、 一は変動なし であることを示す。 Genes that showed a common variation (decrease) between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) were shown.丄 II 丄 is 1/50 or less, 丄 丄 丄 is 1/50 or less; 1/10 times, I i is 1/10 to 1/3 times, i is 1/3 to 1/2 times, 1 means no change.
1/50倍以下 1/50 times or less
1/50~ 1/10倍  1/50 ~ 1/10 times
1/10〜1/3倍  1/10 to 1/3 times
1 /3〜1/2倍 1/3 to 1/2 times
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Figure imgf000139_0001
表 Ν- 2 :アトピー性皮膚炎と乾癬の患者皮膚組織で共通変動を示した遺伝子 (無疹部に比べて皮疹部で発現が低下していだ遺伝子） Decrease Table II-2: Genes showing common changes in skin tissues of patients with atopic dermatitis and psoriasis (genes whose expression is lower in the rash than in the rash) Decrease
Atopic Dermatitis Psoriasis  Atopic Dermatitis Psoriasis
case case  case case
Probe ID 2 3 4 6 9 10 13 15 16 17 P値 1 2 3 4 5 6 P値 Accession Probe ID 2 3 4 6 9 10 13 15 16 17 P value 1 2 3 4 5 6 P value Accession
42240 at i II u - 1 II 11 I u 0.005 一 I II u u 11 0.002 AA45864842240 at i II u-1 II 11 I u 0.005 one I II u u 11 0.002 AA458648
45627 at u 11 11 1 U U 丄丄丄 u n - 0.005 U 一 U u u u 0.006 W0137045627 at u 11 11 1 U U 丄 丄 丄 u n-0.005 U one U u u u 0.006 W01370
45872— g一 at u U Ϊ 1 - - 1 u u 1 0.005 U i a u u a 4E-04 W8591345872—g one at u U Ϊ 1--1 u u 1 0.005 U i a u u a 4E-04 W85913
45978 at - - u i U U 1 u l - 0.005 U 一 U u u ― 0.057 AI37722145978 at--u i U U 1 u l-0.005 U one U u u ― 0.057 AI377221
46588 f at - U u 一 - 11 U u Hi 1 0.005 - 11 U u I u 0.002 AA63213046588 f at-U u one-11 U u Hi 1 0.005-11 U u I u 0.002 AA632130
47031 at ― U u i 1 U a 一 u ― 0.005 1 - 丄 Ϊ 1 u 0.003 AI26733347031 at ― U u i 1 U a one u ― 0.005 1-丄 Ϊ 1 u 0.003 AI267333
47159 at 1 i - U i - i 1 u 一 0.011 i U U i il li 0.024 AL11902747159 at 1 i-U i-i 1 u one 0.011 i U U i il li 0.024 AL119027
47588 at 一 a u - - U i 1 u - 0.007 - I U 一 1 u 0.027 AI74153047588 at one a u--U i 1 u-0.007-I U one 1 u 0.027 AI741530
47949 at - a - - Ϊ i U a - u - 0.018 1 i - ― u u 0.013 AI34628247949 at-a--Ϊ i U a-u-0.018 1 i-― u u 0.013 AI346282
48100 at 1 u - - Ϊ i ι 1 Ϊ Ϊ 0.005 1 - ϊ I u 0.002 AA66210548 100 at 1 u--Ϊ i ι 1 Ϊ Ϊ 0.005 1-ϊ I u 0.002 AA662105
48874 f at - 1 - i 1 - - 1 I 1 0.008 - 一 i ϊ i Ϊ 0.003 AI96948648874 f at-1-i 1--1 I 1 0.008-one i ϊ i Ϊ 0.003 AI969486
50725 at Ϊ - ϊ 一 1 - i 1 Ϊ 一 0.005 - 1 1 i Ϊ Ϊ 0.002 AA88688850725 at Ϊ-ϊ 1 1-i 1 Ϊ 1 0.005-1 1 i Ϊ Ϊ 0.002 AA886888
50868 at - i I - 1 - l i I 一 0.005 1 一 i i - i 0.002 AW02105150868 at-i I-1-l i I one 0.005 1 one i i-i 0.002 AW021051
51939 at 一 i ϊ 1 - I _ Ϊ u 1 0.005 I 1 u u u 0.008 AA14291351939 at one i ϊ 1-I _ Ϊ u 1 0.005 I 1 u u u 0.008 AA142913
53200 at ― u - U Ϊ U i 一 丄丄丄 - 0.009 1 - 1 1 I 1 0.039 AA72369253200 at ― u-U Ϊ U i one 丄 丄 丄-0.009 1-1 1 I 1 0.039 AA723692
53561 at 11 a - - 11 I - u ΪΪ 一 0.007 1 U i u 11 u 0.004 AI7031 1453561 at 11 a--11 I-u ΪΪ 一 0.007 1 U i u 11 u 0.004 AI7031 14
54458 at U u U U ― Ϊ u - 0.005 U U Ί Ί· u u u 7E-04 AI18654854458 at U u U U ― Ϊ u-0.005 U U Ί u u u u 7E-04 AI186548
54826 at 一 u U ― 1 X - i - 0.005 - 1 1 i - i 0.001 AA28426854826 at one u U ― 1 X-i-0.005-1 1 i-i 0.001 AA284268
55036 at ― l Ϊ i 一 1 ― 1 u - 0.005 i Ϊ 11 u I 11 5E-04 H2350855036 at ― l Ϊ i one 1 ― 1 u-0.005 i Ϊ 11 u I 115E-04 H23508
55069 at i 1 - ― i - 1 u i - 0.005 ― 一 一 1 1 I 0.014 AI13105255069 at i 1--i-1 u i-0.005-1 1 1 I 0.014 AI131052
55240 at i 一 U - - I u - 1 Ϊ 0.051 U 1 u 一 1 11 0.01 W6037755240 at i one U--I u-1 Ϊ 0.051 U 1 u one 1 11 0.01 W60377
55562— at - 1 U i 1 \ u I u i 0.005 U - li 1 u 8E-04 AA94712355562—at-1 U i 1 \ u I u i 0.005 U-li 1 u 8E-04 AA947123
56097 at 1 U - - \ 1 I i - 0.005 1 - i - i 4 0.012 AI819048 56097 at 1 U--\ 1 I i-0.005 1-i-i 4 0.012 AI819048
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Figure imgf000140_0001
表 2 4 Table 2 4
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間で、 共通変 （減少） した遺伝子 （表 2 2〜表 2 3 ) の説明を示した。 The explanation for the genes (Tables 22 to 23) that have commonly changed (decreased) between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) is shown.
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
76463 at 0.005 0.087 AW0071 16 potassium channel, subfamily K, member 5 (TASK—2)76463 at 0.005 0.087 AW0071 16 potassium channel, subfamily K, member 5 (TASK-2)
7651 1 at 0.005 0.027 AI676241 ESTs 7651 1 at 0.005 0.027 AI676241 ESTs
77364 at 0.005 0.026 A1676059 ESTs  77364 at 0.005 0.026 A1676059 ESTs
81496 at 0.005 0.005 AI870708 ESTs  81496 at 0.005 0.005 AI870708 ESTs
84828 at 0.005 0.013 AI343258 Interleukin-1 Superfamily z  84828 at 0.005 0.013 AI343258 Interleukin-1 Superfamily z
86136 at 0.015 0.001 AI733317 ESTs  86136 at 0.015 0.001 AI733317 ESTs
90494 at 0.013 0.076 AI492388 poly(A) - binding protein, nuclear 1  90494 at 0.013 0.076 AI492388 poly (A)-binding protein, nuclear 1
44U80_at ぐ麵 U.UU3 W6818U elongation factor— 2 kinase 44U80_at Guu U.UU3 W6818U elongation factor— 2 kinase
表 2 6 Table 26
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 アトピー性皮膚炎の皮疹部でのみ発現変動 （増加） した遺伝子を示した。 表中に 記載されている、 ††† Tは変動が 50倍以上、 卞 "[は10〜50倍、 卞 ま3〜1 0倍、 †は 2〜3倍、 一は変動なしであることを示す。 A comparison between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) showed genes whose expression was altered (increased) only in the rash of atopic dermatitis. As shown in the table, は T indicates that the fluctuation is 50 times or more, 卞 "B is 10 to 50 times, is 10 to 50 times, † is 2 to 3 times, and 一 is 2 to 3 times. Is shown.
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
58361 at - i† ― i† ίί - n m ― 0.008 - ΐ ― ― τ Τ 0.086 AI08860958361 at-i † ― i † ίί-n m ― 0.008-ΐ ― ― τ Τ 0.086 AI088609
60061 at - 一 η † ί † ίί - T† † 0.017 一 一 - ― 一 一 0.255 AI98320460061 at-one η † ί † ίί-T † † 0.017 one one--one one 0.255 AI983204
60780 at ΐΐ TT ττ T ίί † - TT †T 一 0.012 ΐ - 一 一 0.166 AW01415560780 at ΐΐ TT ττ T ίί †-TT † T -0.012 ΐ -1-1.166 AW014155
61489 at - T ΐί τ - - TT - 0.005 ― Τ 一 - ― - 0.379 AI71876361489 at-T ΐί τ--TT-0.005 ― Τ 一-―-0.379 AI718763
62277 at † - - ί ίΐ - 一 ίί 0.005 ΐ 一 - - Τΐ Τΐ 0.057 AA42416062277 at †--ί ίΐ-one ίί 0.005 ΐ one--Τΐ Τΐ 0.057 AA424160
64019 at 一 ί τ 一 † - Τ ί t † 0.005 ΐ ― n τ ― 一 0.005 N3285864019 at 1 ί τ 1 †-Τ ί t † 0.005 ΐ ― n τ ― 1 0.005 N32858
64293 at 一 ΐ ί 一 - τ Τ T Τί - 0.005 - ― ― ί ― Τ 0.082 AI97100064 293 at one ί ί one-τ Τ T Τί-0.005-― ― ί ― Τ 0.082 AI971000
64315 r at ― ί ί † 一 ί † 一 TT ― 0.005 ― 一 ― ίί ― - 0.002 AI65571964 315 r at ― ί ί † ί ί † † TT ― 0.005 ― ― ― ίί ―-0.002 AI655719
65578 at - † †T ― τ † T - ††i ίί 0.007 一 ― - 一 一 一 0.337 AI81714765578 at-† † T-τ † T-†† i ίί 0.007 one--one one 0.337 AI817147
67713 r at ― ― Τί ΐΐ - Τί ΐΐ 一 m ίΐ 0.017 一 一 ― - 一 0.409 AI98619267713 r at ― ― Τί ΐΐ-Τί ΐΐ one m ίΐ 0.017 one one ―-one 0.409 AI986192
68240 r at ― TT - ΐΐ Τί Τί - ί it ― 0.018 一 一 一 - - 一 0.353 AI13947068240 r at ― TT-ΐΐ Τί Τί-ί it ― 0.018 one one one--one 0.353 AI139470
71533 at 一 ††i ί - †i ίί - †i 0.028 - 一 ― 一 一 ― A 3523971533 at one †† i ί-† i ίί-† i 0.028-one-one one-A 35239
73188 s at ΐ ΐ ί 一 ί it ίί τ t† † 0.005 一 一 - - ― 一 0.402 AA94868273 188 s at ΐ ΐ ί ί ί it ίί τ t † † 0.005 一---一 0.402 AA948682
75075 at 一 一 一 Τί τ ΐ τ TT T† ― 0.007 一 1 ― - ― 一 0.106 AA02975875075 at 11 1 τ ΐ ΐ τ τ TT T † ― 0.007 1 1 ―-― 1 0.106 AA029758
77546 at ίΐ 一 ΐί τ Tt 一 ΐ ― ― 0.007 Τ 一 ― 一 ― 0.014 AI85914477546 at ίΐ ΐί τ τ Tt ΐ ― ― ― 0.007 Τ ― 一 一 ― 0.014 AI859144
82009 at 一 ίί η ίί 一 - TT 一 Τί ίί 0.021 ― † 一 一 - ― 0.077 AI85962082009 at ίί η η--TT Τί Τί 21 0.021 ― † †--― 0.077 AI859620
84765 at 一 一 ΐ Τΐ - TT ΐ ††i ΐ 0.007 ― 一 ― 一 ΐ 一 0.068 AI44603084765 at 11 一 ΐ Τΐ-TT ΐ †† i ΐ 0.007 ― 1 ― 1ΐ1 0.068 AI446030
86587 at Τ τ - ττ τ TT - - ― T† 0.017 - ― - ― ― ίί 0.019 H0635086587 at τ τ-ττ τ TT--― T † 0.017-―-― ― ίί 0.019 H06350
89465 at † ΐ - ― † - - † † 0.008 ― - ίί 一 ― η 0.003 AI67174189465 at ΐ ΐ--†--† † 0.008 ―-ίί one ― η 0.003 AI671741
89856 at - τ Τί η 一 T† 一 ίί 一 0.013 ： ― 一 t 一 - τ 0.009 AI98399489856 at-τ η η one T † one ίί one 0.013: ― one t one-τ 0.009 AI983994
92010一 at † † † ― ― - †† n † 一 0.007 一 一 一 - 一 †† 0.016 AI039915 92010 one at † † † ― ―-†† n † one 0.007 one one one-one †† 0.016 AI039915
表 2 8 Table 28
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 アトピー性皮膚炎の皮疹部でのみ発現変動 （増加） した遺伝子 （表 2 6〜表 2 7 ) の説明を示した。 In the comparison between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash), the genes whose expression was changed (increased) only in the rash of atopic dermatitis (Table 26 to Table 2) 7) Explanation was given.
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
68240 r at 0.018 0.353 AI139470 ESTs 68240 r at 0.018 0.353 AI139470 ESTs
71533 at 0.028 - AI935239 ESTs. Weaklv similar to Chain I, Human Leukocvte Elastase 71533 at 0.028-AI935239 ESTs.Weaklv similar to Chain I, Human Leukocvte Elastase
73188 s at 0.005 0.402 AA948682 collagen, tvoe IV, aloha 1 73188 s at 0.005 0.402 AA948682 collagen, tvoe IV, aloha 1
75075 at 0.007 0.106 AA029758 ESTs  75075 at 0.007 0.106 AA029758 ESTs
77546 at 0.007 0.014 AI859144 KIAA1127 protein  77546 at 0.007 0.014 AI859144 KIAA1127 protein
82009 at 0.021 0.077 AI859620 Homo sapiens interleukin-4 induced gene— 1 protein (FIG1 ) 82009 at 0.021 0.077 AI859620 Homo sapiens interleukin-4 induced gene— 1 protein (FIG1)
84765 at 0.007 0.068 AI446030 tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 13b84765 at 0.007 0.068 AI446030 tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 13b
86587 at 0.017 0.019 H06350 C20orf139 86587 at 0.017 0.019 H06350 C20orf139
89465 at 0.008 0.003 AI671741 cDNA clone EUROIMAGE 1090104  89465 at 0.008 0.003 AI671741 cDNA clone EUROIMAGE 1090104
89856 at 0.013 0.009 AI983994 CD83 antigen  89856 at 0.013 0.009 AI983994 CD83 antigen
議 ϋ— at ϋ.007 U.U1 b Al03991 b hLJ14368 lis, clone HbMBA10U1122. Discussion — at ϋ.007 U.U1 b Al03991 b hLJ14368 lis, clone HbMBA10U1122.
表 3 0 Table 30
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 アトピー性皮膚炎の皮疹部でのみ発現変動 （減少） した遺伝子を示した。 表中に 記載されている、 丄 I I 丄は 1/50倍以下、 丄 I 丄は 1/50〜： 1/10倍、 丄は 1/10 〜1/3倍、 丄は 1/3〜： 1/2倍、 一は変動なしであることを示す。 Comparison between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) showed genes whose expression was changed (decreased) only in the rash of atopic dermatitis. In the table, 丄 II 丄 is 1/50 or less, 丄 I 丄 is 1/50 or more: 1/10 times, 丄 is 1/10 to 1/3 times, 丄 is 1/3 to: 1/2 times, 1 means no change.
•J* ·!■' Ί' 1/50倍以下 • J * ·! ■ 'Ί' 1/50 or less
1/50〜1/10倍  1 / 50-1 / 10
U 1/10〜1/3倍  U 1/10 to 1/3 times
1/3〜1/2倍 1/3 to 1/2 times
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
表 0-2:アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、アトピー性皮膚炎患者の皮膚組織でのみ Table 0-2: Comparison of gene expression in skin tissues of patients with atopic dermatitis and psoriasis, only in skin tissues of patients with atopic dermatitis
発現変動が認められた遺伝子  Genes with altered expression
Decrease —(無疹部に比べて皮疹部で発現が低下していた遺伝子） Decrease — (genes whose expression was lower in the rash than in the rash)
Atopic Dermatitis Psoriasis  Atopic Dermatitis Psoriasis
case case  case case
Probe ID 2 3 4 6 9 10 13 15 16 17 P値 1 2 3 4 5 6 P値 Accession Probe ID 2 3 4 6 9 10 13 15 16 17 P value 1 2 3 4 5 6 P value Accession
42913 f at - - 1 ill u - u u 一 0.007 111 ― U 一 II 0.164 R5359442913 f at--1 ill u-u u one 0.007 111 ― U one II 0.164 R53594
44775_g_at - 1 ι ― - u 1 u ― 0.028 一 1 ― 一 ― u 0.041 AW00620844775_g_at-1 ι--u 1 u-0.028 one 1-one-u 0.041 AW006208
44999 i at - Ϊ - - 1 i i i 1 一 0.005 1 一 ― - ― 1 0.008 N3706544999 i at-Ϊ--1 i i i 1 1 0.005 1 1 ―-― 1 0.008 N37065
45779 at u ― - 11 a il - li u 一 0.017 U - 1 11 - i 0.155 AI93436145779 at u ―-11 a il-li u 0.017 U-1 11-i 0.155 AI934361
46568 at - U 一 u I i u - u 一 0.005 Ϊ 一 ― 一 - 0.171 AI52491246568 at-U one u I i u-u one 0.005 Ϊ one-one-0.171 AI524912
47286 at 一 U u ― I i ― 1 ― u i 0.074 一 U 一 一 U 0.597 AI15070347286 at one U u ― I i ― 1 ― u i 0.074 one U one one U 0.597 AI150703
47481 at - 1 u u i 一 ii - 0.013 - U ― 一 ― - 0.339 AA62147847481 at-1 u u i one ii-0.013-U ― one ―-0.339 AA621478
48070 at i 1 - i I - i ― 0.005 一 一 - 一 一 1 0.005 AI74378048070 at i 1-i I-i ― 0.005 one one-one one 0.005 AI743780
48544 at ― U u u u 一 u - Ί- ·!· 一 0.015 一 ― 一 - ― 一 0.007 AI56014748544 at-U u u u one u-Ί- !! one 0.015 one-one--one 0.007 AI560147
49452 at - - i i i - u li 一 0.007 il 一 一 1 ― - 0.165 AI05763749452 at--i i i-u li one 0.007 il one one 1 ―-0.165 AI057637
50183 at U u - - 一 u ϊϊ iii U 0.005 ― U - 1 ·!· 丄 11 0.242 AI34716550183 at U u--one u iii iii U 0.005 ― U-1 1! · 11 0.242 AI347165
51905 at 一 ΙΪ u - - II u il •1· Ί· *!· 一 0.005 - U 一 一 i U 0.062 AW00691251905 at one ΙΪ u--II u il1 Ί * *! One 0.00 0.005-U one i i U 0.062 AW006912
52429 at - 1 ― u - ― u u U 0.007 - 一 U U ― - 0.006 AA58335052429 at-1 ― u-― u u U 0.007-one U U ―-0.006 AA583350
53451 at - i ·! i 一 I u ill ― i 0.008 一 i U ― ― 0.068 AI98509453451 at-iI! I one I u ill ― i 0.008 one i U ― ― 0.068 AI985094
53705 at 一 i u u - 一 ill i u 一 0.009 - 一 一 ΐί TT ― 0.031 AI18983853705 at one i u u-one ill i u one 0.009-one one TT-0.031 AI189838
53766 at - i 一 ― I - I i u 1 0.013 一 一 1 - 一 - 0.027 AA16149653766 at-i one-I-I i u 1 0.013 one one one-one-0.027 AA161496
55233 at - u 丄丄 i* - u - U 0.008 ― 一 XX 一 •1* Ί Ί- 0.075 AI81425355233 at-u 丄 丄 i *-u-U 0.008 ― one XX one • 1 * Ί Ί- 0.075 AI814253
55522 at i 11 一 1 I i - i 一 - 0.005 Ϊ - ― - 一 0.027 W2563355522 at i 11 one 1 I i-i one-0.005 Ϊ---one 0.027 W25633
56338 at I 11 u 11 11 ϊ •l Ί· J- u 一 0.005 - •L丄丄 i 1 - 一 0.054 AA03128656338 at I 11 u 11 11 ϊl Ί J-u one 0.005 -L 丄 丄 i 1-one 0.054 AA031286
56820 at i ϊϊ - 1 - I 11 u ill - 0.008 - I - - U i 0.054 AA72437356820 at i ϊϊ-1-I 11 u ill-0.008-I--U i 0.054 AA724373
57712— at - ϊ i 一 I i 1 - i - 0.028 1 ― 1 ― 一 - 0.017 AA54156457712— at-ϊ i one I i 1-i-0.028 1 ― 1 ― one-0.017 AA541564
59370 at 一 1 - 1 I i u - u 一 0.005 1 一 一 ― i U 0.065 AI709055 59370 at one 1-1 I iu-u one 0.005 1 one-i U 0.065 AI709055
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
表 3 2 Table 3 2
アトピー性皮膚炎 （無瘆部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 アトピー性皮膚炎の皮疹部でのみ発現変動 （減少） した遺伝子 （表 3 0〜表 3 1 ) の説明を示した。 In the comparison between atopic dermatitis (papule and rash) and psoriasis (pure rash and rash), the genes whose expression was changed (decreased) only in the rash of atopic dermatitis (Table 30 to Table 3) 1) was explained.
表 0-2(D) :アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、アトピー性皮膚炎患者の皮膚組織でのみ 発現変動が認められた遺伝子 Table 0-2 (D): Gene expression in skin tissue of atopic dermatitis was found to be altered only by comparing gene expression in skin tissue of atopic dermatitis and psoriasis patients
Decrease― (無疹部に比べて皮疹部で発現が低下していた遺伝子） Decrease- (genes whose expression was lower in the rash than in the rash)
AD PS  AD PS
Probe ID P値 P値 Accession Description  Probe ID P value P value Accession Description
42913 f at 0.007 0.1 64 R53594 chromosome 21 open reading frame 18  42913 f at 0.007 0.1 64 R53594 chromosome 21 open reading frame 18
44775_g_at 0.028 0.041 AW006208 delta-notch-like EGF repeat-containing transmembrane (DNER)  44775_g_at 0.028 0.041 AW006208 delta-notch-like EGF repeat-containing transmembrane (DNER)
44999 i at 0.005 0.008 N37065 beta— galactose - 3-0 - sulfotransferase, 4  44999 i at 0.005 0.008 N37065 beta— galactose-3-0-sulfotransferase, 4
45779 at 0.01 7 0.1 55 AI934361 IAA1560 protein  45779 at 0.01 7 0.1 55 AI934361 IAA1560 protein
46568 at 0.005 0.171 AI52491 2 FLJ21354 fis, clone COL02773  46568 at 0.005 0.171 AI52491 2 FLJ21354 fis, clone COL02773
47286 at 0.074 0.597 A11 50703 ESTs, Weakly similar to K1 CJ HUMAN KERATIN, TYPE I CYTOS ELETAL 10  47286 at 0.074 0.597 A11 50703 ESTs, Weakly similar to K1 CJ HUMAN KERATIN, TYPE I CYTOS ELETAL 10
47481 at 0.01 3 0.339 AA621478 angiopoietin-like 1  47481 at 0.01 3 0.339 AA621478 angiopoietin-like 1
48070 at 0.005 0.005 AI743780 hypothetical protein from EUROI AGE 1759349  48070 at 0.005 0.005 AI743780 hypothetical protein from EUROI AGE 1759349
48544 at 0.01 5 0.007 AI560147 KIAA1 543 protein  48544 at 0.01 5 0.007 AI560147 KIAA1 543 protein
49452 at 0.007 0.1 65 AI057637 clone IMAGE:3833472  49452 at 0.007 0.1 65 AI057637 clone IMAGE: 3833472
50183 at 0.005 0.242 AI3471 65 mutS (E. coli) homolog 5  50183 at 0.005 0.242 AI3471 65 mutS (E. coli) homolog 5
51905 at 0.005 0.062 AW006912 clone IMAGE:4663822  51905 at 0.005 0.062 AW006912 clone IMAGE: 4663822
52429 at 0.007 0.006 AA583350 lunatic fringe (Drosophila) homolog  52429 at 0.007 0.006 AA583350 lunatic fringe (Drosophila) homolog
53451 at 0.008 0.068 AI985094 Novel human gene mapping to chomosome 20  53451 at 0.008 0.068 AI985094 Novel human gene mapping to chomosome 20
53705— at 0.009 0.031 A11 89838 ICEBERG caspase-l inhibitor  53705—at 0.009 0.031 A11 89838 ICEBERG caspase-l inhibitor
53766 at 0.01 3 0.027 AA1 61496 period (Drosophila) homolog 3  53766 at 0.01 3 0.027 AA1 61496 period (Drosophila) homolog 3
55233 at 0.008 0.075 AI814253 synaptotagmin 8 (LOC9001 9)  55233 at 0.008 0.075 AI814253 synaptotagmin 8 (LOC9001 9)
55522 at 0.005 0.027 W25633 ESTs  55522 at 0.005 0.027 W25633 ESTs
56338 at 0.005 0.054 AA031 286 insulin receptor substrate 2 (IRS - 2)  56338 at 0.005 0.054 AA031 286 insulin receptor substrate 2 (IRS-2)
56820 at 0.008 0.054 AA724373 mucolipin-3 (MCOし N3)  56820 at 0.008 0.054 AA724373 mucolipin-3 (MCO then N3)
57712— at 0.028 0.017 AA541 564 ESTs  57712—at 0.028 0.017 AA541 564 ESTs
59370— at 0.005 0.065 AI709055 hypothetical protein rLJ13881  59370—at 0.005 0.065 AI709055 hypothetical protein rLJ13881
59769 s at 0.01 7 0.143 N91 1 61 poly(A) - binding protein, nuclear 1  59769 s at 0.01 7 0.143 N91 1 61 poly (A)-binding protein, nuclear 1
61 109 at 0.005 0.045 AW025584 glioma tumor suppressor candidate region gene 2  61 109 at 0.005 0.045 AW025584 glioma tumor suppressor candidate region gene 2
63489 at 0.009 0.026 H61590 synaptogyrin 1  63489 at 0.009 0.026 H61590 synaptogyrin 1
64137 at 0.013 0.05 A1094860 bone morphogenetic protein 7 (osteogenic protein 1 )  64137 at 0.013 0.05 A1094860 bone morphogenetic protein 7 (osteogenic protein 1)
64423 s at 0.005 0.037 AA628405 brother of CDO  64423 s at 0.005 0.037 AA628405 brother of CDO
64485 at 0.005 0.004 AA057445 ESTs  64485 at 0.005 0.004 AA057445 ESTs
64694 at 0.005 0.015 AI799784 hypothetical protein FLJ 10422 64694 at 0.005 0.015 AI799784 hypothetical protein FLJ 10422
65647 at 0.017 0.056 AA034 18 ESTs 65647 at 0.017 0.056 AA034 18 ESTs
65976 g at 0.005 0.006 AI972873 SH3 domain binding glutamic acid-rich protein like 2  65976 g at 0.005 0.006 AI972873 SH3 domain binding glutamic acid-rich protein like 2
68242 at 0.011 0.363 AA629842 ESTs  68242 at 0.011 0.363 AA629842 ESTs
74088 at 0.005 0.466 AI935541 ESTs  74088 at 0.005 0.466 AI935541 ESTs
75267 at 0.075 0.025 H73606 ESTs 75267 at 0.075 0.025 H73606 ESTs
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
76696 at 0.005 0.002 AI334358 ESTs 76696 at 0.005 0.002 AI334358 ESTs
77660 at 0.005 0.072 A画 132 claudin 1  77660 at 0.005 0.072 A drawing 132 claudin 1
81282— at 0.018 0.221 AI632567 LBP protein; likely ortholog of mouse GRTR— 1  81282—at 0.018 0.221 AI632567 LBP protein; likely ortholog of mouse GRTR— 1
82941 at 0.005 0.026 AI277612 ESTs  82941 at 0.005 0.026 AI277612 ESTs
84240 at 0.005 0.085 W93868 FLJ23137 fis, clone LNG08842  84240 at 0.005 0.085 W93868 FLJ23137 fis, clone LNG08842
89178 at 0.005 0.058 AI741934 ESTs  89178 at 0.005 0.058 AI741934 ESTs
89747 at 0.005 0.012 AI832193 FLJ23271 fis, clone HEP00174 89747 at 0.005 0.012 AI832193 FLJ23271 fis, clone HEP00174
表 3 4 Table 3 4
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 乾癬の皮瘆都でのみ発現変動 （増加） した遺伝子を示した。 表中に記載されてい る、 †† ΐ ΐは変動が 50倍以上、 † ††は 10〜50倍、 †.†は 3〜10倍、 †は 2 〜3倍、 一は変動なしであることを示す。 A comparison between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) showed a gene whose expression was altered (increased) only in the psoriatic skin. In the table, 変 動 ΐ 変 動 has a variation of 50 times or more, † 10 is 10 to 50 times, †. † is 3 to 10 times, † is 2 to 3 times, and 1 is no change It indicates that.
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
O sMさVDd/CISS oo O sMsa VDd / CISS oo
Figure imgf000158_0001
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表 3 8 Table 3 8
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 乾癬の皮疹部でのみ発現変動 （増加） した遺伝子 （表 3 4〜表 3 7 ) の説明を示 した。 In comparison between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash), only genes (Table 34 to Table 37) whose expression was altered (increased) only in the rash of psoriasis The explanation was given.
表 R- 1(D) :アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、乾癬患者の皮膚組織でのみ発現変動が認 められた遺伝子 Table R-1 (D): Comparison of gene expression in skin tissues of psoriatic patients with atopic dermatitis.
Increase 一 (無疹部に比べて皮疹部で発現が増加していた遺伝子）  Increase one (a gene whose expression was increased in the rash area compared to the non-rash area)
AD PS  AD PS
Probe ID P値 P値 Accession Description  Probe ID P value P value Accession Description
42832 at 0.011 0.004 W61 85 ATPase, Class VI, type 1 1 B  42832 at 0.011 0.004 W61 85 ATPase, Class VI, type 1 1 B
42833 g at 0001 0.002 W61 185 ATPase, Class VI, type 11 B  42833 g at 0001 0.002 W61 185 ATPase, Class VI, type 11 B
43210 r at 0.051 0.047 R95872 chemokine binding protein 2  43210 r at 0.051 0.047 R95872 chemokine binding protein 2
43455 r at 5E-04 5E-04 AA007294 Homo sapiens clone TCCCTA00142 mRNA sequence  43455 r at 5E-04 5E-04 AA007294 Homo sapiens clone TCCCTA00142 mRNA sequence
43576 at 0.655 0.009 AI348427 5' - nucleotidase, cytosolic III  43576 at 0.655 0.009 AI348427 5 '-nucleotidase, cytosolic III
44249 at 0.685 2E-04 W22165 clone GC:25060 I AGE:4480427, mRNA, complete cds  44249 at 0.685 2E-04 W22165 clone GC: 25060 I AGE: 4480427, mRNA, complete cds
44718 at 0.05 0.033 AA577672 rhysin 2  44718 at 0.05 0.033 AA577672 rhysin 2
45207 at 0.963 0.033 N42752 ESTs  45207 at 0.963 0.033 N42752 ESTs
45261 at 0.123 0.011 AF034175 leucine aminopeptidase 3  45261 at 0.123 0.011 AF034175 leucine aminopeptidase 3
45267 at 3E-04 1E-04 AA742438 chromosome 20 open reading frame 24  45267 at 3E-04 1E-04 AA742438 chromosome 20 open reading frame 24
45504 f at 0.031 0.086 AA398352 ESTs  45504 f at 0.031 0.086 AA398352 ESTs
45633 at 0.065 0.005 AI421812 FLJ13912  45633 at 0.065 0.005 AI421812 FLJ13912
45799 at 0.008 0.019 AA195614 protein regulator of cytokinesis 1  45799 at 0.008 0.019 AA195614 protein regulator of cytokinesis 1
45803 at 0.017 0.001 AI990409 HSPC150 protein similar to ubiquitin - conjugating enzyme  45803 at 0.017 0.001 AI990409 HSPC150 protein similar to ubiquitin-conjugating enzyme
46194 at 0.06 0.02 趣 1261 anillin, actin binding protein (scraps homolog, Drosophila)  46194 at 0.06 0.02 Attraction 1261 anillin, actin binding protein (scraps homolog, Drosophila)
46554 at 0.093 0.024 AI076192 ESTs  46554 at 0.093 0.024 AI076192 ESTs
46682 at 0.516く.0001 AI985652 guanine deaminase  46682 at 0.516 0001 AI985652 guanine deaminase
47444一 at 0.014 0.003 AA421326 FLJ21918  47444 one at 0.014 0.003 AA421326 FLJ21918
47458 at 0.003 9E-04 AA280072 fetal Alzheimer antigen  47458 at 0.003 9E-04 AA280072 fetal Alzheimer antigen
47471 at 0.014 0.002 AA916868 pro - oncosis receptor inducing membrane injury gene  47471 at 0.014 0.002 AA916868 pro-oncosis receptor inducing membrane injury gene
47771—at 0.26 0.03 AA234670 kringle containing transmembrane protein  47771—at 0.26 0.03 AA234670 kringle containing transmembrane protein
47899 at 0.343 0.019 AA056755 peroxisomal proliferator-activated receptor A interacting complex 285  47899 at 0.343 0.019 AA056755 peroxisomal proliferator-activated receptor A interacting complex 285
47941 at 0.002 0.002 A 40870 FLJ11036  47941 at 0.002 0.002 A 40870 FLJ11036
48045 at 0.056 0.003 AA779101 DKFZp762E1312  48045 at 0.056 0.003 AA779101 DKFZp762E1312
48766 at 0.026 0.003 AA01 1633 FLJ23231  48766 at 0.026 0.003 AA01 1633 FLJ23231
49057— g— at 7E-04 0.049 AA521489 NEDD8— conjugating enzyme  49057— g—at 7E-04 0.049 AA521489 NEDD8— conjugating enzyme
49195 at 0.026 9E-04 AI394016 chromosome 20 open reading frame 42  49195 at 0.026 9E-04 AI394016 chromosome 20 open reading frame 42
49252 at 0.904 ぐ 0001 R40393 guanine deaminase  49252 at 0.904 0001 0001 R40393 guanine deaminase
49459 at 0.139 0.006 AA156784 apolipoprotein L, 1 49459 at 0.139 0.006 AA156784 apolipoprotein L, 1
49880 at 0.317 0.005 R60061 FLJ22593 49880 at 0.317 0.005 R60061 FLJ22593
50705 at 0.003 4E-04 T61106 leucine— rich alpha - 2-glycoprotein  50705 at 0.003 4E-04 T61106 leucine— rich alpha-2-glycoprotein
51026 at 0.91 く扁 1 N30257 solute carrier ramil 1 o (monocarboxync acid transporters人 member 10  51026 at 0.91 Kuban 1 N30257 solute carrier ramil 1 o (monocarboxync acid transporters person member 10
51610 at 0.017 0.002 AI808807 ESTs  51610 at 0.017 0.002 AI808807 ESTs
51920_at 0.1 14 0.046 AA134958 melanoma differentiation associated protein-5  51920_at 0.1 14 0.046 AA134958 melanoma differentiation associated protein-5
51972 at 0.241 0.268 AA143794 ubiquitin specific protease 18  51972 at 0.241 0.268 AA143794 ubiquitin specific protease 18
52167 at 0.071 0.012 AA151346 B aggressive lymphoma gene  52167 at 0.071 0.012 AA151346 B aggressive lymphoma gene
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53367 at 0.626 0.022 AI452797 ESTs  53367 at 0.626 0.022 AI452797 ESTs
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57050 at 0.081 0.024 AA127987 KIAA1268  57050 at 0.081 0.024 AA127987 KIAA1268
58213— at く.0001く.0001 AI926429 FLJ32216 fis, clone PLACE6003745  58213—at ku.0001 ku.0001 AI926429 FLJ32216 fis, clone PLACE6003745
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71174 r at 0.343 0.098 AI921158 ESTs  71174 r at 0.343 0.098 AI921158 ESTs
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72316 at 0.1 19 0.006 AI814405 FLJ37870  72316 at 0.1 19 0.006 AI814405 FLJ37870
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75414 at 0.132 0.003 AA897501 Similar to RIKEN cDNA 0610013117 gene, clone MGC:26926 IMAG&4838423  75414 at 0.132 0.003 AA897501 Similar to RIKEN cDNA 0610013117 gene, clone MGC: 26926 IMAG & 4838423
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87816— g_at 0.003 8E-04 AI979308 malignant fibrous histiocytoma amplified sequence 1  87816—g_at 0.003 8E-04 AI979308 malignant fibrous histiocytoma amplified sequence 1
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90374 at 0.006 0.064 AA789312 FLJ39541 fis, clone PUAEN2008515  90374 at 0.006 0.064 AA789312 FLJ39541 fis, clone PUAEN2008515
90442 at 0.057 0.002 AA707213 multiple endocrine neoplasia I  90442 at 0.057 0.002 AA707213 multiple endocrine neoplasia I
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表 42 Table 42
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 乾癬の皮疹部でのみ発現変動 （減少） した遺伝子を示した。 表中に記載されてい る、 1111» 1/50倍以下、 i i i\ 1/50〜1/10倍、 "は 1/10〜： 1/3倍、 | は 1/3〜1/2倍、 一は変動なしであることを示す。 Comparison between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash) showed a gene whose expression was altered (decreased) only in the rash of psoriasis. 1111 »1/50 times or less, iii \ 1/50 to 1/10 times,""is 1/10 to: 1/3 times, | is 1/3 to 1/2 times, One indicates no change.
ΤίΤΤ 50倍以上 ϋ i *1 1/50倍以下 ΤίΤΤ 50 times or more ϋ i * 1 1/50 times or less
m 10- 50倍 J "丄丄 1/50~ 1 /10倍  m 10-50 times J "丄 丄 1/50 ~ 1/10 times
TT 3- 10倍 U 1/10〜 3倍  TT 3-10 times U 1 / 10-3 times
† 2-3倍 1 1/3〜1/2倍  † 2-3 times 1 1/3 to 1/2 times
- 変動なし  -No change
表 R- 2:アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、乾癬患者の皮膚組織でのみ発現変動が認 められた遺伝子 Table R-2: Comparison of gene expression in skin tissue of psoriatic patients with atopic dermatitis.
Decrease—(無疹部に比べて皮疹部で発現が低下していた遺伝子） ― .  Decrease— (a gene whose expression was lower in the rash than in the rash).
Atopic Dermatitis Psoriasis  Atopic Dermatitis Psoriasis
case case  case case
Probe ID 2 . 3 4 6 9 10 13 15 16 17 P値 1 2 3 4 5 6 P値 Accession Probe ID 2.3 4 6 9 10 13 15 16 17 P value 1 2 3 4 5 6 P value Accession
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43173 at 1 ― - ― 一 1 一 ― U - 4E-04 i Ϊ - - I il 0.038 AA66199043173 at 1 ―-― 1 1 1 ― U-4E-04 i Ϊ--I il 0.038 AA661990
43933 at 一 一 一 一 1 一 - - - ― - 0.065 - 一 u i u 0.003 AI07954543933 at one one one one one one-----0.065-one u i u 0.003 AI079545
43966 at 一 一 ― - 一 ― 一 U - - 0.547 i 一 i - u u 0.005 AA45587743966 at one one--one-one U--0.547 i one i-u u 0.005 AA455877
44116 at - ― - 1 一 一 ― - U - 0.138 - u u I - 1 0.009 W7448144 116 at---1 11--U-0.138-u u I-1 0.009 W74481
44125 at - 一 ― ― U - ― 一 J- i- i - 0.082 i - 一 i 1 u 0.001 AA53327544 125 at-one--U--one J-i-i-0.082 i-one i 1 u 0.001 AA533275
44210 at - U 一 ― 一 ― - I ― 0.016 1 1 - ― Ϊ 11 0.055 N6391344 210 at-U one-one--I-0.016 1 1--Ϊ 11 0.055 N63913
44568 at ― 一 一 一 11 - 11 - il - 0.038 - J- i J* u u - i 0.083 AA12975644568 at ― 11-11-il-0.038-J- i J * u u-i 0.083 AA129756
44615 at - U 11 ― 1 一 ― - ― - 3E-04 一 i u i u I 0.014 AI69756944615 at-U 11 ― 1 1 ― ― ―-3E-04 1 i u i u I 0.014 AI697569
44636 s at 一 一 11 ― ― 一 一 一 一 - 0.009 - - u ii ii 0.009 AI98984144 636 s at 11-11-11-11-0.009--u ii ii 0.009 AI989841
45120 at - 一 - ― ― 一 一 1 一 - 0.131 - Ϊ - i I i 0.041 AA58795045 120 at-one---one one one one-0.131-Ϊ-i I i 0.041 AA587950
45156 at - 11 一 I 一 - 一 i 1 - 0.002 u u u - 11 0.007 AI34002945156 at-11 one I one-one i 1-0.002 u u u-11 0.007 AI340029
45163 at 一 一 ― 一 ― i ― 一 11 - 0.074 i i - u - 11 0.007 AI12821645 163 at one-one-i-one 11-0.074 i i-u-11 0.007 AI128216
45477 at I 1 一 一 U ― 一 U ― - 0.044 1 1 Ϊ - u 0.001 H6110945477 at I 1 1 U-1 U--0.044 1 1 Ϊ-u 0.001 H61109
45644 at ― 一 - - ― U ― 1 U - 0.191 i I ― 一 u 1 0.119 AL04815945644 at ― one--― U ― 1 U-0.191 i I ― one u 1 0.119 AL048159
45883 at - 一 - U - 一 - i 1 一 0.146 u - I - ii 11 0.011 H1679145883 at-one-U-one-i 1 one 0.146 u-I-ii 11 0.011 H16791
46585 at 一 一 一 ― 11 ― - 1 11 - 0.163 u u i 一 u u 0.02 AI96827446585 at 11-11--11-0.163 u u i one u u 0.02 AI968274
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46837 at ― ― 一 - 一 1 一 一 - 0.343 i u ― ― u u 0.056 N5131546837 at ― ― one-one 1 one one-0.343 i u ― ― u u 0.056 N51315
47319 at 一 一 ― - ― i - ― ― 一 0.228 u - 1 1 - 0.005 W7292047319 at one-one---i---one 0.228 u-11-0.005 W72920
47564 at ― II 一 1 1 - 一 一 11 - 6E-04 i i - 1 Ϊ - 0.009 AI91 155947564 at ― II 1 1 1-1 11-6E-04 i i-1 Ϊ-0.009 AI91 1559
47566 at ― 一 一 ― 一 一 - III T† 0.59 - Hi I - u 0.352 AI743671 47566 at ― one one ― one one-III T † 0.59-Hi I-u 0.352 AI743671
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0001
O/AV9Sさ.sss^ is O / AV9Ssa.sss ^ is
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
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表 4 6 Table 4 6
アトピー性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 乾癬の皮疹部でのみ発現変動 （減少） した遺伝子 （表 4 2〜表 4 5 ) の説明を示 'した。 Atopic dermatitis in comparison between (non疹部skin and疹部) and psoriasis (no疹部skin and疹部), expression variation (decrease) only psoriasis skin疹部genes (Table 4 2 to Table 4 5) The explanation was shown.
表 R- 2(D) :アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、乾癬患者の皮膚組織でのみ発現変動が認 められた遺伝子 Table R-2 (D): Comparison of gene expression in skin tissues of psoriatic patients with atopic dermatitis.
Decrease—(無疹部に比べて皮疹部で発現が低下していた遺伝子）  Decrease— (a gene whose expression was lower in the rash than in the rash)
AD PS  AD PS
Probe ID P値 P値 Accession Description  Probe ID P value P value Accession Description
43010 at 0.012 0.002 N21096 amisyn  43010 at 0.012 0.002 N21096 amisyn
43173 at 4E-04 0.038 AA661990 ESTs  43173 at 4E-04 0.038 AA661990 ESTs
43933 at 0.065 0.003 AI079545 FLJ 13603 fis, clone PLACE1010270  43933 at 0.065 0.003 AI079545 FLJ 13603 fis, clone PLACE1010270
43966 at 0.547 0.005 AA455877 murine retrovirus integration site 1 homolog  43966 at 0.547 0.005 AA455877 murine retrovirus integration site 1 homolog
44116 at 0.138 0.009 W74481 EHZF: early hematopoietic zinc finger  44116 at 0.138 0.009 W74481 EHZF: early hematopoietic zinc finger
44125 at 0.082 0.001 AA533275 FLJ38975  44125 at 0.082 0.001 AA533275 FLJ38975
44210 at 0.016 0.055 N63913 ESTs  44210 at 0.016 0.055 N63913 ESTs
44568 at 0.038 0.083 AA129756 ESTs  44568 at 0.038 0.083 AA129756 ESTs
44615 at 3E-04 0.014 AI697569 clone I AGE:3909623, mRNA, partial cds  44615 at 3E-04 0.014 AI697569 clone I AGE: 3909623, mRNA, partial cds
44636 s at 0.009 0.009 AI989841 PHD protein Jade - 1  44636 s at 0.009 0.009 AI989841 PHD protein Jade-1
45120 at 0.131 0.041 AA587950 epsilon - tubulin  45120 at 0.131 0.041 AA587950 epsilon-tubulin
45156 at 0.002 0.007 AI340029 MGC15737  45156 at 0.002 0.007 AI340029 MGC15737
45163 at 0.074 0.007 A" 28216 FLJ00089 protein, partial cds  45163 at 0.074 0.007 A "28216 FLJ00089 protein, partial cds
45477 at 0.044 0.001 H61 109 G/EBP - induced protein  45477 at 0.044 0.001 H61 109 G / EBP-induced protein
45644 at 0.191 0.119 AL048159 spermatogenesis associated 6  45644 at 0.191 0.119 AL048159 spermatogenesis associated 6
45883 at 0.146 0.01 1 H16791 FLJ 10462  45883 at 0.146 0.01 1 H16791 FLJ 10462
46585 at 0.163 0.02 AI968274 ESTs  46585 at 0.163 0.02 AI968274 ESTs
46652一 at 0.343 0.039 AA524036 clone MGG.-45840 IMAGE:4849453  46652 one at 0.343 0.039 AA524036 clone MGG.-45840 IMAGE: 4849453
46837 at 0.343 0.056 N51315 ESTs  46837 at 0.343 0.056 N51315 ESTs
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47564 at 6E-04 0.009 AI911559 DKFZp313E1012  47564 at 6E-04 0.009 AI911559 DKFZp313E1012
47566— at 0.59 0.352 AI743671 SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3  47566—at 0.59 0.352 AI743671 SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3
47833一 at 0.005 7E-04 AA679863 ESTs  47833 one at 0.005 7E-04 AA679863 ESTs
48038_at 0.051 0.011 AI765692 neuritin 1  48038_at 0.051 0.011 AI765692 neuritin 1
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■40— at 0.01 1 0.015 AA147751 FLJ14146  ■ 40— at 0.01 1 0.015 AA147751 FLJ14146
48063 at 0.359 0.009 AA173572 clone IMAGE:4245930, mRNA. Homo sapiens, clone IMAGE:3659580  48063 at 0.359 0.009 AA173572 clone IMAGE: 4245930, mRNA.Homo sapiens, clone IMAGE: 3659580
48647 at 0.049 0.077 AI304339 pyruvate dehydrogenase kinase, isoenzyme 4  48647 at 0.049 0.077 AI304339 pyruvate dehydrogenase kinase, isoenzyme 4
48740 s at 0.073 0.003 AI973108 retinoic acid induced 14 48740 s at 0.073 0.003 AI973108 retinoic acid induced 14
48902一 at 0.008 0.004 AA1 9594 TGFB inducible early growth response 2 48902 one at 0.008 0.004 AA1 9594 TGFB inducible early growth response 2
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49523 at 0.025 0.002 AL040063 FLJ10159  49523 at 0.025 0.002 AL040063 FLJ10159
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Figure imgf000173_0001
54850 at 0.01 1 0.022 AI860751
Figure imgf000173_0001
Williams Beuren syndrome chromosome region 21  Williams Beuren syndrome chromosome region 21
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健常人の正常組織とアトピー性皮膚炎患者および乾癬患者の無疹部間で発現変 動する遺伝子群の比較 Comparison of genes that fluctuate between normal tissues of healthy subjects and eruptions of atopic dermatitis and psoriasis patients
6例の乾癬患者の無疹部における遺伝子発現と健常人 6例の正常組織における 遺伝子発現の比較に DNAチップ解析ソフトである GeneSpring4. 2 (Silicon Genet ics社) を用レヽた。 GeneSpring User Manual ίこ従レヽ、 Affymetrix土解 ソフト Su ite4. 0による Absolute Analysisの結果を GeneSpring4. 2に取り込んだ。 同一チ ップ上の全ての遺伝子について各遺伝子の Average Difference値をその median 値で割り、 チップ内補正値 （補正値 A) を得た。  GeneSpring4.2 (Silicon Genetics), a DNA chip analysis software, was used to compare gene expression in the rash-free area of six psoriasis patients and gene expression in normal tissues of six healthy subjects. GeneSpring User Manual The results of Absolute Analysis by Affymetrix Tori Software Suite4.0 were imported into GeneSpring4.2. For each gene on the same chip, the average difference value of each gene was divided by its median value to obtain a correction value within the chip (correction value A).
さらに各遺伝子について、 使用した全てのチップにおける補正値 Aをその medi an値で割ることにより補正値 Bを得た。 補正値 Bを用いてマン 'ホイット二検定 (Mann-Whitney' s U test) を行い、 患者無疹部と健常皮膚間で発現量に有意差の ある遺伝子を選択した。 選択した遺伝子群について、 更に、 患考無疹部と健常皮 膚における各遺伝子の発現量の平均値を比較して 2倍以上差のある遺伝子を選択 した。  Further, for each gene, a correction value B was obtained by dividing the correction value A for all the chips used by the median value. Using the corrected value B, a Mann-Whitney's U test was performed to select genes having a significant difference in the expression level between the non-rash area of the patient and healthy skin. From the selected gene groups, the average value of the expression level of each gene in the eruption-free area and the healthy skin was compared, and genes having a difference of at least 2-fold were selected.
患者無疹部に比較して健常皮膚で発現の高い遺伝子については健常人 6例のう ち 4例以上で P (present)となる遺伝子のみを選択し、 患者無疹部で発現の高い 遺伝子については患者 6例のうち 4例以上で Pとなる遺伝子のみを選択した。 選 択した遺伝子群と実施例 3で行った健常人正常組織とァトピー性皮膚炎患者無疹 部間の比較で発現変動が認められた遺伝子群を比較することにより、 アトピー性 皮膚炎と乾癬で共通変動する遺伝子、 アトピー性皮膚炎でのみ発現変動を示す遺 伝子、 乾癬でのみ発現変動を示す遺伝子を同定した。  For genes that are more highly expressed in healthy skin than in the non-rash area of patients, only genes that are P (present) in 4 or more of 6 healthy subjects were selected. Selected only P gene in 4 or more of 6 patients. By comparing the selected gene group and the gene group whose expression was observed in the normal tissues of healthy subjects and the eruption-free part of patients with atopic dermatitis performed in Example 3, a change was observed in atopic dermatitis and psoriasis. Genes that fluctuate in common, genes that fluctuate only in atopic dermatitis, and genes that fluctuate only in psoriasis were identified.
ァトピー性皮膚炎と乾癬で共通変動した遺伝子群を表 5 0〜表 5 1に、 アトピ 一性皮膚炎でのみ発現変動を示した遺伝子群を表 5 2〜表 5 5に、 乾癬でのみ発 現変動を示した遺伝子を表 5 6〜表 6 5に示した。 各疾患特異的に発現変動する として同定した遺伝子については、 他方の疾患における発現プロファイルも表中 に併記した。 各疾患特異的変動遺伝子として同定した遺伝子の中には、 他方の疾 患においても統計的に有意な変動を示しているように見える遺伝子が認められる が、 これらの遺伝子は全て我々の選択基準を満たさないものであった （2倍以下 の変動倍率で有意差が認められたか、 あるいは GeneChipの検出限界以下の定量値 を用いた統計解析で有意差が露められた遺伝子） 。 Tables 50-51 list the genes that fluctuated commonly between atopic dermatitis and psoriasis, and Tables 52-Table 55 show the genes that fluctuated only in atopic dermatitis. The genes showing the current variation are shown in Tables 56 to 65. For genes identified as having expression fluctuations specific to each disease, the expression profile in the other disease is also shown in the table. Among the genes identified as each disease-specific variable gene, the other disease Genes that appeared to show statistically significant variation in patients were also observed, but all of these genes did not meet our selection criteria (significant differences were observed with a variation fold of less than 2 times). Or a statistically significant difference using a quantitative value below the detection limit of the GeneChip).
表 5 0  Table 50
了トピー性皮膚炎患者の無疹部または乾癬患者の無疹部と健常人の正常組織間 の比較で、 両疾患で共通変動 （増加） した遺伝子を示した。 A comparison between the eruptions in patients with pre-existing dermatitis or the eruptions in patients with psoriasis and the normal tissues of healthy subjects showed genes that fluctuated (increased) in both diseases.
表 P-1：アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、両疾患患者の皮膚組織で共通して発現変動が 認められた遺伝子 Table P-1: Comparison of gene expression in skin tissues of patients with atopic dermatitis and psoriasis.
健常人 · AD無疹部比較 '建常人，乾癬無疹部比較  Normal person · AD rash-free comparison
発現量 (補正値 Bの平均値） 発現量 (補正値 Bの平均値）  Expression level (average value of correction value B) Expression level (average value of correction value B)
Probe ID 健常人 AD無疹部 P値 健常人 乾癬無疹部 P値 Accession Description  Probe ID Healthy person AD no rash P value Healthy person Psoriasis no rash P value Accession Description
43596 f at 0.426 1.305 0.045 0.445 1.587 0.029 AI588981 ESTs  43596 f at 0.426 1.305 0.045 0.445 1.587 0.029 AI588981 ESTs
43986 at 0.46 1.418 0.004 0.648 2.443 0.048 H17272 similar to aspartate beta hydroxylase (ASPH) 43986 at 0.46 1.418 0.004 0.648 2.443 0.048 H17272 similar to aspartate beta hydroxylase (ASPH)
46932 at 0.542 1.48 0.017 0.529 1.54 0.016 R11505 ESTs 46932 at 0.542 1.48 0.017 0.529 1.54 0.016 R11505 ESTs
55240 at 0.61 1.302 0.007 0.59 1.448 0.016 W60377 FLJ25359  55240 at 0.61 1.302 0.007 0.59 1.448 0.016 W60377 FLJ25359
56593 at 0.642 1.512 0.01 1 0.647 1.816 0.003 AI636016 FLJ 30090  56593 at 0.642 1.512 0.01 1 0.647 1.816 0.003 AI636016 FLJ 30090
71 153 i at 0.733 1.589 0.024 0.451 1.47 0.003 AI888493 ESTs  71 153 i at 0.733 1.589 0.024 0.451 1.47 0.003 AI888493 ESTs
78231 at 0.592 1.375 1 E-04 0J5 2.077 0.008 AI031771 ESTs  78231 at 0.592 1.375 1 E-04 0J5 2.077 0.008 AI031771 ESTs
78852 at 0.546 1.154 0.024 0.617 1.423 0.008 AI076830 ESTs  78852 at 0.546 1.154 0.024 0.617 1.423 0.008 AI076830 ESTs
89949 r at 0.582 1J89 0.024 0.551 1.959 0.003 AW023597 CD 163 antigen  89949 r at 0.582 1J89 0.024 0.551 1.959 0.003 AW023597 CD 163 antigen
671 17 at 0.168 2J68 0.007 3.69 51.63 0.012 AA026238 ESTs  671 17 at 0.168 2J68 0.007 3.69 51.63 0.012 AA026238 ESTs
70582 at 0.487 1.834 3E-04 0.439 1.668 2E-04隱 158 ESTs  70582 at 0.487 1.834 3E-04 0.439 1.668 2E-04 Oki 158 ESTs
71517 at 0.643 1.534 0.001 0.674 2.268 2E-04 AI937383 glutamate rich WD repeat protein GRWD 71517 at 0.643 1.534 0.001 0.674 2.268 2E-04 AI937383 glutamate rich WD repeat protein GRWD
76457 at 0.687 1.521 0.046 0.87 2.1 0.048 AA603217 LOC51240 76457 at 0.687 1.521 0.046 0.87 2.1 0.048 AA603217 LOC51240
87331 at 0.546 1.258 0.003 0.62 1.367 0.048 AA766886 ESTs  87331 at 0.546 1.258 0.003 0.62 1.367 0.048 AA766886 ESTs
88567 s at 0.261 1.848 5E-05 0.526 2.101 0.029 AI344053 ESTs 88567 s at 0.261 1.848 5E-05 0.526 2.101 0.029 AI344053 ESTs
表 5 1 Table 5 1
ァトピー性皮膚炎患者の無疹部または乾癬患者の無疹部と健常人の正常組織間 の比較で、 両疾患で共通変動 （減少） した遺伝子を示した。 A comparison between the eruptions of atopic dermatitis patients or the eruptions of psoriatic patients and normal tissues of healthy subjects showed that the genes showed a common variation (decrease) in both diseases.
表 P-2:アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、両疾患患者の皮膚組織で共通して発現変動が 認められた遺伝子 Table P-2: Comparison of gene expression in skin tissues of patients with atopic dermatitis and psoriasis.
Decrease (健常人の正常組織に比べてアトビー性皮膚炎および乾癬患者無疹部で発現が低下していた遺伝子)  Decrease (a gene whose expression was lower in the eruptions of patients with atobitic dermatitis and psoriasis compared to normal tissues of healthy subjects)
'建常人 "AD無疹部比較 建常人"乾癬無疹部比較  'Constant person "Comparison of AD-free part"
発現量 (補正値 Bの平均値） 発現量 (補正値 Bの平均値）  Expression level (average value of correction value B) Expression level (average value of correction value B)
Probe ID 健常人 AD無疹部 P値 健常人 乾癬無疹部 P値 Accession Description  Probe ID Healthy person AD no rash P value Healthy person Psoriasis no rash P value Accession Description
42363 r at 5.265 1.307 0.024 3.841 0.511 0.008 AI680350 ESTs  42363 r at 5.265 1.307 0.024 3.841 0.511 0.008 AI680350 ESTs
43690 at 1.546 0.577 0.001 1.374 0.515 0.001 AA019641 ESTs  43690 at 1.546 0.577 0.001 1.374 0.515 0.001 AA019641 ESTs
46378 at 1.962 0.853 0.034 2.224 0.804 0.029 AA019557 ESTs  46378 at 1.962 0.853 0.034 2.224 0.804 0.029 AA019557 ESTs
50218 at 1.97 0.852 0.004 1.473 0J31 0.016 AI816806 DKFZp434F0318  50218 at 1.97 0.852 0.004 1.473 0J31 0.016 AI816806 DKFZp434F0318
53085 at 1.851 0.841 0.001 1.529 0.673 0.008 AA534163 KIAA1896  53085 at 1.851 0.841 0.001 1.529 0.673 0.008 AA534163 KIAA1896
53087_g_at 2.025 0.872 0.001 1.703 0.77 0.016 AA534163 KIAA1896  53087_g_at 2.025 0.872 0.001 1.703 0.77 0.016 AA534163 KIAA1896
54025 at 1.892 0.836 7E-04 1.538 0.687 0.001 H 16294 AXIN1 up-regulated 1  54025 at 1.892 0.836 7E-04 1.538 0.687 0.001 H 16294 AXIN1 up-regulated 1
55287 at 2.291 0.908 0.004 1.91 0J55 0.016 AA004689 ESTs  55287 at 2.291 0.908 0.004 1.91 0J55 0.016 AA004689 ESTs
58768 at 2J04 0.868 0.034 2.222 0.473 0.008 AI671885 ESTs  58768 at 2J04 0.868 0.034 2.222 0.473 0.008 AI671885 ESTs
49140 at 8.365 1.261 0.028 5.569 0.445 0.027 AI244908 ESTs  49140 at 8.365 1.261 0.028 5.569 0.445 0.027 AI244908 ESTs
56234 r at 3.355 0.875 5E-05 1.566 0.554 2E-04 AA053401 ESTs  56234 r at 3.355 0.875 5E-05 1.566 0.554 2E-04 AA053401 ESTs
61959 at 2.394 0.842 0.001 1.699 0.624 0.016 W72665 zinc finger protein 331; zinc finger protein 4D3 61959 at 2.394 0.842 0.001 1.699 0.624 0.016 W72665 zinc finger protein 331; zinc finger protein 4D3
64578 r at 2.088 0.727 0.004 1.209 0.561 0.048 H60397 ESTs . 64578 r at 2.088 0.727 0.004 1.209 0.561 0.048 H60397 ESTs.
65235 at 2.225 0.795 3E-04 1.716 0J16 0.016 AA525157 ESTs  65235 at 2.225 0.795 3E-04 1.716 0J16 0.016 AA525157 ESTs
decay accelerating factor for complement (CD55, decay accelerating factor for complement (CD55,
66294 at 3.397 1.019 0.034 2.899 0.652 0.016 AI888485 Cromer blood group system) 66294 at 3.397 1.019 0.034 2.899 0.652 0.016 AI888485 Cromer blood group system)
67312 at 1.215 5.673 0.017 5J05 0.565 0.006 H87064 ESTs  67312 at 1.215 5.673 0.017 5J05 0.565 0.006 H87064 ESTs
68299 at 1.1 19 2.991 0.004 1.41 1 0.561 0.048 R07844 ESTs  68299 at 1.1 19 2.991 0.004 1.41 1 0.561 0.048 R07844 ESTs
69574 at 1.95 0.709 7E-04 1.616 0J38 0.008 T57077 ESTs  69574 at 1.95 0.709 7E-04 1.616 0J38 0.008 T57077 ESTs
75702 at 1.859 0J09 0.01 1 1.969 0.58 0.003 AA508138 ESTs  75702 at 1.859 0J09 0.01 1 1.969 0.58 0.003 AA508138 ESTs
82979 r at U96 0.689 0.01 1 2.047 0J28 0.003 AI800470 ESTs  82979 r at U96 0.689 0.01 1 2.047 0J28 0.003 AI800470 ESTs
68593 at 8.304 1.573 0.002 7.2 0.206 ZE-04 AI458464 ESTs  68593 at 8.304 1.573 0.002 7.2 0.206 ZE-04 AI458464 ESTs
68652一 at 2.451 1.021 0.024 2.146 0.691 0.029 AI431778 ESTs  68652 one at 2.451 1.021 0.024 2.146 0.691 0.029 AI431778 ESTs
69781 at 6.189 1.509 0.046 3.486 0J66 0.048 AA632649 ESTs  69781 at 6.189 1.509 0.046 3.486 0J66 0.048 AA632649 ESTs
84191 at 28.105 2.205 0.007 226.338 7.37 0.005 AA523939 ESTs  84191 at 28.105 2.205 0.007 226.338 7.37 0.005 AA523939 ESTs
84950— at 4.069 0.929 0.024 4.615 0.691 0.029 AI681868 ESTs 84950—at 4.069 0.929 0.024 4.615 0.691 0.029 AI681868 ESTs
表 5 2 Table 5 2
ァトピー性皮膚炎患者の無疹部または乾癬患者の無疹部と健常人の正常組織間 の比較で、 ァトピー性皮膚炎患者の無疹部でのみ発現変動 （増加） した遺伝子を 示した。 A comparison between the eruption of atopic dermatitis patients or the rash of psoriasis patients and the normal tissues of healthy subjects showed genes whose expression was altered (increased) only in the eruptions of atopic dermatitis patients.
表 Q-1：アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、アトピー性皮膚炎患者の皮膚組織でのみ発現 変動が認められた遺伝子 Table Q-1: Comparison of gene expression in skin tissues of patients with atopic dermatitis and psoriasis.
Increase _ (健常人の正常組織に比べてアトピー性皮膚炎患者無疹部で発現が増加していた遺伝子)  Increase _ (genes whose expression was increased in the rash of atopic dermatitis patients compared to normal tissues of healthy subjects)
健常人， AD無疹部比較 健常人 ·乾癬無疹部比較  Healthy person, AD eruption comparison Healthy person · Psoriasis eruption comparison
発現量 (補正値 Bの平均値） 発現量 (補正値 Bの平均値）  Expression level (average value of correction value B) Expression level (average value of correction value B)
Probe ID 健常人 AD無疹部 P値 健常人 乾癬無疹剖 P値 Accession Description  Probe ID Healthy person AD no rash P value Healthy person Psoriasis no rash Autopsy P value
ATP synthase mitochondrial t- 1 complex assembly ATP synthase mitochondrial t- 1 complex assembly
43022 at 0.327 1.069 0.004 0.843 1.522 0.184 AA196189 factor 1 43022 at 0.327 1.069 0.004 0.843 1.522 0.184 AA196189 factor 1
48321 at 0.14 3.384 0.004 0.265 3J37 0.071 AA286909 ESTs  48321 at 0.14 3.384 0.004 0.265 3J37 0.071 AA286909 ESTs
55002 at 0.687 1.475 0.007 0.88 2.57 0.158 AI655892 HSPC182 protein  55002 at 0.687 1.475 0.007 0.88 2.57 0.158 AI655892 HSPC182 protein
51712 at 0.71 1 1.533 0.034 0.972 1.589 0.283 W87936 ESTs  51712 at 0.71 1 1.533 0.034 0.972 1.589 0.283 W87936 ESTs
52420 at 0.561 1.492 0.02 1.093 1.767 0.651 AI768144 ESTs  52420 at 0.561 1.492 0.02 1.093 1.767 0.651 AI768144 ESTs
52485 r at 0.735 1.546 0.01 1 1.186 0.895 0.361 AA026388 ESTs  52485 r at 0.735 1.546 0.01 1 1.186 0.895 0.361 AA026388 ESTs
60511 at 0.644 1.371 0.024 1.378 1.161 0.941 AI240393 egl nine homolog 3 (C. elegans)  60511 at 0.644 1.371 0.024 1.378 1.161 0.941 AI240393 egl nine homolog 3 (C. elegans)
60522 at 0.333 2.443 0.02 0.808 5.506 0.086 AA522681 GC16202  60522 at 0.333 2.443 0.02 0.808 5.506 0.086 AA522681 GC16202
60530 r at 0.453 1.222 0.024 0.614 1.619 0.184 229 ESTs  60530 r at 0.453 1.222 0.024 0.614 1.619 0.184 229 ESTs
62266 at 0.593 1.555 0.007 1.054 0.996 1 AI339505 FLJ21079  62266 at 0.593 1.555 0.007 1.054 0.996 1 AI339505 FLJ21079
62725 at 0.453 1.64 0.016 1.437 2.932 0.312 AI936531 SR rich protein  62725 at 0.453 1.64 0.016 1.437 2.932 0.312 AI936531 SR rich protein
62847 at 0.595 1.23 0.007 0.938 1.15 0.882 AA001777 ESTs  62847 at 0.595 1.23 0.007 0.938 1.15 0.882 AA001777 ESTs
63366 at 0.563 1.453 0.01 1 0.816 2.394 0.215 AI806354 IAA0729  63366 at 0.563 1.453 0.01 1 0.816 2.394 0.215 AI806354 IAA0729
64210 at 0.583 1.214 0.046 0.848 0.984 0.881 AW006648 FLJ37809  64210 at 0.583 1.214 0.046 0.848 0.984 0.881 AW006648 FLJ37809
64406 at 0.678 1.359 0.046 0.697 1.554 0.158 A1954718. D FZp564I1 12  64406 at 0.678 1.359 0.046 0.697 1.554 0.158 A1954718.D FZp564I1 12
73046 at 0.539 1.181 0.046 0.578 1.139 0.048 AI688631 ESTs  73046 at 0.539 1.181 0.046 0.578 1.139 0.048 AI688631 ESTs
74100 at 0.623 1.482 0.01 1 0.865 1.675 0.881 AI351607 ESTs  74100 at 0.623 1.482 0.01 1 0.865 1.675 0.881 AI351607 ESTs
74345 giat 0.623 1.35 0.046 0.84 1.155 0.283 AI828042 dynein, axonemal, heavy polypeptide 17  74345 giat 0.623 1.35 0.046 0.84 1.155 0.283 AI828042 dynein, axonemal, heavy polypeptide 17
77470 at 0.612 1.236 0.017 0.798 1.448 0.158 AL046653 ESTs  77470 at 0.612 1.236 0.017 0.798 1.448 0.158 AL046653 ESTs
78564 at 0.565 1.296 0.034 0.769 1.316 0.361 AI432451 ESTs  78564 at 0.565 1.296 0.034 0.769 1.316 0.361 AI432451 ESTs
80209 at 0.648 1.317 7E-04 0.806 1.388 0.215 A1140989 ESTs  80209 at 0.648 1.317 7E-04 0.806 1.388 0.215 A1140989 ESTs
81441 at 0.606 1.344 0.01 1 0J57 1 J25 0.1 12 AI689755 ESTs  81441 at 0.606 1.344 0.01 1 0J57 1 J25 0.1 12 AI689755 ESTs
83052 at 0.514 1.344 0.003 0.569 1 J69 0.016 AA877124 ESTs  83052 at 0.514 1.344 0.003 0.569 1 J69 0.016 AA877124 ESTs
83988 at 0.719 1.602 0.024 0.915 1.71 6 0.45 AA428312 ESTs  83988 at 0.719 1.602 0.024 0.915 1.71 6 0.45 AA428312 ESTs
84068— at 0.517 1.184 0.017 0.534 1.289 0.029 AI375097 ESTs  84068—at 0.517 1.184 0.017 0.534 1.289 0.029 AI375097 ESTs
84568 i at 0J39 1.486 0.007 0.787 1.268 0.076 AI393240 ESTs  84568 i at 0J39 1.486 0.007 0.787 1.268 0.076 AI393240 ESTs
85245 at 0.198 1.94 0.009 0.333 5.645 0.01 1腿 985 tubby homolog (mouse) 85245 at 0.198 1.94 0.009 0.333 5.645 0.01 1 thigh 985 tubby homolog (mouse)
87217 at 0.467 1.416 0.017 0.61 1 1J23 0.076 AA468768 ESTs 87217 at 0.467 1.416 0.017 0.61 1 1J23 0.076 AA468768 ESTs
88042 i at 0.667 1.479 0.016 2.349 4.232 0J61 AA704465 ESTs  88042 i at 0.667 1.479 0.016 2.349 4.232 0J61 AA704465 ESTs
88688 at 0.542 1.921 0.007 0.943 2J99 0.075 AI332430 ESTs  88688 at 0.542 1.921 0.007 0.943 2J99 0.075 AI332430 ESTs
88792 at 0.657 1.362 0.007 1.105 1.513 0.882 AI681436 ESTs  88792 at 0.657 1.362 0.007 1.105 1.513 0.882 AI681436 ESTs
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68242 at 0.543 1.241 0.004 0.963 1.25 0.361 AA629842 FLJ38901  68242 at 0.543 1.241 0.004 0.963 1.25 0.361 AA629842 FLJ38901
68773 at 0.554 1.1 15 0.01 1 0.999 1.403 0.548 AA088387 ESTs  68773 at 0.554 1.1 15 0.01 1 0.999 1.403 0.548 AA088387 ESTs
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UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine: polypeptide
75451 s at 0.686 1.779 0.046 0.967 3.297 0.45 A 026164 N-acetylgalactosaminyltransferase 7 75451 s at 0.686 1.779 0.046 0.967 3.297 0.45 A 026164 N-acetylgalactosaminyltransferase 7
UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine: polypeptide
88033 at 0.484 1.181 0.024 0.93 3.566 0.158 AA625449 N-acetylgalactosaminyltransferase 7 88033 at 0.484 1.181 0.024 0.93 3.566 0.158 AA625449 N-acetylgalactosaminyltransferase 7
77679 f at 0.601 1.572 0.017 0.774 1.361 0.1 12 AI791 189 tousled-like kinase 1  77679 f at 0.601 1.572 0.017 0.774 1.361 0.1 12 AI791 189 tousled-like kinase 1
80610 r at 0.331 2.267 0.033 0.323 1.968 2E-04 AW007121 follicular lymphoma variant translocation 1 80610 r at 0.331 2.267 0.033 0.323 1.968 2E-04 AW007121 follicular lymphoma variant translocation 1
81543 r at 0.679 1.483 0.01 1 0.844 1.205 0.158 AA705219 ESTs 81543 r at 0.679 1.483 0.01 1 0.844 1.205 0.158 AA705219 ESTs
82451 at 0.46 1.264 0.004 0.673 1.732 0.1 12 AA810719 WD repeat domain 9.  82451 at 0.46 1.264 0.004 0.673 1.732 0.1 12 AA810719 WD repeat domain 9.
83543 at 0.712 1.613 0.034 0.746 1.019 0.1 12 AA767372 zinc finger, DHHC domain containin 11  83543 at 0.712 1.613 0.034 0.746 1.019 0.1 12 AA767372 zinc finger, DHHC domain containin 11
84278 at 0.582 1.228 7E-04 0.887 1.318 0.283 AI744663 FLJ 1 1432  84278 at 0.582 1.228 7E-04 0.887 1.318 0.283 AI744663 FLJ 1 1432
85707 at 0.653 1.366 0.024 0.999 1.386 0.215 AI225084 ESTs  85707 at 0.653 1.366 0.024 0.999 1.386 0.215 AI225084 ESTs
85832一 at 0.674 1.549 0.001 0J19 1.347 0.029 AA602620 ESTs  85832 one at 0.674 1.549 0.001 0J19 1.347 0.029 AA602620 ESTs
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90741 at 0.538 1.414 0.001 0.833 1.407 0.076 AI733467 ESTs 90741 at 0.538 1.414 0.001 0.833 1.407 0.076 AI733467 ESTs
表 5 4 Table 54
ァトピー性皮膚炎患者の無疹部または乾癬患者の無疹部と健常人の正常組織間 の比較で、 アトピー性皮膚炎患者の無疹部でのみ発現変動 （減少） した遺伝子を 示した。 A comparison between the eruptions of atopic dermatitis patients or the eruptions of psoriatic patients and normal tissues of healthy subjects showed that the genes whose expression was altered (decreased) only in the eruptions of atopic dermatitis patients.
表 Q-2 :アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、アトピー性皮膚炎患者の皮膚組織でのみ発現 変動が認められた遺伝子 Table Q-2: Comparison of gene expression in skin tissues of patients with atopic dermatitis and psoriasis.
Decrease一 (健常人の正常組織に比べてアトピー性皮膚炎患者無疹部で発現が低下していた遺伝子) Decrease-1 (a gene whose expression was lower in the eruption of atopic dermatitis patients than in normal tissues of healthy subjects)
健常人■ AD無疹部比較 健常人"乾癬無疹部比較  Healthy people ■ AD rash-free area comparison Healthy people's psoriasis-free area comparison
発現量 (補正値 Bの平均値） 発現量 (補正値 Bの平均値）  Expression level (average value of correction value B) Expression level (average value of correction value B)
Probe ID 健常人 AD無疹部 P値 健常人 乾癬無疹部 P値 Accession Description  Probe ID Healthy person AD no rash P value Healthy person Psoriasis no rash P value Accession Description
43025 r at 1.522 0J38 0.007 1.214 0.805 0.076 AI821404 ESTs  43025 r at 1.522 0J38 0.007 1.214 0.805 0.076 AI821404 ESTs
43583 at 1.465 0J05 0.024 1.032 1.003 1 AA424943 ESTs  43583 at 1.465 0J05 0.024 1.032 1.003 1 AA424943 ESTs
43749 at 1.436 0706 0.01 1 1.015 0.991 0.653 F28162 ESTs  43749 at 1.436 0706 0.01 1 1.015 0.991 0.653 F28162 ESTs
44543 at 1.805 0.857 0.034 1.329 1.328 0.1 12 AI650353 dachshund homolog (Drosophila)  44543 at 1.805 0.857 0.034 1.329 1.328 0.1 12 AI650353 dachshund homolog (Drosophila)
44752 at 1.794 0.692 0.004 1.057 0J06 0.158 AI937421 KIAA182  44752 at 1.794 0.692 0.004 1.057 0J06 0.158 AI937421 KIAA182
45251 _g_at 2.216 0.693 0.034 0.956 0.963 1 AL039926 DKFZp586I021  45251 _g_at 2.216 0.693 0.034 0.956 0.963 1 AL039926 DKFZp586I021
45353 s at 1.812 0.655 0.01 1 1.563 0.754 0.076 AW016780 DKFZp564 0322  45353 s at 1.812 0.655 0.01 1 1.563 0.754 0.076 AW016780 DKFZp564 0322
48435 at 1.539 0.698 0.04 0.974 0.844 0.548 AI796988 FLJ1 1723  48435 at 1.539 0.698 0.04 0.974 0.844 0.548 AI796988 FLJ1 1723
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50210 at 3.309 0.641 0.001 0.754 1.22 0.215 AA429326 cDNA clone EUROI AGE 1517766  50210 at 3.309 0.641 0.001 0.754 1.22 0.215 AA429326 cDNA clone EUROI AGE 1517766
50300_gLat 12.409 0 0.001 1.175 1.287 0J64 AA651724 FLJ22297  50300_gLat 12.409 0 0.001 1.175 1.287 0J64 AA651724 FLJ22297
50955— at 1.892 0.839 0.004 0.934 1.379 0.548 A1743715 duodenal cytochrome b (FLJ23462)  50955—at 1.892 0.839 0.004 0.934 1.379 0.548 A1743715 duodenal cytochrome b (FLJ23462)
51022 at 2.199 0.82 5E-05 1.464 1.1 1 0.45 A 77043 ESTs  51022 at 2.199 0.82 5E-05 1.464 1.1 1 0.45 A 77043 ESTs
521 17 at 2.059 0.862 3E-04 1.104 0.801 0.361 AI670876 homeo box C10  521 17 at 2.059 0.862 3E-04 1.104 0.801 0.361 AI670876 homeo box C10
55642 at 1.533 0.728 0.024 0.925 0.836 0.548 N32483 ESTs  55642 at 1.533 0.728 0.024 0.925 0.836 0.548 N32483 ESTs
56852 at 1.377 0.625 0.001 1.316 0.85 0.029 R50231 ESTs  56852 at 1.377 0.625 0.001 1.316 0.85 0.029 R50231 ESTs
57922 at 1.693 0.822 1 E-04 1.107 0.862 0.548 AI300085 DKFZp547M072  57922 at 1.693 0.822 1 E-04 1.107 0.862 0.548 AI300085 DKFZp547M072
58137 r at 1.684 0J82 0.004 1.529 0.867 0.016 W86423 clone YW27A09  58137 r at 1.684 0J82 0.004 1.529 0.867 0.016 W86423 clone YW27A09
48857 at 3.957 0.49 4E-05 1.658 0.99 0.215 AI924323 ESTs  48857 at 3.957 0.49 4E-05 1.658 0.99 0.215 AI924323 ESTs
51936 at 1.657 0.823 0.046 1.215 0.81 0.45 AI307802 clone MGC:33520 I AGE:4818619  51936 at 1.657 0.823 0.046 1.215 0.81 0.45 AI307802 clone MGC: 33520 I AGE: 4818619
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64291 at 1.628 0J91 0.003 1.23 0.824 0.1 12 AI269126 H1 histone family, member X  64291 at 1.628 0J91 0.003 1.23 0.824 0.1 12 AI269126 H1 histone family, member X
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Figure imgf000186_0001
72277 at 1.997 0.661 0.047 2.618 0.977 0.247 AL041424 ESTs
Figure imgf000186_0001
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85126 at 2.089 0.642 0.003 1.319 . 1.416 0.45 AI751438 cDNA clone EUROIMAGE 1913076  85126 at 2.089 0.642 0.003 1.319 .1.416 0.45 AI751438 cDNA clone EUROIMAGE 1913076
85794 at 2.044 0.789 0.024 1.582 0.651 0.076 AA610659 ESTs  85794 at 2.044 0.789 0.024 1.582 0.651 0.076 AA610659 ESTs
86088— at 1.38 0.65 0.034 1.249 1.247 0.882 AA436185 ESTs  86088—at 1.38 0.65 0.034 1.249 1.247 0.882 AA436185 ESTs
87610 at 2.41 0.813 0.004 1.584 0.87 0.076 W26884 zinc finger protein 331 ; zinc finger protein 463  87610 at 2.41 0.813 0.004 1.584 0.87 0.076 W26884 zinc finger protein 331; zinc finger protein 463
87651一 at 2.721 0.942 0.017 2.067 1.261 0.215 AI800110 sphingosine 1 -phosphate phosphohydrolase 2  87651-ichi at 2.721 0.942 0.017 2.067 1.261 0.215 AI800110 sphingosine 1 -phosphate phosphohydrolase 2
88126 at ZJ09 0.939 0.024 1.538 1.042 0.548 AW005221 ESTs  88126 at ZJ09 0.939 0.024 1.538 1.042 0.548 AW005221 ESTs
90743 r at 1.451 0J15 0.007 1.16 0.931 0.45 AI754719 ESTs  90743 r at 1.451 0J15 0.007 1.16 0.931 0.45 AI754719 ESTs
90909 at 1.91 0.797 1 E-04 1.556 0.97 0.016 N30431 ESTs  90909 at 1.91 0.797 1 E-04 1.556 0.97 0.016 N30431 ESTs
H 19, imprinted maternally expressed untranslated  H 19, imprinted maternally expressed untranslated
91728 at 1.886 0.776 0.004 1.054 0.838 0.653 H67928 mRNA 91728 at 1.886 0.776 0.004 1.054 0.838 0.653 H67928 mRNA
表 5 6 Table 56
ァトピー性皮膚炎患者の無疹部または乾癬患者の無疹部と健常人の正常組織間 の比較で、 乾癬患者の無疹部でのみ発現変動 （増加） した遺伝子を示した。 A comparison between the eruptions of atopic dermatitis patients or the eruptions of psoriatic patients and the normal tissues of healthy subjects showed genes whose expression was altered (increased) only in the eruptions of psoriatic patients.
表 S-1 :アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、乾癬患者の皮膚組織でのみ発現変動が認められた 遺伝子 Table S-1: Comparison of gene expression in skin tissue of psoriatic patients with atopic dermatitis.
Increase (健常人の正常組織に比べて乾癬患者無疹部で発現が増加していた遺伝子)  Increase (A gene whose expression was increased in the eruption area of psoriatic patients compared to normal tissues of healthy people)
健常人，乾癬無疹部比較 儷常人 ·ΑΕ)無疹部比較  Healthy person, psoriasis-free area comparison
発現量 (補正値 Bの平均値） 発現量 (補正値 Βの平均値）  Expression level (average value of correction value B) Expression level (average value of correction value Β)
Probe ID 健常人 乾癣無疹部 P値 健常人 AD無疹部 Ρ値 Accession Description  Probe ID Healthy person Psoriasis-free area P-value Healthy person AD-free area P-value Accession Description
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42438— at 0.699 1.545 0.048 0.835 1.055 0.467 AA446965 ESTs  42438—at 0.699 1.545 0.048 0.835 1.055 0.467 AA446965 ESTs
42632 at 0.554 1.701 0.003 0.508 1.183 0.062 T53591 ESTs  42632 at 0.554 1.701 0.003 0.508 1.183 0.062 T53591 ESTs
42900— at 0.489 1.387 2E-04 0.756 1.032 0.346 AA552006 ESTs  42900—at 0.489 1.387 2E-04 0.756 1.032 0.346 AA552006 ESTs
42982一 at 0.472 1.747 2E-04 1J09 2.146 1 AL1 19305 FLJ35396  42982 one at 0.472 1.747 2E-04 1J09 2.146 1 AL1 19305 FLJ35396
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43067— at 0.681 1.652 2E-04 0.856 0.891 1 AI310139 FLJ13182  43067—at 0.681 1.652 2E-04 0.856 0.891 1 AI310139 FLJ13182
43140一 at 0.477 2.052 0.019 3.1 67 0.679 0.404 AA029791 FLJ35613  43140 i at 0.477 2.052 0.019 3.1 67 0.679 0.404 AA029791 FLJ35613
43350— f— at 0.543 1.226 0.008 0.742 1.281 0.082 AI968310 interferon regulatory factor 7  43350—f—at 0.543 1.226 0.008 0.742 1.281 0.082 AI968310 interferon regulatory factor 7
discs, large(Drosophila) homolog 3  discs, large (Drosophila) homolog 3
43351— at 0.592 1.257 0.003 0.904 1.076 0.166 H99215 (neuroendocrine - dig)  43351—at 0.592 1.257 0.003 0.904 1.076 0.166 H99215 (neuroendocrine-dig)
43372_f一 at 0.745 1.655 0.016 0.914 0.905 0.918 N22028 IgM heavy chain constant region  43372_f at 0.745 1.655 0.016 0.914 0.905 0.918 N22028 IgM heavy chain constant region
43780— r_at 0J86 1.632 0.008 0.81 1 1.312 0.024 AA487501 ESTs  43780— r_at 0J86 1.632 0.008 0.81 1 1.312 0.024 AA487501 ESTs
44314—し at 0.605 1.222 0.029 1.095 0.975 0.918 T90962 ESTs  44314-shi at 0.605 1.222 0.029 1.095 0.975 0.918 T90962 ESTs
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44498— at 0.719 1.467 2E-04 0.841 1.125 0.024 AA993042 ESTs.  44498—at 0.719 1.467 2E-04 0.841 1.125 0.024 AA993042 ESTs.
44568— at 0.545 1.683 0.029 0.972 0.858 1 AA129756 ESTs  44568—at 0.545 1.683 0.029 0.972 0.858 1 AA129756 ESTs
44635— at 0.694 1.567 0.008 1.026 1.037 0.467 AI950930 mitogen - activated protein kinase kinase kinase 3 44635—at 0.694 1.567 0.008 1.026 1.037 0.467 AI950930 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3
44636— s— at 0.648 1.37 0.003 0.731 1.062 0.203 A 89841 PHD protein Jade - 1 44636—s—at 0.648 1.37 0.003 0.731 1.062 0.203 A 89841 PHD protein Jade-1
44848一 at 0.448 1.916 0.003 0.579 1.439 0.2 AA069368 ESTs  44848 ichi at 0.448 1.916 0.003 0.579 1.439 0.2 AA069368 ESTs
44971_at 0.68 1.533 0.048 0.607 1.639 0.017 AI989772 putative glycolipid transfer protein (LOC51054) 44971_at 0.68 1.533 0.048 0.607 1.639 0.017 AI989772 putative glycolipid transfer protein (LOC51054)
451 10一 at 0.771 1.648 2E-04 0.685 1.191 0.004 AI989567 alpha2,3-sialyltransferase 451 10 at 0.771 1.648 2E-04 0.685 1.191 0.004 AI989567 alpha2,3-sialyltransferase
451 63一 at 0.443 2.518 0.008 0J51 1.179 0.639 AI128216 ESTs  451 63 at 0.443 2.518 0.008 0J51 1.179 0.639 AI128216 ESTs
45355一 at 0.428 1.673 0.003 1.527 1.642 1 AI688189 DKFZP434C131 protein  45 355 at 0.428 1.673 0.003 1.527 1.642 1 AI688189 DKFZP434C131 protein
45444一 at 0.382 1.91 1 0.007 0.266 1.25 7Ε-04 AI753316 ESTs 45 444 at 0.382 1.91 1 0.007 0.266 1.25 7Ε-04 AI753316 ESTs
45485_at 0.348 1.547 0.001 6.063 2.214 0.325 H06219 FLJ21977 45485_at 0.348 1.547 0.001 6.063 2.214 0.325 H06219 FLJ21977
51 145— at 0.47 2.409 0.003 1.56 1.864 0.666 AI68641 1 FLJ21977  51 145—at 0.47 2.409 0.003 1.56 1.864 0.666 AI68641 1 FLJ21977
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45889— at 0.61 1.379 0.008 0.916 1.008 0.5 AW024527 ESTs  45889—at 0.61 1.379 0.008 0.916 1.008 0.5 AW024527 ESTs
45982— at 0.72 1.69 0.048 0.873 1.125 0.346 N52767 MGC:26571 I AGE:4814899  45982—at 0.72 1.69 0.048 0.873 1.125 0.346 N52767 MGC: 26571 I AGE: 4814899
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46860— at 0.33 1.993 2E-04 0.608 1.343 0.149 AI701591 ESTs  46860—at 0.33 1.993 2E-04 0.608 1.343 0.149 AI701591 ESTs
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Figure imgf000189_0001
47928 at 0J66 1.546 0.029 0.849 1.331 0.046 AI858054 sarcolemma associated protein
Figure imgf000189_0001
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48167_r.at 0.657 1.331 0.029 0.8 1.185 0.105 AA513397 ESTs  48167_r.at 0.657 1.331 0.029 0.8 1.185 0.105 AA513397 ESTs
48394.at 0.534 1.177 0.048 0.916 1.05 0.679 AI821405 ESTs  48394.at 0.534 1.177 0.048 0.916 1.05 0.679 AI821405 ESTs
48487_at 0.554 1.539 0.048 15.491 9.193 0.506 AA292265 FLJ21324  48487_at 0.554 1.539 0.048 15.491 9.193 0.506 AA292265 FLJ21324
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表 6 4 Table 6 4
ァトピー性皮膚炎患者の無疹部または乾癬患者の無疹部と健常人の正常組織間 の比較で、 乾癬患者の無疹部でのみ発現変動 （減少） した遺伝子を示した。 A comparison between the eruptions of atopic dermatitis patients or the eruptions of psoriatic patients and the normal tissues of healthy subjects showed that genes whose expression was altered (decreased) only in the eruptions of psoriatic patients.
表 S- 2:アトピー性皮膚炎と乾癬患者の皮膚組織における遺伝子発現を比較した結果、乾癬患者の皮膚組織でのみ発現変動が認められた Table S-2: Comparison of gene expression in skin tissues of atopic dermatitis and psoriatic patients showed that expression was fluctuated only in skin tissues of psoriatic patients
Decrease (健常人の正常組織に比べて乾癬患者無疹部で発現が低下していた遺伝子） Decrease (a gene whose expression was lower in the eruption of psoriatic patients compared to normal tissues of healthy subjects)
健常人"乾癬無疹部比 H交 健常人 _AD無疹部比較  Healthy person "psoriasis no eruption ratio H exchange healthy person _AD no eruption comparison
発現量 ( 正値 Bの平均値） 発現量 (ネ 正値 Bの平  Expression level (average of positive value B) Expression level (n
Probe ID 健常人 乾癬無疹部 P値 健常人 AD無疹部 pfil Accession Description  Probe ID Healthy person Psoriasis no eruption part P value Healthy person AD no eruption part pfil Accession Description
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61557 at 1.722 0.71 0.029 1.337 0.921 0.166 AI074020 ESTs  61557 at 1.722 0.71 0.029 1.337 0.921 0.166 AI074020 ESTs
61635 s at 1.34 0.64 0.003 1.173 0.85 0.017 AI978869 G protein-coupled receptor 48  61635 s at 1.34 0.64 0.003 1.173 0.85 0.017 AI978869 G protein-coupled receptor 48
61738 at 1.869 0.429 0.048 1.94 1.304 0.246 AI475680 ESTs  61738 at 1.869 0.429 0.048 1.94 1.304 0.246 AI475680 ESTs
62036 at 1.591 0.55 0.003 1.479 0.776 0.01 1 AI191 110 EST  62036 at 1.591 0.55 0.003 1.479 0.776 0.01 1 AI191 110 EST
62246 at 1.453 0.697 0.029 2.035 1.045 0.017 T92947 ESTs  62246 at 1.453 0.697 0.029 2.035 1.045 0.017 T92947 ESTs
62471 at 1.31 0.609 0.008 1.173 1.1 18 0.605 W73694 FLJ11613 fis, clone HEMBA1004012  62471 at 1.31 0.609 0.008 1.173 1.1 18 0.605 W73694 FLJ11613 fis, clone HEMBA1004012
63171 at 2.105 0.838 0.029 1.38 0.922 0.062隱 970 ESTs  63171 at 2.105 0.838 0.029 1.38 0.922 0.062 Oki 970 ESTs
63252 i at 1.447 0.675 0.048 1.005 0.934 0.918 F04368 hypothetical protein FLJ 14728 63252 i at 1.447 0.675 0.048 1.005 0.934 0.918 F04368 hypothetical protein FLJ 14728
63663 at 1.306 0.622 2E-04 1.016 1.029 0.837 AA649208 ESTs 63663 at 1.306 0.622 2E-04 1.016 1.029 0.837 AA649208 ESTs
63878 at 2.497 0.835 0.029 1.73 1.38 0.757 AI337300 hypothetical protein MGC4604 63878 at 2.497 0.835 0.029 1.73 1.38 0.757 AI337300 hypothetical protein MGC4604
64217 at 1.373 0.552 0.016 1.36 0.821 0.034 AI741253 DKFZp686K192 64217 at 1.373 0.552 0.016 1.36 0.821 0.034 AI741253 DKFZp686K192
64692 at 1.975 0.651 0.016 1.583 1.045 0.246 W30810 ESTs  64692 at 1.975 0.651 0.016 1.583 1.045 0.246 W30810 ESTs
65215 at 1.338 0.636 0.003 0.919 0.983 0.467 AA826176 ESTs  65215 at 1.338 0.636 0.003 0.919 0.983 0.467 AA826176 ESTs
65367 r at 1.557 0J09 0.048 1.367 0.771 0.082 H03969 ESTs  65367 r at 1.557 0J09 0.048 1.367 0.771 0.082 H03969 ESTs
65425 at 1.679 0.479 0.008 1.423 0.712 0.003 AA058522 ESTs  65425 at 1.679 0.479 0.008 1.423 0.712 0.003 AA058522 ESTs
87827 at 2.679 0.735 0.029 2.054 1.202 0.294 AI200630 FLJ35586  87827 at 2.679 0.735 0.029 2.054 1.202 0.294 AI200630 FLJ35586
89172 at 1.4 0.618 0.048 1.133 1.066 OJ57 AI76101 1 ESTs  89172 at 1.4 0.618 0.048 1.133 1.066 OJ57 AI76101 1 ESTs
70396 at 1.697 0.677 0.029 1.619 1.025 0.246 AI760495 cytochrome c, somatic 70396 at 1.697 0.677 0.029 1.619 1.025 0.246 AI760495 cytochrome c, somatic
75893 at 1.333 0.651 0.008 1.404 0.811 0.034 AA779265 ESTs 75893 at 1.333 0.651 0.008 1.404 0.811 0.034 AA779265 ESTs
79446 at 1.425 0.698 0.001 1.131 0.777 0.166 AI217339 early B - cell factor .  79446 at 1.425 0.698 0.001 1.131 0.777 0.166 AI217339 early B-cell factor.
82682 at 1.481 0J25 0.048 1.44 1.027 0.246 AI760366 FLJ25706  82682 at 1.481 0J25 0.048 1.44 1.027 0.246 AI760366 FLJ25706
85883 at 3.72 0.912 0.008 3.508 1.015 0.062 AA417099 ESTs  85883 at 3.72 0.912 0.008 3.508 1.015 0.062 AA417099 ESTs
87680 at 1.19 0.554 0.008 1.032 1.023 0.918 AI950451 ESTs  87680 at 1.19 0.554 0.008 1.032 1.023 0.918 AI950451 ESTs
91356 at 1.694 0.655 0.029 1.303 0.867 0.246 AI392846 FLJ 10852 91356 at 1.694 0.655 0.029 1.303 0.867 0.246 AI392846 FLJ 10852
以上の解析の結果に基づいて、 乾癬の指標とすることができる遺伝子として次 に示す遺伝子を同定した。 これらの遺伝子は、 いずれも本発明における指標遺伝 子として用いることができる。 以下に示す各遺伝子のデータは、 いずれも、 左か ら順に次の情報を記載している。 各情報はスラッシュ （/) で区切って示している。 また指標遺伝子は、 各遺伝子の機能にしたがって、 分類した。 分類された機能を二 =で示した。 Based on the results of the above analysis, the following genes were identified as genes that can be used as indicators of psoriasis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention. In the data of each gene shown below, the following information is described in order from the left. Each piece of information is separated by a slash (/). Indicator genes were classified according to the function of each gene. The classified functions are indicated by two =.
「遺伝子名」 "Gene name"
「プローブ」 （GeneChipにおけるプローブ ID)  "Probe" (Probe ID in GeneChip)
「プローブの塩基配列のデザィンのために用いられた塩基配列のデータベース（Gen Bank)ァクセッションナンパ一」  "Database (Gen Bank) accession number database of base sequences used for designing base sequence of probe"
「各指標遺伝子の塩基配列のデータベース（GenBank)ァクセッションナンバー」 「各指標遺伝子によってコードされるアミノ酸配列のデータベース（GenBank)ァク セッションナンパ一」  "Database (GenBank) accession number of base sequence of each indicator gene" "Database (GenBank) accession number of amino acid sequence encoded by each indicator gene"
「Reference」 （当該遺伝子を報告した論文）  "Reference" (a paper reporting the gene)
、  ,
(アトピー性皮膚炎 '(無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 乾 癬の皮疹部でのみ努現変動/増加した遺伝子） (Comparison between atopic dermatitis' (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash), only in psoriatic rash the altered / increased genes)
ATPase, Class VI， type 11B / 42833_g_at / W61185 I AF156548 / AAF09446. 1 ATPase, Class VI, type 11B / 42833_g_at / W61185 I AF156548 / AAF09446. 1
1 "Physiol. Genomics (Online) 1 (3)， 139 - 150 (1999) " 1 "Physiol. Genomics (Online) 1 (3), 139-150 (1999)"
chemokine binding protein 2 / 43210_r_at / R95872 I M—001296 I NP— 001287.chemokine binding protein 2 / 43210_r_at / R95872 I M-001296 I NP- 001287.
2 / J. Biol. Chem. 272, 12495-12504 (1997) 2 / J. Biol. Chem. 272, 12495-12504 (1997)
clone TCCCTA00142 mRNA sequence / 43455— r一 at / AA007294 I— I I— clone TCCCTA00142 mRNA sequence / 43455— r at at / AA007294 I— I I—
5' -nucleotidase, cytosolic III / 43576一 at I AI 348427 I丽ー 016489 / NP一 057· 5'-nucleotidase, cytosolic III / 43576-1 at I AI 348427 I 丽 -016489 / NP-1 057
573. 1 I Genome Res. 10, 1546-1560 (2000) 573.1 I Genome Res. 10, 1546-1560 (2000)
clone MGC: 25060 IMAGE :4480427, mRNA, complete cds / 44249— at I 22165 Iclone MGC: 25060 IMAGE: 4480427, mRNA, complete cds / 44249—at I 22165 I
- I I - rhysin 2 / 44718— at I AA577672 I M_138287 / NP— 612144. 1 /― -II- rhysin 2 / 44718—at I AA577672 I M_138287 / NP—612144.1 //
ESTs / 45207_at / N42752 I— I I— ESTs / 45207_at / N42752 I— I I—
leucine aminopeptidase 3 / 45261— at / AF034175 / 丽— 015907 / NP— 056991. 1leucine aminopeptidase 3 / 45261—at / AF034175 / 丽 —015907 / NP—056991. 1
I 一 I one
chromosome 20 open reading frame 24 / 45267一 at / AA742438 / 雇— 018840 / N P— 061328 I Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 60， 211-220 (1995) ESTs I 45504_f_at / AA398352 I I I— chromosome 20 open reading frame 24/45267 ichi at / AA742438 / employment— 018840 / N P— 061328 I Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 60, 211-220 (1995) ESTs I 45504_f_at / AA398352 I I—
FLJ13912 I 45633— at / AI421812 I 丽— 022770 I NP_073607. 2 /—  FLJ13912 I 45633— at / AI421812 I 丽 — 022770 I NP_073607. 2 / —
protein regulator of cytokinesis 1 I 45799一 at / AA195614 / NM一 003981 I NP 一 003972· 1 I Mol. Cell 2， 877-885 (1998) protein regulator of cytokinesis 1 I 45799-1 at / AA195614 / NM-1 003981 I NP-1 0039721 I Mol. Cell 2, 877-885 (1998)
HSPC150 protein similar to ubiquitin— conjugating enzyme / 45803一 at / AI99 0409 I 丽— 014176 I NP— 054895. 1 / 一  HSPC150 protein similar to ubiquitin— conjugating enzyme / 45803-1 at / AI99 0409 I 丽 — 014176 I NP— 054895. 1 / one
anillin, actin binding protein (scraps homolog, Drosophila) I 46194一 at / AI341261 I NM— 018685 / NP— 061155· 1 / J. Cell Biol. 150, 539 - 552 (2000) ESTs I 46554一 at / AI076192 I I I— anillin, actin binding protein (scraps homolog, Drosophila) I 46194-1 at / AI341261 I NM— 018685 / NP— 0611551 / J. Cell Biol. 150, 539-552 (2000) ESTs I 46554 at / AI076192 III—
guanine deaminase / 46682— at / AI985652 / NM— 004293 / NP— 004284. 1 / J. Bi ol. Chem. 274， 8175-8180 (1999) guanine deaminase / 46682— at / AI985652 / NM— 004293 / NP— 004284.1 / J. Biol. Chem. 274, 8175-8180 (1999)
FLJ21918 I 47444— at / AA421326 I NM— 024939 / NP— 079215. 1 /―  FLJ21918 I 47444—at / AA421326 I NM—024939 / NP—0779215.1 //
fetal Alzheimer antigen / 47458— at / AA280072 / NM— 004459 I NP_004450. 1 I Biochim. Biophys. Acta 1309, 1-2 (1996) fetal Alzheimer antigen / 47458—at / AA280072 / NM—004459 I NP_004450.1 I Biochim. Biophys. Acta 1309, 1-2 (1996)
pro - oncosis receptor inducing membrane injury gene / 47471— at / AA916868 I NM一 052932 I NP— 443164. 1 / Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9778-9783 (2001) pro-oncosis receptor inducing membrane injury gene / 47471- at / AA916868 I NM-I 052932 I NP- 443164.1 / Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 9778-9783 (2001)
kringle - containing transmembrane protein 1 isoform 1 precursor / 47771— at I AA234670 I 雇— 153379 I NP— 700358 I Biochim. Biophys. Acta 1518 (1—2) , 63-72 (2001) kringle-containing transmembrane protein 1 isoform 2 precursor / 47771一 at I AA234670 / NM— 032045 I NP一 114434 I Biochim. Biophys. Acta 1518 (1-2) , 63-72 (2001) kringle-containing transmembrane protein 1 isoform 1 precursor / 47771— at I AA234670 I hired— 153379 I NP— 700358 I Biochim. Biophys. Acta 1518 (1-2), 63-72 (2001) kringle-containing transmembrane protein 1 isoform 2 precursor / 47771 at I AA234670 / NM— 032045 I NP 114434 I Biochim. Biophys. Acta 1518 (1-2), 63-72 (2001)
peroxisomal proliferator-activated receptor A interacting complex 285 / 4peroxisomal proliferator-activated receptor A interacting complex 285/4
7899_at I AA056755 I 033405 / NP_208384. 1 / 一 7899_at I AA056755 I 033405 / NP_208384.1 / 1 /
FLJ11036 I 47941— at / AI540870 I NM— 018306 / NP— 060776. 1 I―  FLJ11036 I 47941—at / AI540870 I NM— 018306 / NP—060776.1 I—
DKFZp762E1312 I 48045— at I AA779101 I NM— 018410 / NP— 060880. 2 /—  DKFZp762E1312 I 48045— at I AA779101 I NM— 018410 / NP— 060880. 2 / —
FLJ23231 I 48766— at / AA011633 /匪— 025079 / NP— 079355. 1 /―  FLJ23231 I 48766—at / AA011633 / marauder — 025079 / NP— 079355.1 /
NEDD8— conjugating enzyme I 49057_g_at / AA521489 / NM_080678 / NP— 542409. NEDD8—conjugating enzyme I 49057_g_at / AA521489 / NM_080678 / NP—542409.
1 I― 1 I-
chromosome 20 open reading frame 42 / 49195— at /' AI394016 / NM— 017671 / N P一 060141. 1 I― chromosome 20 open reading frame 42 / 49195—at / 'AI394016 / NM—017671 / NP1 060141.1 I—
apolipoprotein LI isoform a precursor / 49459— at / AA156784 / 画一 003661 / NP一 003652 I J. Biol. Chem. 272 (41) , 25576-25582 (1997) apolipoprotein LI isoform a precursor / 49459- at / AA156784 / uniform 003661 / NP 003652 I J. Biol. Chem. 272 (41), 25576-25582 (1997)
apolipoprotein LI isoform a precursor (3， UTR variant) / 49459— at / AA156 784 I 匪一 145344 / NM— 145344 / J. Biol. Chem. 272 (41) , 25576 - 25582 (1997) apolipoprotein LI isoform b precursor / 49459— at / AA156784 / M_145343 I NP一 663318 / J. Biol. Chem. 272 (41) , 25576 - 25582 (1997) apolipoprotein LI isoform a precursor (3, UTR variant) / 49459— at / AA156 784 I 145344 / NM—145344 / J. Biol. 49459—at / AA156784 / M_145343 INP 663318 / J. Biol. Chem. 272 (41), 25576-25582 (1997)
FLJ22593 / 49880— at / R60061 I M_024703 / NP— 078979. 1 /― FLJ22593 / 49880—at / R60061 I M_024703 / NP—0778979.1 //
leucine- rich alpha-2-glycoprotein / 50705一 at I T61106 / NM一 052972 / NP—44 3204, 1 I Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 82， ― (1906) leucine-rich alpha-2-glycoprotein / 50705-1 at I T61106 / NM-052972 / NP-44 3204, 1 I Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82,-(1906)
solute carrier family 16 (monocarboxylic acid transporters) , member 10 I 51026— at I N30257 / NM— 018593 / NP一 061063. 2 / Genomics 79, 95—103 (2002) ESTs I 51610— at / AI808807 /— / /— solute carrier family 16 (monocarboxylic acid transporters), member 10 I 51026—at I N30257 / NM—018593 / NP-1061063.2. / Genomics 79, 95—103 (2002) ESTs I 51610—at / AI808807 / — // —
melanoma differentiation associated protein - 5 I 51920一 at / AA134958 I NM_ 022168 I NP一 071451. 1 /― ubiquitin specific protease 18 / 51972— at / M143794 / NM— 017414 / NP— 059 110. 1 I Genomics 6, 44-52 (2000) melanoma differentiation associated protein-5 I 51920-1 at / AA134958 I NM_ 022168 I NP-1 071451. 1 / ― ubiquitin specific protease 18 / 51972—at / M143794 / NM—017414 / NP—059 110.1 I Genomics 6, 44-52 (2000)
B aggressive lymphoma gene / 52167— at / AA151346 / NM— 031458 / NP— 113646. 1 /' Blood 96 (13) , 4328-4334 (2000)  B aggressive lymphoma gene / 52167—at / AA151346 / NM—031458 / NP—113646.1 // Blood 96 (13), 4328-4334 (2000)
MGC4171 I 52406— s— at / AI125673 / NM— 024307 / NP一 077283. 1 /—  MGC4171 I 52406—s—at / AI125673 / NM—024307 / NP-one 077283.1 // —
guanylate binding protein 5 I 52615— at / AA948319 / 丽— 052942 / NP— 443174.guanylate binding protein 5 I 52615— at / AA948319 / 丽 — 052942 / NP— 443174.
1 I一 1 I
tripartite motif protein TRIM5 isoform alpha / 52785— at / R97448 I 丽— 033 034 I NP— 149023. 1 / EMBO J. 20， 2140-2151 (2001) tripartite motif protein TRIM5 isoform alpha / 52785— at / R97448 I 丽 — 033 034 I NP— 149023.1 / EMBO J. 20, 2140-2151 (2001)
tripartite motif protein TRIM5 isoform delta / 52785— at / R97448 I眉— 033 093 I NP— 149084. 1 / EMBO J. 20, 2140-2151 (2001) tripartite motif protein TRIM5 isoform delta / 52785-at / R97448 I eyebrow-033 093 I NP-149084.1 / EMBO J. 20, 2140-2151 (2001)
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AA707213 / NM— 130802 / NP— 570714. 1 / Science 276 (5311) , 404-407 (1997) multiple endocrine neoplasia I， menin isoform 1 (5' UTR elE) I 90442— at /AA707213 / NM— 130802 / NP— 570714.1 / Science 276 (5311), 404-407 (1997) multiple endocrine neoplasia I, menin isoform 1 (5 'UTR elE) I 90442—at /
AA707213 /丽— 130803 / NP— 570715. 1 / Science 276 (5311) , 404-407 (1997) multiple endocrine neoplasia I, menin isoform 1 (5 UTR elFl) I 90442— at I AA707213 / NM— 130804 / NP— 570716. 1 I Science 276 (5311) , 404-407 (1997) multiple endocrine neoplasia I, menin isoform 2 / 90442— at / M707213 I N M一 130799 I NP一 570711. 1 / Science 276 (5311) , 404-407 (1997) MGC4504 I 90592— at / AA535031 I雇—024111 I NP— 077016. 1 /― ESTs I 90714— at I AA770302 I— I— I— AA707213 / 丽 —130803 / NP—570715.1 / Science 276 (5311), 404-407 (1997) multiple endocrine neoplasia I, menin isoform 1 (5 UTR elFl) I 90442—at I AA707213 / NM—130804 / NP— 570716.1 I Science 276 (5311), 404-407 (1997) multiple endocrine neoplasia I, menin isoform 2 / 90442—at / M707213 INM-1 130799 INP-1 570711.1 / Science 276 (5311), 404-407 ( 1997) MGC4504 I 90592— at / AA535031 I Hire—024111 I NP— 077016. 1 / — ESTs I 90714— at I AA770302 I— I— I—
MGC22805 / 90956— at I AA932068 /■— 144590 I NP— 653191· 1 /一  MGC22805 / 90956—at I AA932068 / ■ —144590 I NP— 653191
一データ 8 ： One data 8:
(アトピ"性皮膚炎 （無疹部と皮疹部） と乾癬 （無疹部と皮疹部） 間の比較で、 乾 癬の皮疹部でのみ発現変動/減少した遺伝子）  (Comparison between atopic dermatitis (no rash and rash) and psoriasis (no rash and no rash), only fluctuated / reduced genes in psoriatic rash)
amisyn / 43010— at / N21096 / NM— 014178 / NP一 054897. 4 / Genome Res. 10 (1 0)， 1546-1560 (2000) amisyn / 43010— at / N21096 / NM— 014178 / NP 054897. 4 / Genome Res. 10 (10), 1546-1560 (2000)
ESTs / 43173_at / AA661990 / — /一 /一  ESTs / 43173_at / AA661990 / — / one / one
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JAffl-related protein isoform b / 43966— at / AA455877 / 丽— 130385 I NP— 569 056 I Oncogene 18 (12)， 2069-2084 (1999)  JAffl-related protein isoform b / 43966— at / AA455877 / 丽 — 130385 I NP— 569 056 I Oncogene 18 (12), 2069-2084 (1999)
EHZF: early hematopoietic zinc finger I 44116— at / W74481に NM— 015461 / N P— 056276? I―  EHZF: early hematopoietic zinc finger I 44116—at / W74481 with NM— 015461 / NP— 056276? I—
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SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 I 47566— at / AI743671 I— I— I一  SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 I 47566— at / AI743671 I— I— I
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Acad. Sci. U. S. A. 94, 2648 - 2653 (1997) Acad.Sci.U.S.A. 94, 2648-2653 (1997)
synaptopodin 2 / 48039一 at / AI634580 /—— /—— /—— synaptopodin 2/48039 ichi at / AI634580 / —— / —— / ——
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63— at I AA173572 I— I— I— 63— at I AA173572 I— I— I—
pyruvate dehydrogenase kinase, isoenzyme 4 / 48647— at / AI304339 I NM_002 612 / NP— 002603. 1 / J. Biol. Chem. 271， 22376-22382 (1996) pyruvate dehydrogenase kinase, isoenzyme 4 / 48647—at / AI304339 I NM_002 612 / NP—0026033.1 / J. Biol. Chem. 271, 22376-22382 (1996)
retinoic acid induced 14 I 48740— s— at / AI973108 I NM— 015577 / NP— 056392. 1 I J. Biol. Chem. 276, 2831-2840 (2001) retinoic acid induced 14 I 48740— s— at / AI973108 I NM— 015577 / NP— 056392. 1 I J. Biol. Chem. 276, 2831-2840 (2001)
TGFB inducible early growth response 2 / 48902— at / AA149594 I 雇— 003597 I NP一 003588. 1 / J. Biol. Chem. 273, 25929-25936 (1998) T-box 3 protein isoform 1 / 49375— at / AI806338 / NM— 005996 / NP— 005987 /TGFB inducible early growth response 2 / 48902- at / AA149594 I hired-003597 I NP-003588.1 / 1 / J. Biol. Chem. 273, 25929-25936 (1998) T-box 3 protein isoform 1 / 49375—at / AI806338 / NM—005996 / NP—005987 /
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T-box 3 protein isoform 2 / 49375一 at / AI806338 / NM— 016569 / NP— 057653 /T-box 3 protein isoform 2/49375 ichi at / AI806338 / NM— 016569 / NP— 057653 /
Nat Genet 15 (1)， 21-29 (1997) Nat Genet 15 (1), 21-29 (1997)
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Brain Res 27 (1) , 189-193 (1994) Brain Res 27 (1), 189-193 (1994)
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Williams Beuren syndrome chromosome region 21 isoform 2 / 54850— at / AI86 0751 I NM— 148913 / NP_683711. 1 I Hum. Genet. 110， 429-438 (2002) Williams Beuren syndrome chromosome region 21 isoform 2 / 54850— at / AI86 0751 I NM— 148913 / NP_683711. 1 I Hum. Genet. 110, 429-438 (2002)
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chroraodomain helicase DNA binding protein 2 / 63630— at / AI546902 / M—00 1271 I NP一 001262. 1 / Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94， 11472—11477 (1997) DKFZP566K1924 I 64180— at / AW026659 / NM_015463 / NP一 0562.78. 1 /一 chroraodomain helicase DNA binding protein 2 / 63630—at / AI546902 / M—00 1271 I NP-001262.1 / Proc. Natl.Acad.Sci. USA 94, 11472—11477 (1997) DKFZP566K1924 I 64180—at / AW026659 / NM_015463 / NP one 0562.78.1 / one
FLJ37809 fis, clone BRSSN2001758 / 64210— at I AW006648 /— /— /— FLJ36544 fis, clone TRACH2006378 I 64958— at / AI379723 /— /— /— full length insert cDNA clone YW19E12 / 65076一 at / AI457538 / AF086017 / FLJ37809 fis, clone BRSSN2001758 / 64210—at I AW006648 / — / — / — FLJ36544 fis, clone TRACH2006378 I 64958—at / AI379723 / — / — / — full length insert cDNA clone YW19E12 / 65076 at / AI457538 / AF086017 /
DKFZp434N161 / 65720— at I AA115295 / HSM801004 I CAB55958 /― DKFZp434N161 / 65720—at I AA115295 / HSM801004 I CAB55958 /-
ESTs I 67248— at / AI580392 I— I— I—  ESTs I 67248— at / AI580392 I— I— I—
MGC1223 / 70494一 i— at / F31686 / 丽—032587 / NP— 115976.2 /―  MGC1223 / 70494 i-at / F31686 / 丽 —032587 / NP—115976.2 /-
ESTs I 71572_at I AI936277 I— I— I—  ESTs I 71572_at I AI936277 I— I— I—
ESTs I 71936— at / AI148006 I— I— I— ,  ESTs I 71936— at / AI148006 I— I— I—,
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Similar to L0C148557, clone MGC :40166 IMAGE :5112380, mRNA, complete cds. I 74406— at / AI459140 I BC030253 / AAH30253. 1 /一 Similar to L0C148557, clone MGC: 40166 IMAGE: 5112380, mRNA, complete cds.I 74406—at / AI459140 I BC030253 / AAH30253.1 / 1 /
ras homolog gene family, member C / 74701— at / AW003897 / NM— 005167 / NP一 005158. 2 I Exp Eye Res 59 (2) , 235—237 (1994) ras homolog gene family, member C / 74701— at / AW003897 / NM— 005167 / NP-005158.2 I Exp Eye Res 59 (2), 235—237 (1994)
epsin 2 / 74728— at / AW007476 / NM— 014964 / NP— 055779. 1 I Genes Dev. 11 (17) , 2239-2249 (1997) epsin 2/74728-at / AW007476 / NM-014964 / NP-055779. 1 I Genes Dev. 11 (17), 2239-2249 (1997)
FLJ22415 I 75041一 at / AI038014 I NM— 024769 / NP一 079045· 1 /―  FLJ22415 I 75041 at / AI038014 I NM— 024769 / NP 079045 1 / −
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ESTs I 76712— at / AI694444 I— I— I—  ESTs I 76712— at / AI694444 I— I— I—
aquaporin 7 / 76978_at / AI733679 / 應ー 001170 I NP— 001161. 1 / J. Biol. Ch em. 272 (33) , 20782-20786 (1997) aquaporin 7 / 76978_at / AI733679 / O-001170 I NP— 001161.1 / J. Biol. Chem. 272 (33), 20782-20786 (1997)
uncoupling protein 4 / 77110一 at / AI887332 / NM— 004277 / NP—004268. 1 / FEuncoupling protein 4 / 77110-1 at / AI887332 / NM— 004277 / NP—004268.1 / FE
BS Lett 443 (3) , 326—330 (1999) BS Lett 443 (3), 326-330 (1999)
ESTs I 78580— at I AI344345 I— I— I—  ESTs I 78580— at I AI344345 I— I— I—
FLJ12895 I 78622—r— at / W26589 / NM— 023926 / NP— 076415. 2 /—  FLJ12895 I 78622—r—at / W26589 / NM—023926 / NP—076415.2 // —
cold inducible RNA binding protein I 78658— at I AA143491 / 丽— 001280 / NPcold inducible RNA binding protein I 78658— at I AA143491 / 丽 — 001280 / NP
—001271. 1 I Gene 204 (1—2) , 115-120 (1997) —001271. 1 I Gene 204 (1—2), 115-120 (1997)
FLJ37412 fis, clone BRAMY2028796 I 78662— at / AI678717 I AK094731 I一 I solute carrier family 13 (sodium-dependent dicarboxylate transporter) , me mber 2 / 78844— at / AI057450 / NM— 003984 I NP— 003975· 1 / Am. J. Physiol. 270 (4 Pt 2) , F642-F648 (1996)  FLJ37412 fis, clone BRAMY2028796 I 78662— at / AI678717 I AK094731 I I solute carrier family 13 (sodium-dependent dicarboxylate transporter), me mber 2/78844 — at / AI057450 / NM — 003984 I NP — 0039751 / Am. J. Physiol. 270 (4 Pt 2), F642-F648 (1996)
KIAA1244ん 79579— at I AW022801 / AK000682 I— I—  KIAA1244 79579— at I AW022801 / AK000682 I— I—
ESTs I 79720_at I AI818339 I— I— I— ESTs I 79720_at I AI818339 I— I— I—
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Similar to hypothetical protein FLJ22531, cloneMGC: 39886 IMAGE : 5243907, m RNA, complete cds. / 83291一 at / AI700659 / BC028240 / AAH28240. 1 /— KIAA1324 I 83332— at / AA582818 I AB037745 / BAA92562. 1 /一 Similar to hypothetical protein FLJ22531, cloneMGC: 39886 IMAGE: 5243907, m RNA, complete cds./83291 at / AI700659 / BC028240 / AAH28240.1 // KIAA1324 I 83332—at / AA582818 I AB037745 / BAA92562.1 //
peroxisomal trans 2-enoyl CoA reductase ; putative short chain alcohol deh ydrogenase / 83442_r_at I AA526438 / NM— 018441 / NP— 060911. 2 /— peroxisomal trans 2-enoyl CoA reductase; putative short chain alcohol dehydrogenase / 83442_r_at I AA526438 / NM— 018441 / NP— 060911. 2 / —
FLJ22713 fis, clone HSI13536. / 83636— at / AI337612 / AK026366 /—ゾ一 B-cell CLL/lymphoma 11B isoform 2 / 83823— at I AA480194 I NM— 022898 /― I Blood 98 (12)， 3413-3420 (2001) FLJ22713 fis, clone HSI13536./83636—at/AI337612/AK026366/—Zone B-cell CLL / lymphoma 11B isoform 2 / 83823—at I AA480194 I NM— 022898 / —I Blood 98 (12), 3413-3420 ( 2001)
B-cell CLL/lymphoma 11B isoform 1 / 83823— at / AA480194 / NM一 138576 /一 B-cell CLL / lymphoma 11B isoform 1/83823-at / AA480194 / NM 138576 / one
I Blood 98 (12)， 3413-3420 (2001) I Blood 98 (12), 3413-3420 (2001)
ESTs I 83981一 at / AI343564 /— /— /一  ESTs I 83981 one at / AI343564 / — / — / one
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AKAP - binding sperm protein ropporin I 86154— at / AI968379 / M_017578 / N P— 060048. 2 I J Cell Scill3 ( Pt 1) , 103-112 (1999)  AKAP-binding sperm protein ropporin I 86154— at / AI968379 / M_017578 / N P— 060048. 2 I J Cell Scill3 (Pt 1), 103-112 (1999)
ESTs I 86261— at / AA017070 I— I— I— ESTs I 86261— at / AA017070 I— I— I—
FLJ11606 fis, clone HEMBA1003942 / 88021— at / AA935527 / AK021668 /一/  FLJ11606 fis, clone HEMBA1003942 / 88021—at / AA935527 / AK021668 / one /
ESTs I 88622— at / AI962986 I— I— I— ESTs I 88622— at / AI962986 I— I— I—
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MGC15435 / 89157— at / AI679968 I NM— 032367 / NP— 115743. 1 /―  MGC15435 / 89157—at / AI679968 I NM—0332367 / NP—115743.1 //
apolipoprotein C一 I / 89917一 at I AW005911 / NM— 001645 / NP一 001636· 1 I Nucl eic Acids Res. 12 (9) , 3909 - 3915 (1984) apolipoprotein C-I / 89917-1 at I AW005911 / NM- 001645 / NP-0016361 I Nucl eic Acids Res. 12 (9), 3909-3915 (1984)
sterol 0— acy丄 transferase (acyl -Co enzyme A." cholesterol acy丄 transferase) 1 I 90190— at I AI819924 / NM— 003101 / NP— 003092. 2 / J. Biol. Chem. 268 (2 8) , 20747—20755 (1993) ESTs I 90343— at I N50091 I— I— I— sterol 0— acy 丄 transferase (acyl-Co enzyme A. "cholesterol acy 丄 transferase) 1 I 90190—at I AI819924 / NM—003101 / NP—003092.2 / J. Biol. Chem. 268 (28), 20747 —20755 (1993) ESTs I 90343— at I N50091 I— I— I—
ESTs I 91192— at / W93705 I— I— I— ESTs I 91192— at / W93705 I— I— I—
FLJ11157 fis, clone PLACE1006961 / 91240— at / AI819391 / AK002019 I— I  FLJ11157 fis, clone PLACE1006961 / 91240—at / AI819391 / AK002019 I—I
AD031 protein / 91264— at / N29624 / 丽— 032021 / NP— 114410. 1 /― AD031 protein / 91264— at / N29624 / 丽 — 032021 / NP—114410.1 //
inositol polyphosphate— 5— phosphatase, 40kDa / 91701一 at / W52824 / NM_0055 39 I NP— 005530. 1 / FEBS Lett 347 (1)， 69 - 72 ( 1994) inositol polyphosphate— 5— phosphatase, 40kDa / 91701 at / W52824 / NM_0055 39 I NP— 005530.1 / FEBS Lett 347 (1), 69-72 (1994)
H19, imprinted maternally expressed untranslated mRNA I 91728— at / H67928 I BC006831 I— I—  H19, imprinted maternally expressed untranslated mRNA I 91728— at / H67928 I BC006831 I— I—
一データ 9 ： One data 9:
(乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者に比べて高い乾癬指標遺伝子） (Psoriasis indicator gene whose expression level in the rash area of psoriasis patients is higher than that in healthy subjects)
ESTs / 42149— at / AA470061 /― 1 - 1 -ESTs / 42149—at / AA470061 /-1-1-
ESTs 1 42438— at / AA446965 / - 1 - / -ESTs 1 42438—at / AA446965 /-1-/-
ESTs 1 42632— f— at / T53591 / - I - 1 -ESTs 1 42632— f— at / T53591 /-I-1-
ESTs 1 42900— at / 552006 / - 1 - 1 -ESTs 1 42900—at / 552006 /-1-1-
FLJ35396 / 42982— at / AL119305 1 AK092715 1 - - 1 -FLJ35396 / 42982—at / AL119305 1 AK092715 1--1-
ESTs 1 43047— at / AI023320 /一 1 - 1 -ESTs 1 43047—at / AI023320 / one 1-1-
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FLJ35613 1 43140— at / AA029791 1 BC035779 1 續 35779 FLJ35613 1 43140—at / AA029791 1 BC035779 1 Continue 35779
interferon regulatory factor 7 isoform a / 43350— f— at I AI968310 I M_001 572 I NP一 001563 / - interferon regulatory factor 7 isoform b / 43350— f— at / AI968310 / NM一 004 029 / NP一 004020 / - interferon regulatory factor 7， transcript variant c / 43350_f_at I AI968 310 / 顧— 004030 I NP— 004021 I - interferon regulatory factor 7 isoform d I 43350_f_at / AI968310 I N¾L004 031 I NP— 004022 / - discs, large (Drosophilaノ homolog 3 (neuroendocrine— dig) / 43351_at / H99interferon regulatory factor 7 isoform a / 43350— f— at I AI968310 I M_001 572 I NP-1 001563 /-interferon regulatory factor 7 isoform b / 43350— f— at / AI968310 / NM-1 004 029 / NP-1 004020 /-interferon regulatory factor 7, transcript variant c / 43350_f_at I AI968 310 / REFERENCE-004030 I NP-004021 I-interferon regulatory factor 7 isoform d I 43350_f_at / AI968310 I N¾L004 031 I NP— 004022 /-discs, large (Drosophila homolog 3 (neuroendocrine—dig) / 43351_at / H99
215 I NM— 021120 I NP— 066943 / Oncogene 14 (20) , 2425—2433 (1997) 215 I NM— 021 120 I NP— 066943 / Oncogene 14 (20), 2425—2433 (1997)
IgM heavy chain constant region I 43372— f一 at / N22028 / X67292 /一ん一 IgM heavy chain constant region I 43372— f-ichi at / N22028 / X67292 / 1-1
ESTs I 43780一 r一 at / AA487501 I - I - I -ESTs I 43780 one r one at / AA487501 I-I-I-
ESTs I 44314— i一 at I T90962 /— /— /— ESTs I 44314— i-ichi at I T90962 / — / — / —
DKFZp313G2431 I 44373— at I AA910404 / AL832091 I - I - DKFZp313G2431 I 44373— at I AA910404 / AL832091 I-I-
ESTs I 44396— at / AI492412 /— /— / -ESTs I 44396— at / AI492412 / — / — /-
ESTs I 44498— at / AA993042 /— /— /一 ESTs I 44498— at / AA993042 / — / — / one
ESTs I 44568— at / AA129756 /— /— /—  ESTs I 44568— at / AA129756 / — / — / —
mitogen - activated protein kinase kinase kinase 3 / 44635— at / AI950930 / 丽—002401 I NP— 002392 I J. Biol. Chem. 272 (5) , 2668—2674 (1997) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 / 44635— at / AI950930 / 丽 —002401 I NP— 002392 I J. Biol. Chem. 272 (5), 2668—2674 (1997)
PHD protein Jade - 1 / 44636一 s—at / AI989841 / 丽—024900 I NP—079176 / J Bi ol Chem 2002 Oct 18 ;277 (42) : 39887- 98  PHD protein Jade-1/44636 s-at / AI989841 / 丽 -024900 I NP-079176 / J Biol Chem 2002 Oct 18; 277 (42): 39887-98
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216  216
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Tara-like protein isoform 2 / 84783— at / AI916312 / NM— 138632 / NP— 619538 / -Tara-like protein isoform 2 / 84783— at / AI916312 / NM— 138632 / NP— 619538 /-
ESTs I 85639— at / AI 140860 / - / - / - son of sevenless homolog 1 (Drosophila) (SOSl) / 85839— at / AA648821 I 舰ESTs I 85639—at / AI 140860 /-/-/- son of sevenless homolog 1 (Drosophila) (SOSl) / 85839— at / AA648821 I 舰
—005633 I NP— 005624 I Science 260 (5112)， 1338-1343 (1993) —005633 I NP— 005624 I Science 260 (5112), 1338-1343 (1993)
FLJ10392 I 85925一 at I AI799057 / N¾L018084 I NP一 060554 I - FLJ10392 I 85925-1 at I AI799057 / N¾L018084 I NP-1 060554 I-
ESTs I 86138一 at / T68858 I - I - I -ESTs I 86138ichi at / T68858 I-I-I-
DKFZp586L2424 / 86353— at / AI767724 / AL137761 I - I - putative me thyltransf erase / 87039— at I N26486 I NM_018396 I NP— 060866 / DKFZp586L2424 / 86353— at / AI767724 / AL137761 I-I-putative me thyltransf erase / 87039— at I N26486 I NM_018396 I NP— 060866 /
H2A histone family, member Y isoform 1 I 87315— at / AI797168 I NM— 138609 I NP— 613075 / -H2A histone family, member Y isoform 1 I 87315— at / AI797168 I NM— 138609 I NP— 613075 /-
H2A histone family, member Y isoform 2 / 87315— at / AI797168 / 雇— 004893 I NP_004884 / -H2A histone family, member Y isoform 2 / 87315—at / AI797168 / employment—004893 I NP_004884 /-
H2A histone family, member Y isoform 3 I 87315— at I AI797168 / NM— 138610 I NP一 613258 / -H2A histone family, member Y isoform 3 I 87315— at I AI797168 / NM— 138610 I NP-1 613258 /-
ESTs I 87350— at / AI760295 I - I - I - serologically defined colon cancer antigen 3 / 87754— g— at / W02630 / NM一 0ESTs I 87350— at / AI760295 I-I-I-serologically defined colon cancer antigen 3 / 87754— g—at / W02630 / NM-1 0
06643 I NP— 006634 / -06643 I NP— 006634 /-
ESTs / 87826— s— at / AW013864 / - I - I -ESTs / 87826— s— at / AW013864 /-I-I-
FLJ21562 I 88006— at / AWO 15065 / 雇— 025113 / NP— 079389 / -FLJ21562 I 88006—at / AWO 15065 / employment— 025113 / NP—0779389 /-
FLJ33979 I 88194一 at I AI762815 I NM一 152636 I NP一 689849 / -FLJ33979 I 88194 at I AI762815 I NM 152 636 I NP 689849 /-
ESTs I 89413— at / AI734053 I - I - I -ESTs I 89413—at / AI734053 I-I-I-
DKFZp31301132 I 89494_r_at / AI983574 I BC016973 I - I -DKFZp31301132 I 89494_r_at / AI983574 I BC016973 I-I-
ESTs I 89509— at / AA311111 I -卜 I -ESTs I 89509—at / AA311111 I-Uri I-
RCCl-like G exchanging factor-like isoform 1 / 89601— at / AI333691 / 丽— 0 30798 I NP一 110425 / Hum. Genet. 110 (5) , 429—438 (2002) RCCl-like G exchanging factor-like isoform 1 / 89601—at / AI333691 / / —0 30798 I NP-110425 / Hum.Genet. 110 (5), 429—438 (2002)
MGC39325 I 89638— at / AI468018 / NM— 147189 / NP— 671722 / - ESTs I 89660— at / AI703071 I - I - I - FLJ20444 I 89925— at / AA708832 I BC015151 / AAH15151 I 一 MGC39325 I 89638— at / AI468018 / NM— 147189 / NP— 671722 /-ESTs I 89660— at / AI703071 I-I-I- FLJ20444 I 89925—at / AA708832 I BC015151 / AAH15151 I
KIAA1694 I 90180一 at / AI363061 / AB051481 / BAB21785 I - ESTs I 90310— r— at / AA992323 I - I - I - ESTs I 90343— at / N50091 I - I - I - ESTs / 90525— at / AI539321 I - I - I - ho丄 ocytochrome c synthase (cytochrome c heme-lyase) / 90576一 at / AI801013KIAA1694 I 90180 ichi at / AI363061 / AB051481 / BAB21785 I-ESTs I 90310-r-at / AA992323 I-I-I-ESTs I 90343-at / N50091 I-I-I-ESTs / 90525-at / AI539321 I- I-I-ho 丄 ocytochrome c synthase (cytochrome c heme-lyase) / 90576-ichi at / AI801013
I NM— 005333 / NP— 005324 / Genomics 34 (2)， 166 - 172 (1996) I NM— 005333 / NP— 005324 / Genomics 34 (2), 166-172 (1996)
HT014 I 91143_r_at / AI867781 / NM— 020362 / NP— 065095 I― HT014 I 91143_r_at / AI867781 / NM— 020362 / NP— 065095 I—
mannan-binding lectin serine protease 2 isoform 1 precursor I 91320— at / AI288745 / NM— 006610 / NP— 006601 / Int. Immunol. 11 (5) , 859-863 (1999) FLJ22833 / 91414— at / N72573 / NM— 022837 / NP_073748 / 一 mannan-binding lectin serine protease 2 isoform 1 precursor I 91320— at / AI288745 / NM— 006610 / NP— 006601 / Int. Immunol. 11 (5), 859-863 (1999) FLJ22833 / 91414— at / N72573 / NM— 022837 / NP_073748 / one
ESTs I 91709— at / W58388 / BC009639 /— / 一 ESTs I 91709—at / W58388 / BC009639 / — / Ichi
—データ 1 0 ： —Data 1 0:
(乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者に比べて低い乾癬指標遺伝子） hypothetical protein BC017397 / 46091— at I W33155 I NM— 144697 / NP— 653298 (Psoriasis indicator gene whose expression level in the rash area of psoriasis patients is lower than that in healthy subjects) hypothetical protein BC017397 / 46091— at I W33155 I NM— 144697 / NP— 653298
I - -I--
ESTs I 47216— at I AA404418 / - / - / - ESTs I 51839一 at / AA284279 I - I - I - hypothetical protein MGC16491 / 54445— at / AA531023 / NM— 052943 / NP— 4431 75 / -ESTs I 47216— at I AA404418 /-/-/-ESTs I 51839 at / AA284279 I-I-I-hypothetical protein MGC16491 / 54445— at / AA531023 / NM— 052943 / NP— 4431 75 /-
ESTs I 59300— at / AI022632 / - / - / -ESTs I 59300—at / AI022632 /-/-/-
ETAA16 protein / 48634— at I W16645 / NM— 019002 / NP— 061875 /一 ETAA16 protein / 48634—at I W16645 / NM—019002 / NP—061875 / one
hypothetical protein FLJ23231 / 48766— at I AA011633 / NM— 025079 / NP— 0793 55 / -hypothetical protein FLJ23231 / 48766— at I AA011633 / NM— 025079 / NP— 0793 55 /-
ESTs I 49666— s一 at / AI935353 I - I - I - myosin XVB, pseudogene I 50958一 s— at I AI671062 I - I - I - postsynaptic protein CRIPT I 51047一 s— at / AI921885 /丽— 014171 I NP— 05489ESTs I 49666— s-at at / AI935353 I-I-I-myosin XVB, pseudogene I 50958 s-at I AI671062 I-I-I- postsynaptic protein CRIPT I 51047 one s—at / AI921885 / 丽 —014171 I NP—05489
0 I Zhang, Q. H. et al, Genome Res. 10 (10)， 1546-1560 (2000) 0 I Zhang, Q. H. et al, Genome Res. 10 (10), 1546-1560 (2000)
ESTs I 51233— at / AI566793 I - I - I - ESTs I 51233—at / AI566793 I-I-I-
ESTs I 53358— at I AI279946 I - I - I -ESTs I 53358— at I AI279946 I-I-I-
ESTs I 53998— at / AI291048 /— /— /— ESTs I 53998— at / AI291048 / — / — / —
ESTs I 54759一 at I AI291314 I - I - I - ESTs I 54759 ichi at I AI291314 I-I-I-
ESTs I 57137— r— at / R05297 / - / - / -ESTs I 57137— r— at / R05297 /-/-/-
FLJ31349 / 60032一 at / AI984197 / AK055911 / BAB71044 / -FLJ31349 / 60032 one at / AI984197 / AK055911 / BAB71044 /-
ESTs I 60325— at / AA928770 I - I - I - insulin-like growth factor 1 receptor I 60450— at / AI916305 / 丽— 000875 I NP_000866 I Ullrich, A. et al, EMBO J. 5 (10) , 2503-2512 (1986) ESTs I 60325— at / AA928770 I-I-I-insulin-like growth factor 1 receptor I 60450 — at / AI916305 / 丽 — 000875 I NP_000866 I Ullrich, A. et al, EMBO J. 5 (10), 2503- 2512 (1986)
ESTs I 61011一 at / AI203206 I - I - I - ESTs I 61096— at / AI632214 /— /— /— ESTs I 61011 at / AI203206 I-I-I-ESTs I 61096— at / AI632214 / — / — / —
ESTs I 61557— at I AI074020 I - I - I -ESTs I 61557—at I AI074020 I-I-I-
G protein-coupled receptor 48 / 61635— s— at / AI978869 I NM_018490 I NP— 06 0960 / Loh, E. D. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 282 (3)， 757-764 (2 001) G protein-coupled receptor 48 / 61635—s—at / AI978869 I NM_018490 I NP—06 0960 / Loh, E.D. et al, Biochem.Biophys. Res.Commun. 282 (3), 757-764 (2 001)
ESTs I 61738— at I AI475680 I - I - I - ESTs I 61738— at I AI475680 I-I-I-
ESTs I 62036— at / AI191110 /— / - /— ESTs I 62036— at / AI191110 / — /-/ —
ESTs / 62246— at I T92947 I - I - I - ESTs / 62246—at I T92947 I-I-I-
FLJ11613 I 62471— at / 73694 / AK021675 I - I -FLJ11613 I 62471—at / 73694 / AK021675 I-I-
ESTs I 63171一 at I N38970 I - I - I -ESTs I 63171 at I N38970 I-I-I-
FLJ14728 I 63252_i_at / F04368 / NM_032830 / NP—116219 / - ESTs I 63663— at / AA649208 I - I - I - hypothetical protein MGC4604 / 63878— at / AI337300 / 丽ー 031487 / NP一 11367 5 I - DKFZp686K192 I 64217— at / AI741253 I - I - I - ESTs I 64692— at / W30810 I - I - I - ESTs I 65215— at / AA826176 I - I - I - ESTs I 65367— r— at I H03969 I - I - I - ESTs I 65425— at / AA058522 I - I - I - FLJ35586 / 87827— at I AI200630 / — / — / - ESTs I 89172一 at / AI761011 I - I - I - cytochrome c, somatic / 70396— at / AI760495 / NM— 018947 / NP_061820 I Eva ns, M. J. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 85 (24)， 9625—9629 (1988)FLJ14728 I 63252_i_at / F04368 / NM_032830 / NP-116219 /-ESTs I 63663- at / AA649208 I-I-I-hypothetical protein MGC4604 / 63878- at / AI337300 / 0 031487 / NP-11367 5 I- DKFZp686K192 I 64217— at / AI741253 I-I-I-ESTs I 64692 — at / W30810 I-I-I-ESTs I 65215 — at / AA826176 I-I-I-ESTs I 65367 — r— at I H03969 I- I-I-ESTs I 65425— at / AA058522 I-I-I-FLJ35586 / 87827— at I AI200630 / — / — /-ESTs I 89172 ichi at / AI761011 I-I-I-cytochrome c, somatic / 70396— at / AI760495 / NM— 018947 / NP_061820 I Evans, MJ et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (24), 9625—9629 (1988)
ESTs I 75893— at / AA779265 I - I - I - early B— cell factor I 79446一 at / AI217339 / — / — /一 ESTs I 75893— at / AA779265 I-I-I-early B— cell factor I 79446 one at / AI217339 / — / — / one
FLJ25706 I 82682— at / AI760366 I - I - I - FLJ25706 I 82682—at / AI760366 I-I-I-
ESTs I 85883一 at / AA417099 I - I - I -ESTs I 85883 ichi at / AA417099 I-I-I-
ESTs I 87680二 at / AI950451 I - I - I -ESTs I 87680 two at / AI950451 I-I-I-
FLJ10852 I 91356— at / AI392846 I NM— 019028 / P— 061901 / - 〔実施例 5〕 ヒ トのアトピー性皮膚炎とマウス皮膚炎モデルの比較 2 FLJ10852 I 91356—at / AI392846 I NM— 019028 / P—061901 /-[Example 5] Comparison of human atopic dermatitis and mouse dermatitis model 2
ヒトのアトピー性皮膚炎の皮膚検体を用いた遺伝子発現解析によって見出され た病態関連遺伝子の重要性を評価する目的で、 マウス皮膚炎モデルの遺伝子発現 プロファイルを解析し、 ヒ トのアトピー性皮膚炎と比較した。  In order to evaluate the importance of disease-related genes found by gene expression analysis using skin samples of human atopic dermatitis, the gene expression profile of a mouse dermatitis model was analyzed and human atopic dermatitis was analyzed. Compared to flame.
D FB反復塗布接触性皮膚炎モデルマウスは、 永井らの方法 （J Allergy Clin I mmunol 1997 Dec ; 100 (6 Pt 2) : S39- 44 ) に従って作製した。  DFB repeated application contact dermatitis model mice were prepared according to the method of Nagai et al. (J Allergy Clin Immunol 1997 Dec; 100 (6 Pt 2): S39-44).
BALBんマウス （c? · 7〜10週齢） の耳介部に週 1回の割合で合計 5回、 vehicle (アセトンとオリープオイルを 3 ： 1の割合で混合した溶媒） に溶解した 0. 15% の Dinitrof luorobenzene (DNFB)溶液 25 ΐを塗布した。 BALB mice (c? · 7-10 weeks old) were dissolved in vehicle (a mixture of acetone and olive oil at a ratio of 3: 1) in the pinna once a week for a total of 5 times in the pinna. 25% Dinitrofluorobenzene (DNFB) solution was applied.
2回目の DNFB塗布 24時間後から耳介の浮腫が観察され、 3、 4、 5回と塗布回数 を重ねるに従って塗布 24時間後の浮腫率も増加した。 一方、 vehicle塗布群では 耳浮腫は観察されなかった。 また、 血中の特異的 IgEおよび total IgE濃度は、 D FB塗布群で 5回目の DNFB塗布 4時間後の測定で DNFB塗布前 （試験開始時） に 比べて著しい上昇が認められたのに対し、 vehicle塗布群では上昇が認められな かった。 更に、 病理組織学的解析の結果、 5回目の DNFB塗布 24時間後の耳介皮 膚組織には炎症性細胞浸潤 （好中球、 好酸球など） 、 表皮の肥厚が認められ、 皮 膚炎病態の形成が観察できた。 The edema of the pinna was observed 24 hours after the second DNFB application, and the edema rate increased 24 hours after the application as the number of application was increased to 3, 4, and 5 times. On the other hand, in the vehicle application group Ear edema was not observed. In addition, the specific IgE and total IgE concentrations in the blood were significantly higher in the DFB-coated group compared to before DNFB-application (at the start of the test) at 4 hours after the fifth DNFB-application. No increase was observed in the vehicle application group. Furthermore, as a result of histopathological analysis, inflammatory cell infiltration (neutrophils, eosinophils, etc.) and epidermal thickening were observed in the auricular skin tissue 24 hours after the fifth application of DNFB, and The formation of a inflammatory condition could be observed.
DNFB塗布または Vehicle塗布群からそれぞれ 2匹の個体を選択し、 1、 3、 5回 目の塗布前と塗布 4時間後の耳介皮膚を採取した。 マウス皮膚からのジーンチッ プ解析用の RNA調製、 ジーンチップ用の cDNA合成、 DNAチップ解析は実施例 2に 従って行った。  Two individuals were selected from each of the DNFB-applied and Vehicle-applied groups, and the auricle skin was collected before the first, third, and fifth application and 4 hours after application. Preparation of RNA for gene chip analysis from mouse skin, cDNA synthesis for gene chip, and DNA chip analysis were performed according to Example 2.
DNFB反復塗布耳介皮膚 （接触性皮膚炎病変部） で発現変動する遺伝子とヒトアト ピー性皮膚炎皮膚組織で発現変動する遺伝子の比較  Comparison of genes whose expression is fluctuated in DNFB repetitively applied auricular skin (contact dermatitis lesion) and human atopic dermatitis skin tissue
DNFB塗布耳介皮膚における遺伝子発現と Vehicle塗布耳介皮膚における遺伝子発 現を Comparison analysisによって比較解析し、 DNFB塗布 1、 3、 5回目のそれぞ れで塗布前と塗布 4時間後の比較で 2倍以上発現が増加している遺伝子おょぴ 1/ 2以下に発現が減少している遺伝子を急性病変部で変動する遺伝子として選択し た。 また、 3回目および 5回目の DNFB塗布前と 1回目の塗布前の比較で 2倍以上 発現が増加している遺伝子おょぴ 1/2以下に発現が減少している遺伝子を慢性病 変部で変動する遺伝子として選択した。  Comparison analysis of gene expression in DNFB-applied auricle skin and gene expression in Vehicle-applied auricle skin was performed by Comparison analysis, and the results before and after application of DNFB were 1, 2, 3 and 5 hours after application. Genes whose expression was more than doubled and genes whose expression was reduced to 1/2 or less were selected as genes fluctuating in acute lesions. In addition, the genes whose expression is more than doubled before and after the third and fifth DNFB application and before the first application, and genes whose expression is reduced to 1/2 or less, in chronic disease areas Selected as fluctuating genes.
これら遺伝子群とヒトのアトピー性皮膚炎の無疹部と急性病変部間で発現変動 した遺伝子群を比較した結果を表 6 6〜表 6 7に示した。 共通変動を示した遺伝 子については、 このマウス皮膚炎モデルにおいてノックァゥトマウスあるいはト ランスジェニックマウスを作製することにより、 皮膚炎病態における尊要性を評 価することができる。 また、 液性因子や膜蛋白質については皮膚炎モデルマウス に中和抗体を投与、 あるいは液性因子そのものや可溶性膜蛋白質を投与すること により、 その遺伝子の重要性を評価できる。 表 6 6 Tables 66 to 67 show the results of comparisons between these gene groups and those whose expression was fluctuated between the non-rash area and the acute lesion area of human atopic dermatitis. Genes showing common variation can be evaluated for their value in dermatitis pathology by producing knockout mice or transgenic mice in this mouse dermatitis model. For humoral factors and membrane proteins, the importance of the genes can be evaluated by administering neutralizing antibodies to dermatitis model mice or by administering humoral factors themselves or soluble membrane proteins. Table 6 6
ヒ トのアトピー性皮膚炎 （急性病変部と無疹部） と DNFB反復塗布マウス接触性 皮膚炎モデル （DNFB塗布耳介皮膚とコントロール Vehicle塗布耳介皮膚） 間で共 通変動 （増加） した遺伝子を示した。 表中に記載されている、 †††は 10〜50倍、 † †は 3〜10倍、 †は 2〜3倍、 一は変動なしであることを示す。 Genes commonly altered (increased) between human atopic dermatitis (acute lesions and no eruptions) and DNFB-repeated mouse contact dermatitis models (DNFB-coated auricle skin and control vehicle-coated auricle skin) showed that. In the table, ††† indicates 10 to 50 times, † 3 indicates 3 to 10 times, † indicates 2 to 3 times, and 1 indicates no change.
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000231_0001
表 6 7 Table 6 7
ヒ トのアトピー性皮膚炎 （急性病変部と無疹部） と DNFB反復塗布マゥス接触性 皮膚炎モデル （DNFB塗布耳介皮膚とコントロール Vehicle塗布耳介皮膚） 間で共 通変動 （減少） した遺伝子を示した & 表中に記載されている、 丄 丄 は 1/50〜： L/ 10倍、 丄 丄は 1/10〜1/3倍、 丄は 1/3〜： 1/2倍、 一は変動なしであることを示す。 Genes that fluctuate (decrease) in common between human atopic dermatitis (acute lesions and eruptions) and DNFB repeated application mouse contact dermatitis model (DNFB application auricle skin and control vehicle application auricle skin) && Is 1/50 ~: L / 10 times, 丄 1 is 1/10 ~ 1/3 times, 丄 is 1/3 ~: 1/2 times, Indicates no change.
Figure imgf000233_0001
表し - 2 : ヒトのアトピー性皮膚炎 (急性病変部と無疹部比較)と DNFB反復塗布 BALB/cマウス接触性皮膚炎モデル (DNFB塗布耳介皮膚と コントロール耳介皮膚比較)間で共通変動した遺伝子
Figure imgf000233_0001
Representation-2: Common variation between human atopic dermatitis (compared to acute lesions and no eruption) and DNFB repeated application BALB / c mouse contact dermatitis model (comparison of DNFB-applied auricular skin and control auricular skin) Gene
Decrease (無疹部に比べて皮疹部で発現が低下していた遺伝子） Decrease (a gene whose expression was lower in the rash than in the rash)
Human Human Mouse human  Human Human Mouse human
case Acute Chronic  case Acute Chronic
Probe ID 2 3 4 6 9 10 13 15 16 17 1W 3W 5W 3W 5W Accession Accession Description  Probe ID 2 3 4 6 9 10 13 15 16 17 1W 3W 5W 3W 5W Accession Accession Description
53766 at 1 - - 1 - I 1 U I - - 11 AI019779 AA161496 period (Drosophila) homolog 3  53766 at 1--1-I 1 U I--11 AI019779 AA161496 period (Drosophila) homolog 3
45779— at u - - u u u 一 u U - - 一 ϊ - - U11680 AI934361 IAA1560 protein 45779— at u--uuu one u U--one ϊ--U11680 AI934361 IAA1560 protein
また以上の解析の結果に基づいて、 皮膚炎に関連するマウス由来の遺伝子とし て次に示す遺伝子を同定した。 これらの遺伝子は、 いずれも本発明における指標 遺伝子として用いることができる。 以下に示す各遺伝子のデータは、 いずれも、 左から順に次の情報を記載している。 各情報はスラッシュ （/) で区切って示して いる。 各遺伝子の機能は、 対応するヒト遺伝子の記載に基づいて明らかにするこ とができる。 Based on the results of the above analysis, the following genes were identified as mouse-derived genes related to dermatitis. Any of these genes can be used as an indicator gene in the present invention. Each of the data for each gene shown below lists the following information in order from the left. Each piece of information is separated by a slash (/). The function of each gene can be determined based on the description of the corresponding human gene.
「マウス遺伝子名およぴシンボル」  "Mouse gene names and symbols"
「プローブ」 （GeneChipにおけるプローブ ID)  "Probe" (Probe ID in GeneChip)
「プローブの塩基配列のデザィンのために用いられた塩基配列のデータベース（Gen Bank)ァクセッションナンパー」  "A database of base sequences used for designing probe base sequences (Gen Bank) accession number"
「各指標遺伝子の塩基配列のデータベース（GenBank)ァクセッションナンパ 」 「当該遺伝子の塩基配列を示す配列番号」  "Base sequence database of each index gene (GenBank) accession naming" "SEQ ID NO: indicating the base sequence of the gene"
「各指標遺伝子によってコードされるアミノ酸配列のデータベース（GenBank)ァク セヅションナンノ 一」  “Database of amino acid sequences encoded by each indicator gene (GenBank)
「当該遺伝子によってコードされるァミノ酸配列を示す配列番号」  "SEQ ID NO: indicating the amino acid sequence encoded by the gene"
「Reference」 （当該遺伝子を報告した論文） "Reference" (a paper reporting the gene)
「対応するヒト遺伝子のデータベース（GenBank)ァクセッションナンバー」 「対応するヒト遺伝子の遺伝子名」  "Accession number of corresponding human gene database (GenBank)" "Gene name of corresponding human gene"
—データ 1 1 : —Data 1 1:
ヒトのアトピー性皮膚炎 （急性病変部と無疹部比較） と BALB/Cマウス接触性膚炎 モデル （ダニ感作耳介皮膚と非感作耳介皮膚比較） 間で共通変動/上昇した遺伝 子群のマウス遺伝子 Common variability / increased inheritance between human atopic dermatitis (compared to acute lesions and no eruptions) and BALB / C mouse contact dermatitis model (comparison of tick-sensitized and non-sensitized auricle skin) Mouse genes in offspring
RIKEN cDNA 2600015J22 / 160100— at I AI834847 / — 025994 / 45. nuc / NP— 08 0270 / 45. AA / Shibata, K. et al, Genome Res. 10 (11) , 1757-1771 (2000) / AI570209 I hypothetical protein MGC4342  RIKEN cDNA 2600015J22 / 160100— at I AI834847 / — 025994 / 45. nuc / NP— 08 0270 / 45. AA / Shibata, K. et al, Genome Res. 10 (11), 1757-1771 (2000) / AI570209 I hypothetical protein MGC4342
suppressor of cytokine signaling 3 / 92232— at / U88328 /醒— 007707 I 46. n 9999 suppressor of cytokine signaling 3 / 92232—at / U88328 / wake—007707 I 46. n 9999
234  234
uc I NP一 031733 / 46. AA / Fu, X. and Kamps, M. P. , Mol. Cell. Biol. 17 (3) , 1 503-1512 (1997) / AI680350 / S0CS3 uc I NP 031733 / 46.AA / Fu, X. and Kamps, M.P., Mol.Cell.Biol. 17 (3), 1 503-1512 (1997) / AI680350 / S0CS3
calcium— regulated heat-stable protein (24kD) / 111327— at / AI837999 / NM— 025821 I 47. nuc I NP— 080097 / 47. AA / Shibata, K. et al, Genome Res. 10 (1 1) , 1757-1771 (2000) / AI472143 / calcium-regulated heat-stable protein (24kD) calcium— regulated heat-stable protein (24kD) / 111327— at / AI837999 / NM— 025821 I 47. nuc I NP— 080097 / 47. AA / Shibata, K. et al, Genome Res. 10 (1 1), 1757 -1771 (2000) / AI472143 / calcium-regulated heat-stable protein (24kD)
Max dimerization protein / 117106— at / AW122478 / NM— 010751 / 48. nuc / NP 一 034881 / 48. AA / Vastrik, I. Et al, - J. Cell Biol. 128 (6) , 1197-1208 (199 5) I AI692566 / MAX dimerization protein  Max dimerization protein / 117106- at / AW122478 / NM- 010751 / 48.nuc / NP 034881 / 48.AA / Vastrik, I. Etal,-J. Cell Biol. 128 (6), 1197-1208 (199 5 ) I AI692566 / MAX dimerization protein
procollagen, type IV, alpha 1 / 101093— at I M15832 / - / 49. nuc / - / 49. AA / Kurkinen, M. et al, J. Biol. Chem. 262 (18)， 8496-8499 (1987) / AA948 682 I collagen, type IV, alpha 1 procollagen, type IV, alpha 1 / 101093—at I M15832 /-/ 49.nuc /-/ 49.AA / Kurkinen, M. et al, J. Biol. Chem. 262 (18), 8496-8499 (1987) / AA948 682 I collagen, type IV, alpha 1
cDNA, 3， end / 163320— at / AI606234 / - / 50. nuc / - / - / - / AI823872 IcDNA, 3, end / 163320—at / AI606234 /-/ 50.nuc /-/-/-// AI823872 I
SAM domain, SH3 domain and nuclear localisation signals, 1 SAM domain, SH3 domain and nuclear localisation signals, 1
solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter) , member 14 I 11045 2_i_at I AA638663 / NM— 020049 / 51. nuc / NP一 064433 / 51. AA / Sloan, J. L. a nd Mager, S. , J. Biol. Chem. 274 (34) , 23740-23745 (1999) / AI669617 / sol ute carrier family 6 (neurotransmitter transporter) , member 14 solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter), member 14 I 11045 2_i_at I AA638663 / NM— 020049 / 51. nuc / NP 064433 / 51. AA / Sloan, JLand Mager, S., J. Biol. Chem. 274 (34), 23740-23745 (1999) / AI669617 / sol ute carrier family 6 (neurotransmitter transporter), member 14
interleukin 1 family, member 5 (delta) I 104436— at / AJ250429 I NM— 019451 I 52. nuc I NP— 062324 / 52. AA / Kumar, S. et al, J. Biol. Chem. 275 (14) , 10308-10314 (2000) / AI040890 / interleukin 1， delta interleukin 1 family, member 5 (delta) I 104436— at / AJ250429 I NM— 019451 I 52. nuc I NP— 062324/52. AA / Kumar, S. et al, J. Biol. Chem. 275 (14), 10308-10314 (2000) / AI040890 / interleukin 1, delta
nuclear protein 95 / 99564— at / D87908 / NM一 010931 / 53. nuc / NP— 035061 / 53. AA / Fujimori, A. et al, Mamm. Genome 9 (12)， 1032—1035 (1998) / AA669 106 / ubiquit in-like nuclear protein 95 / 99564—at / D87908 / NM-1 010931 / 53.nuc / NP—035061 / 53.AA / Fujimori, A. et al, Mamm. Genome 9 (12), 1032-1035 (1998) / AA669106 / ubiquit in-like
pannexin 1 / 114355一 at I AI847747 /■— 019482 I 54. nuc / NP一 062355 / 54. A A I Panchin, Y. et al, Curr. Biol. 10 (13) , R473-R474 (2000) / AA115920 I pannexin 1 pannexin 1/114355 at I AI847747 / ■ — 019482 I 54.nuc / NP 062355 / 54. AAI Panchin, Y. et al, Curr. Biol. 10 (13), R473-R474 (2000) / AA115920 I pannexin 1
glycerol kinase / 97525— at / 謂 403 I 丽—008194 / 55. nuc I NP一 032220 I 55. AA I Huq, A. H. et al, Genomics 36 (3) , 530-534 (1996) / AI741715 / glycero 1 kinase glycerol kinase / 97525— at / so-called 403 I 丽 -008194 / 55.nuc I NP-1 032220 I 55. AA I Huq, AH et al, Genomics 36 (3), 530-534 (1996) / AI741715 / glycero 1 kinase
tumor necrosis factor receptor superfamily, member 12a / 108539一 at / AI85 3558 I NM— 013749 / 56. nuc / NP— 038777 / 56. AA / Meighan-Mantha, R. L. et al, J. Biol. Chem. 274 (46) , 33166 - 33176 (1999) / AI768116 / type I transmem brane protein Fnl4 tumor necrosis factor receptor superfamily, member 12a / 108539 at / AI85 3558 I NM— 013749 / 56.nuc / NP—038777 / 56.AA / Meighan-Mantha, RL et al, J. Biol. Chem. 274 (46) , 33166-33176 (1999) / AI768116 / type I transmem brane protein Fnl4
hexokinase 2 / 94375— at I Y11666 I NM— 013820 / 57. nuc / NP— 038848 I 57. AA I Heikkinen, S. et al, Ma讓. Genome 11 (2) , 91—96 (2000) / AI738719 / hex okinase 2 hexokinase 2/94375-at I Y11666 I NM-013820 / 57. nuc / NP-038848 I 57. AA I Heikkinen, S. et al, Ma Substitution. Genome 11 (2), 91-96 (2000) / AI738719 / hex okinase 2
programmed cell death lligand 1 I 109469一 at / AI645624 I NM— 021893 I 58. n uc I NP— 068693 / 58. AA / Freeman, GJ. et al, J. Exp. Med. 192， 1027-1034 (2000) I AA127696 I B7-H1 protein programmed cell death lligand 1 I 109469 at / AI645624 I NM— 021893 I 58.nuc I NP— 066863 / 58.AA / Freeman, GJ. et al, J. Exp. Med. 192, 1027-1034 (2000) I AA127696 I B7-H1 protein
CD83 antigen / 103040一 at I AI837100 /履— 009856 / 59. nuc I NP— 033986 / 59. AA I Twist, C. J. et al, I匪 nogenetics 48 (6) , 383-393 (1998) / AI983994 I CD83 antigen  CD83 antigen / 103040-I at I AI837100 / Footwear-009856 / 59. nuc I NP-033986 / 59. AA I Twist, CJ et al, I marshal nogenetics 48 (6), 383-393 (1998) / AI983994 I CD83 antigen
ets homologous factor / 102243一 at / AF035527 I 丽—007914 I 60. nuc / NP一 03 1940 / 60. AA / Bochert, M. A. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246 (1) ,ets homologous factor / 102243-1 at / AF035527 I 丽 ―007914 I 60. nuc / NP-1 03 1940 / 60. AA / Bochert, M.A. et al, Biochem. Biophys. Res.Commun. 246 (1),
176-181 (1998) / AI554809 I ets homologous factor 176-181 (1998) / AI554809 Iets homologous factor
UI-M-BHO-a jh-g-06-0-UI . si / 106101_at / AI853221 / - / 61. nuc / - / - / -UI-M-BHO-a jh-g-06-0-UI .si / 106101_at / AI853221 /-/ 61.nuc /-/-/-
I AI671741 / cDNA clone EUR0IMAGE 1090104 I AI671741 / cDNA clone EUR0IMAGE 1090104
—データ 1 2 ： —Data 1 2:
ヒ トのアトピー性皮膚炎 （急性病変部と無疹部比較） と BALB/Cマウス接鹧性膚炎 モデル （ダニ感作耳介皮膚と非感作耳介皮膚比較） 間で共通変動 Z減少した遺伝 子群のマウス遺伝子 period homolog 3 / 112976— at / AI019779 / NM一 011067 I 62. nuc / NP— 035197 / 62. AA / Takumi, T. et al， EMB0 J. 17 (16) , 4753-4759 (1998) / AA161496 / period (Drosophila) homolog 3 Common variability Z between human atopic dermatitis (compared to acute lesions and no eruptions) and BALB / C mouse invasive dermatitis model (comparison of tick-sensitized and non-sensitized auricle skin) Mouse genes in the selected gene group period homolog 3 / 112976—at / AI019779 / NM-1 011067 I 62.nuc / NP—035197 / 62.AA / Takumi, T. et al, EMB0 J. 17 (16), 4753-4759 (1998) / AA161496 / period (Drosophila) homolog 3
glycerol - 3 - phosphate acy丄 transferase, mitochondrial / 101867_at I U11680 I丽一 008149 I 63. nuc I NP一 032175 / 63. AA / Shin, D. H. et al, J. Biol. Chem. 266 (35) , 23834-23839 (1991) / AI934361 / KIAA1560 protein 産業上の利用の可能性 glycerol-3-phosphate acy 丄 transferase, mitochondrial / 101867_at I U11680 I 丽 008149 I 63.nuc I NP 032175 / 63.AA / Shin, DH et al, J. Biol. Chem. 266 (35), 23834 23839 (1991) / AI934361 / KIAA1560 protein Possibility of industrial use
本宪明は、 以下の a)〜d)、 あるいは A)〜D)の各群に示すァトピー性皮膚炎の指 標遺伝子を提供する。  The present invention provides indicator genes for atopic dermatitis shown in the following groups a) to d) or A) to D).
a) 皮疹部における発現レベルがァトピー性皮膚炎患者の無疹部に比べて高い指 標遺伝子群：  a) Marker genes whose expression level in the rash area is higher than that in the atopic dermatitis patients without rash area:
b) 皮疹部における発現レベルがアトピー性皮膚炎患者の無疹部に比べて低い指 標遺伝子群：  b) Marker genes whose expression level in the rash area is lower than that in the non-rash area in patients with atopic dermatitis:
c) アトピー性皮膚炎患者の無疹部における発現レベルが健常者の発現レベルに 比べて高い指標遺伝子群：  c) Marker genes whose expression level in the eruption area of patients with atopic dermatitis is higher than that in healthy subjects:
d) アトピー性皮膚炎患者の無疹部における発現レベルが健常者の発現レベルに 比べて低い指標遺伝子群：  d) Expression genes whose expression level in the eruption area of atopic dermatitis patients is lower than that in healthy subjects:
A)ダニァレルゲン感作マゥスの耳介皮膚における発現レベルがダニァレルゲン 非感作マウスの耳介皮膚に比べて高い指標遺伝子群：  A) Indicator gene groups whose expression level in the auricle skin of mite-allergen-sensitized mice is higher than that in the mite-allergen-unsensitized mice:
B)ダニァレルゲン感作マウスの耳介皮膚における発現レベルがダユアレルゲン 非感作マウスの耳介皮膚に比べて低い指標遺伝子群：  B) Indicator gene group whose expression level in the auricle skin of mite allergen-sensitized mice is lower than that in the ear skin of dayurergen non-sensitized mice:
C) D FB反復塗布接触性皮膚^モデルマウスの耳介皮膚における発現レベルが DN FB反復塗布前のマゥスの耳介皮膚に比べて高い指標遺伝子群：  C) Expression gene groups whose expression level in the auricle skin of DFB repeated application contact skin ^ model mouse is higher than that of mouse auricular skin before repeated application of DNFB:
D) D FB反復塗布接触性皮膚炎モデルマゥスの耳介皮膚における発現レベルが DN FB反復塗布前のマウスの耳介皮膚に比べて低い指標遺伝子群： 各遺伝子の発現レベルを指標とすることにより、 アトピー性皮膚炎の検查方法、 ァレルギ一性疾患モデル動物の作成、 およぴ該疾患の治療のための化合物をスク リーユングすることが可能となつた。 D) Expression genes in the auricular skin of D FB repeated application contact dermatitis model mice that are lower in expression level in the auricle skin before repeated application of DN FB: By using the expression level of each gene as an index, it becomes possible to detect atopic dermatitis, prepare animal models for allergic diseases, and screen compounds for the treatment of the diseases. Was.
加えて本発明は、 以下の i)〜iv)の各群に示す乾癬の指標遺伝子を提供する。 i)乾癬の患者において皮疹部における発現レベルが無疹部に比べて高い指標遺 伝子群：  In addition, the present invention provides indicator genes for psoriasis shown in the following groups i) to iv). i) Marker gene group whose expression level in the rash area is higher than that in the non-rash area in patients with psoriasis:
ii) 乾癬の患者において皮疹部における発現レベルが無疹部に比べて低い指標 遺伝子群：  ii) Indices whose expression level in the rash area is lower in psoriatic patients than in the rash area
iii) 乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者の発現レベルに比べて高い 指標遺伝子群：  iii) Expression genes in psoriatic patients whose expression level in the eruption area is higher than that in healthy subjects:
iv) 乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者の発現レベルに比べて低い 指標遺伝子群：  iv) Expression genes in psoriatic patients whose expression level in the eruption area is lower than that in healthy subjects:
本発明の各指標遺伝子は、 その発現の変ィ匕が病態と結びついている。 したがつ て指標遺伝子の発現や、 指標遺伝子によってコードされる蛋白質の活性を調節す ることによってアトピー性皮膚炎または乾癬の治療が可能となる。 例えば患部や. 患者の皮膚において発現が上昇する遺伝子の場合には、 発現やその活性を阻害す ること力 アトピー性皮膚炎または乾癬の治療戦略のターゲットとなる。 逆に発 現が低下する遺伝子の場合には、 発現や活性を促進することが、 アトピー性皮膚 炎または乾癬の治療戦略のターゲットとなる。 また、 これらの指標遺伝子は、 ァ トピー性皮膚炎または乾癬の治療におけるモニタリングのための新しい臨床診断 指標としての有用性が期待できる。  In each of the indicator genes of the present invention, their expression changes are linked to the disease state. Therefore, by modulating the expression of the indicator gene and the activity of the protein encoded by the indicator gene, it becomes possible to treat atopic dermatitis or psoriasis. For example, in the case of a gene whose expression is increased in the affected area or in the skin of a patient, inhibition of its expression and its activity is a target of a therapeutic strategy for atopic dermatitis or psoriasis. Conversely, in the case of genes whose expression is reduced, enhancing their expression and activity is the target of therapeutic strategies for atopic dermatitis or psoriasis. In addition, these indicator genes are expected to be useful as new clinical diagnostic indicators for monitoring in the treatment of atopic dermatitis or psoriasis.
本発明によって提供された各指標遺伝子は、 アレルゲンの種類に関わらず、 簡 便にその発現レベルを知ることができる。 従って、 アレルギー反応の病態を総合 的に把握することができる。  The expression level of each indicator gene provided by the present invention can be easily known regardless of the type of allergen. Therefore, the pathology of allergic reactions can be comprehensively understood.
また本発明によるァトピー性皮膚炎の検查方法は、 生体試料を試料としてその 発現レベルを解析することができるので、 患者に対する侵襲性が低い。 しかも遺 伝子発現解析に関しては、 微量サンプルによる高感度な測定が可能である。 遺伝 子解析技術は、 年々ハイスループット化、 低価格ィ匕が進行している。 従って本発 明によるアトピー性皮膚炎の検査方法は、 近い将来、 医療現場における重要な診 断方法となることが期待される。 この意味で本発明の指標遺伝子の診断的価値は 高い。 Further, the method for detecting atopic dermatitis according to the present invention can analyze the expression level of a biological sample as a sample, and therefore has low invasiveness to patients. Moreover, the remains For gene expression analysis, highly sensitive measurement with a small amount of sample is possible. In gene analysis technology, high throughput and low price are increasing year by year. Therefore, the method of testing for atopic dermatitis according to the present invention is expected to be an important diagnostic method in medical practice in the near future. In this sense, the diagnostic value of the indicator gene of the present invention is high.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 次の工程 ( 1 ) 〜 （3 ) を含む、 アトピー性皮膚炎の検查方法であって、 指標遺伝子が次の a)〜 のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺 伝子である方法。 ' 1. A method for detecting atopic dermatitis, comprising the following steps (1) to (3), wherein the marker gene is any one selected from the group described in any of the following a) to How to be a gene. '
( 1 ) 被検者の皮疹部および/または無疹部から採取された生体試料における指 標遺伝子の発現レベルを測定する工程  (1) A step of measuring the expression level of an indicator gene in a biological sample collected from a skin eruption and / or an eruption of a subject
( 2 ) 工程 ( 1 ) で測定された発現レベルを、 指標遺伝子が a)または b)に記載 された遺伝子である場合には、 対照として同じ被検者の無疹部から採取され た生体試料における指標遺伝子の発現レベルと、 また指標遺伝子が c)また は d)に記載された遺伝子である場合には、 対照として健常者の生体試料に おける指標遺伝子の発現レベルと比較する工程、 および  (2) If the expression level measured in step (1) is the gene described in a) or b), the biological sample collected from the rash-free area of the same subject as a control when the indicator gene is the gene described in a) or b) Comparing the expression level of the indicator gene with the expression level of the indicator gene in a biological sample of a healthy subject as a control, if the indicator gene is a gene described in c) or d), and
( 3 ) 工程 （2 ) の比較の結果、 指標遺伝子が a)または c)に記載された遺伝子 の場合には対照と比較して発現レベルが高い場合に、 また指標遺伝子が b) または d)に記載された遺伝子の場合には対照と比較して発現レベルが低い 場合に、 前記被検者はァトピー性皮膚炎を有すると判定する工程  (3) As a result of the comparison in step (2), if the indicator gene is the gene described in a) or c), the expression level is higher than the control, and if the indicator gene is b) or d) Determining that the subject has atopic dermatitis when the expression level of the gene described in (1) is lower than that of the control.
a) 以下の遺伝子からなる、 皮疹部における発現レベルがアトピー性皮膚炎患者 の無疹部に比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 AI741715(NM一 000167)、 AI768116(NM— 016639)、 AI979262(NM— 001085)、  a) Genes consisting of the following genes that have higher expression levels in the rash area than in the rash area of patients with atopic dermatitis: the following GenBank accession numbers: AI741715 (NM-000167), AI768116 (NM— 016639), AI979262 (NM—001085),
N32858(NM— 018475)、 AI738719(NM—000189)、 AI680350(NM_003955)、 N32858 (NM—018475), AI738719 (NM—000189), AI680350 (NM_003955),
AI040890(NM一 012275)、 AI554809(NM一 012153)、 AA195677(NM— 003087)、 AI040890 (NM-012275), AI554809 (NM-012153), AA195677 (NM—003087),
AA641005(NM— 019894)、 N39954(NM—002357)、 AA669106(NM_013282) AA641005 (NM-019894), N39954 (NM-002357), AA669106 (NM_013282)
AI749525(NM_005764)、 AA524353(NM一 016059)、 AA765843(NM_000887)S AW007273(NM— 002771)、 AI301935(NM— 021201)、 W18181(NM— 018092)、 AI749525 (NM_005764), AA524353 (NM-016059), AA765843 (NM_000887) S AW007273 (NM— 002771), AI301935 (NM—021201), W18181 (NM— 018092),
AI655668(NM_017816), AI492879(NM— 001034)、 AI968085(NM一 003392)、 AI655668 (NM_017816), AI492879 (NM-001034), AI968085 (NM-003392),
AI761520(NM_018404)、 AI694073(NM— 006783)、 AA196201(NM— 012072)、 AI817147(NM— 004079)、 AI985034(NM— 002083)、 AI857997(NM_006670), AI761520 (NM_018404), AI694073 (NM— 006783), AA196201 (NM— 012072), AI817147 (NM—004079), AI985034 (NM—002083), AI857997 (NM_006670),
AI652991 (画一 014331)、 AI669617(顧一 007231)、 AL118633(NM一 007210)、 AI652991 (uniform 014331), AI669617 (customer 007231), AL118633 (NM-007210),
AI814314(NM— 019618)、 AL048651(NM一 014584)、 AA961504(NM— 004004)、 AI765978(NM_005797)s AI9S3994(NM一 004233)、 AI446030(NM一 006573)、 AI814314 (NM-019618), AL048651 (NM-014584), AA961504 (NM- 004004), AI765978 (NM_005797) s AI9S3994 (NM-004233), AI446030 (NM-006573),
AI655719(NM— 000377)、 AI076809(NM— 014547)、 X84716(NM_021149)、 AI655719 (NM— 000377), AI076809 (NM— 014547), X84716 (NM_021149),
AA243166(NM_006033)、 AI979251(NM— 020375)、 AI983204(NM— 001629)、 AA243166 (NM_006033), AI979251 (NM—020375), AI983204 (NM—001629),
AI763378(NM— 004095)、 AI560159(NM一 000291)、 AA948682(NM_001845)、 AI763378 (NM— 004095), AI560159 (NM-000291), AA948682 (NM_001845),
AI831452(NM— 005555)、 AI685429(NM_003286)、 AI472111(NM—021155)、 AI831452 (NM— 005555), AI685429 (NM_003286), AI472111 (NM—021155),
N45367(NM_006665/配列番号： 1)、 AA744772(NM__013237/配列番号： 2)、 N45367 (NM_006665 / SEQ ID NO: 1), AA744772 (NM__013237 / SEQ ID NO: 2),
ΑΙ472143(ΝΜ_014316/配列番号： 3)、 AA115920(NMJ)15368/配列番号： 4)、 入1525822 ^1—016185/配列番号： 5)、 AI807277(NM— 014452 /配列番号： 6)、 AA741307(NM— 017654/配列番号： 7)、 AI674163(NM— 018131/配列番号： 8)、 1458014 1^—018509/配列番号： 9)、 AA127950(NM_020183/配列番号： 10)、 1801545 1^—021928/配列番号： 1 1)、 AI823872(NM— 022136/配列番号： 12)、 AI570209(NM— 024329/配列番号： 13)、 AA417813(NM— 024636/配列番号： 14)、 T62854(NM— 024829/配列番号： 15)、 All 29310(NM— 025113/配列番号： 16)、 601529(1^1ー030938/配列番号： 17)、 AI913548(NM— 032022/配列番号： 18)、 AI818662(NM一 032488/配列番号： 1 9)、 AA532392(NM— 032731/配列番号： 20)、 AA633203(NM— 033255/配列番号： 21)、 AI859144(AB032953/配列番号： 22)、 AI819863(配列番号： 23)、 W24320(配列番号： 24)、 AI859620(AF293462/配列 番号： 25)、 AA191741(AK021498/配列番号： 26)、 AA652869(AK021705/配列 番号： 27)、 AI039915(AK027274/配列番号： 28)、 AW014646(AY006163/配列番 号： 29)、 AA142976(Y00472/配列番号： 30)、 AI632223(XM一 045783/配列番 号： 31)、 W44526(XM—086583/配列番号： 32)、 N22028(配列番号： 33)、 AW026509(配列番号： 34)、 AA127696(配列番号： 35)、 AI261490(配列番号： 36)、 AA029758(配列番号： 37)、 AI986192(配列番号： 38)、 AA583578(配列 番号： 39)、 AI935239(配列番号： 40)、 AI718763(配列番号： 41)、 ΑΙ472143 (ΝΜ_014316 / SEQ ID NO: 3), AA115920 (NMJ) 15368 / SEQ ID NO: 4), input 1525822 ^ 1—016185 / SEQ ID NO: 5), AI807277 (NM—014452 / SEQ ID NO: 6), AA741307 (NM — 017654 / SEQ ID NO: 7), AI674163 (NM—018131 / SEQ ID NO: 8), 1458014 1 ^ —018509 / SEQ ID NO: 9), AA127950 (NM_020183 / SEQ ID NO: 10), 1801545 1 ^ —021928 / SEQ ID NO: No .: 1 1), AI823872 (NM-022136 / SEQ ID NO: 12), AI570209 (NM-024329 / SEQ ID NO: 13), AA417813 (NM-024636 / SEQ ID NO: 14), T62854 (NM-024829 / SEQ ID NO :) : 15), All 29310 (NM-025113 / SEQ ID NO: 16), 601529 (1 ^ 1 -030938 / SEQ ID NO: 17), AI913548 (NM-032022 / SEQ ID NO: 18), AI818662 (NM-032488 / sequence) No .: 19), AA532392 (NM-032731 / SEQ ID NO: 20), AA633203 (NM-0333255 / SEQ ID NO: 21), AI859144 (AB032953 / SEQ ID NO: 22), AI819863 (SEQ ID NO: 23), W24320 ( SEQ ID NO: 24), AI859620 (AF293462 / SEQ ID NO: 25), AA191741 (AK0214 98 / SEQ ID NO: 26), AA652869 (AK021705 / SEQ ID NO: 27), AI039915 (AK027274 / SEQ ID NO: 28), AW014646 (AY006163 / SEQ ID NO: 29), AA142976 (Y00472 / SEQ ID NO: 30), AI632223 (XM-145783 / SEQ ID NO: 31), W44526 (XM-086583 / SEQ ID NO: 32), N22028 (SEQ ID NO: 33), AW026509 (SEQ ID NO: 34), AA127696 (SEQ ID NO: 35), AI261490 ( SEQ ID NO: 36), AA029758 (SEQ ID NO: 37), AI986192 (SEQ ID NO: 38), AA583578 (Sequence No .: 39), AI935239 (SEQ ID NO: 40), AI718763 (SEQ ID NO: 41),
AI760613(配列番号： 42)、 AA424160(配列番号： 43)、 AW005250(配列番号：AI760613 (SEQ ID NO: 42), AA424160 (SEQ ID NO: 43), AW005250 (SEQ ID NO:
44)、 AI431800(配列番号： 45)、 AI088609(配列番号： 46)、 AI971000(配列番 号： 47)、 AI139470(配列番号： 48)、 AA772360(配列番号： 49)、 AI805006(配 列番号： 50)、 AW014155(配列番号： 5 1)、 W68630(配列番号： 52)、 44), AI431800 (SEQ ID NO: 45), AI088609 (SEQ ID NO: 46), AI971000 (SEQ ID NO: 47), AI139470 (SEQ ID NO: 48), AA772360 (SEQ ID NO: 49), AI805006 (SEQ ID NO: 50), AW014155 (SEQ ID NO: 51), W68630 (SEQ ID NO: 52),
AI369347(配列番号： 53)、 AA160156(配列番号： 54)、 AA422178(配列番号： 5AI369347 (SEQ ID NO: 53), AA160156 (SEQ ID NO: 54), AA422178 (SEQ ID NO: 5)
5)、 AI671741(配列番号： 56)、 AI674565(配列番号： 57)、 H87671(配列番号：5), AI671741 (SEQ ID NO: 56), AI674565 (SEQ ID NO: 57), H87671 (SEQ ID NO:
58)、 および H06350(配列番号： 59)で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝 子 58) and a gene comprising any of the nucleotide sequences represented by H06350 (SEQ ID NO: 59)
b)以下の遺伝子からなる、 皮疹部における発現レベルがアトピー性皮膚炎患者 の無疹部に比べて低い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号  b) An indicator gene group consisting of the following genes, whose expression level in the rash area is lower than that in the non-rash area in patients with atopic dermatitis: Accession number of the following GenBank
ΑΠ38919(ΝΜ— 032622)、 AL047586(NM一 005105)、 AI189838(NM_021571)、 ΑΠ38919 (ΝΜ— 032622), AL047586 (NM-005105), AI189838 (NM_021571),
ΑΙ131Ό52(ΝΜ— 017786)、 ΑΑ628405(ΝΜ_033254), ΑΙ094860(ΝΜ一 001719)、 ΑΙ131Ό52 (ΝΜ—017786), ΑΑ628405 (ΝΜ_033254), ΑΙ094860 (ΝΜ 一 001719),
ΑΑ621478(ΝΜ— 004673)、 ΑΙ889132(ΝΜ— 021101)、 ΑΙ377221(ΝΜ__006434)、 ΑΑ621478 (ΝΜ—004673), ΑΙ889132 (ΝΜ—021011), ΑΙ377221 (ΝΜ__006434),
ΑΑ142913(ΝΜ— 014476)、 ΑΒ47165(ΝΜ_002441)、 ΑΙ741530(ΝΜ_013261)、 ΑΑ142913 (ΝΜ— 014476), ΑΒ47165 (ΝΜ_002441), ΑΙ741530 (ΝΜ_013261),
ΑΙ343258(ΝΜ— 014439)、 Η61590(ΝΜ— 004711)、 ΑΙ149693(ΝΜ— 005678)、 ΑΙ343258 (ΝΜ—014439), Η61590 (ΝΜ—004711), ΑΙ149693 (ΝΜ—005678),
ΑΑ031286(ΝΜ— 003749)、 AW007116(NM— 003740)、 ΑΙ632567(ΝΜ— 014553)、 Ν37065(ΝΜ一 024637)、 ΑΑ723692(ΝΜ— 032564)、 ΑΑ161496(ΝΜ— 016831)、 . ΑΑ031286 (ΝΜ—003749), AW007116 (NM—003740), ΑΙ632567 (ΝΜ—014553), Ν37065 (ΝΜ1-1024637), ΑΑ723692 (ΝΜ—0332564), ΑΑ161496 (ΝΜ—016831),.
ΑΑ632130(ΝΜ一 001692)、 W67721(NM一 013302)、 八1972873 —031469/配列番号：ΑΑ632130 (ΝΜichi 001692), W67721 (NM-0113302), 1971972873 —031469 / SEQ ID NO:
60)、 W93868(NM_031418/配列番号： 61)、 ΑΑ629842(ΝΜ_024786/配列番号： 62)、 ΑΙ814253(ΝΜ— 138567/配列番号： 63)、 ΑΙ709055(ΝΜ— 024729/配列番号： 64)、 AA724373(NM— 01S29S/配列番号： 65)、 八1277612 3^—018091/配列番号：60), W93868 (NM_031418 / SEQ ID NO: 61), ΑΑ629842 (ΝΜ_024786 / SEQ ID NO: 62), ΑΙ814253 (ΝΜ—138567 / SEQ ID NO: 63), ΑΙ709055 (ΝΜ—0224729 / SEQ ID NO: 64), AA724373 (NM — 01S29S / SEQ ID NO: 65), 812777612 3 ^ —018091 / SEQ ID NO:
66)、 AW006208(NM— 139072/配列番号： 67)、 ΑΙ989530(ΝΜ__015595/配列番 号： 68)、 AW025584(NM_015710/配列番号： 69)、 AI560147(AB040976/配列番 号： 70)、 AI934361(AB046780/配列番号： 71)、 W25633(AF086212/配列番号：66), AW006208 (NM-139072 / SEQ ID NO: 67), ΑΙ989530 (ΝΜ__015595 / SEQ ID NO: 68), AW025584 (NM_015710 / SEQ ID NO: 69), AI560147 (AB040976 / SEQ ID NO: 70), AI934361 (AB046780) / SEQ ID NO: 71), W25633 (AF086212 / SEQ ID NO:
72)、 AA583350(AF193612/配列番号： 73)、 AI524912(AK025007/配列番号： 7 4)、 AI985094(AL591713/配列番号： 75)、 AI935541(配列番号： 76)、 72), AA583350 (AF193612 / SEQ ID NO: 73), AI524912 (AK025007 / SEQ ID NO: 7) 4), AI985094 (AL591713 / SEQ ID NO: 75), AI935541 (SEQ ID NO: 76),
H23508(BC000282/配列番号： 77)、 AI057637(BC009753/配列審号： 78)、 H23508 (BC000282 / SEQ ID NO: 77), AI057637 (BC009753 / Sequence No .: 78),
AI492388(配列番号 : 79)、 AI676241(配列番号： 80)、 H73606(配列番号： 81)、 AI267333(配列番号： 82)、 ΑΓ743780(配列番号： 83)、 W56090(配列番号： 84)、 AA034418(配列番号： 85)、 AA057445(配列番号： 86)、 AA284268(配列番号：AI492388 (SEQ ID NO: 79), AI676241 (SEQ ID NO: 80), H73606 (SEQ ID NO: 81), AI267333 (SEQ ID NO: 82), ΑΓ743780 (SEQ ID NO: 83), W56090 (SEQ ID NO: 84), AA034418 ( SEQ ID NO: 85), AA057445 (SEQ ID NO: 86), AA284268 (SEQ ID NO:
87)、 AA458648(配列番号： 88)、 AA541564(配列番号： 89)、 AA662105(配列 番号： 90)、 AA886888(配列番号： 9 1)、 AA947123(配列番号： 92)、 87), AA458648 (SEQ ID NO: 88), AA541564 (SEQ ID NO: 89), AA662105 (SEQ ID NO: 90), AA886888 (SEQ ID NO: 91), AA947123 (SEQ ID NO: 92),
AI150703(配列番号： 93)、 AI334358(配列番号： 94)、 AI346282(配列番号： 9AI150703 (SEQ ID NO: 93), AI334358 (SEQ ID NO: 94), AI346282 (SEQ ID NO: 9)
5)、 AI598222(配列番号： 96)、 AI650542(配列番号： 97)、 AI676059(配列番 号： 98)、 AI703114(配列番号： 99)、 AI733317(配列番号： 100)、 5), AI598222 (SEQ ID NO: 96), AI650542 (SEQ ID NO: 97), AI676059 (SEQ ID NO: 98), AI703114 (SEQ ID NO: 99), AI733317 (SEQ ID NO: 100),
AI741934(配列番号： 101)、 AI799784(配列番号： 102)、 AI806754(配列番 号： 103)、 AI819048(配列番号： 104)、 AI870708(配列番号： 105)、 AI741934 (SEQ ID NO: 101), AI799784 (SEQ ID NO: 102), AI806754 (SEQ ID NO: 103), AI819048 (SEQ ID NO: 104), AI870708 (SEQ ID NO: 105),
AI969486(配列番号： 106)、 AI979261(配列番号： 107)、 AL119027(配列番 号： 108)、 AW006912(配列番号： 109)、 AW021051(配列番号： 1 10)、 N91161(配列番号： 1 1 1)、 R53594(配列番号： 1 12)、 W01370(配列番号： 11 . 3)、 W35214(配列番号： 1 14)、 W60377(配列番号： 1 1 5)、 W85913(配列番 号： 1 16)、 AI832193(配列番号： 1 17)、 および AI186548(配列番号 : 118) で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 AI969486 (SEQ ID NO: 106), AI979261 (SEQ ID NO: 107), AL119027 (SEQ ID NO: 108), AW006912 (SEQ ID NO: 109), AW021051 (SEQ ID NO: 110), N91161 (SEQ ID NO: 111) ), R53594 (SEQ ID NO: 1 12), W01370 (SEQ ID NO: 11.3), W35214 (SEQ ID NO: 114), W60377 (SEQ ID NO: 115), W85913 (SEQ ID NO: 116), A gene containing any of the nucleotide sequences represented by AI832193 (SEQ ID NO: 117) and AI186548 (SEQ ID NO: 118)
c) 以下の遺伝子からなる、 アトピー性皮膚炎患者の無疹部における発現レベル が健常者の発現レベルに比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッショ ン番号 AA196189、 AI588981、 H17272、 R11505、 AA286909、 AI655892、 W60377、 AI636016, W87936, AI768144, AA026388, AI240393、 AA52268 N48229、 AI339505、 AI936531、 AA001777, AI806354, AW006648, AI954718、 AI888493, AI68863 AI351607、 AI828042 AL046653、 AI031771、 AI432451、 AI076830, AI140989、 AI689755、 AA877124、 AA428312、 AI375097、 AI393240、 N94985、 AA468768, AA704465、 AI332430, AI681436, AI690823、 AI741934, AW023597, AA026238、 R07848、 AA669135、 AA629842、 AA088387, M79158、 AI937383, AI277138, AA705851、 AW026164、 AA603217 AI791189、 AW007121, c) Genes comprising the following genes, whose expression levels in the eruption area of atopic dermatitis patients are higher than those in healthy subjects: the following GenBank session numbers AA196189, AI588981, H17272, R11505, AA286909 , AI655892, W60377, AI636016, W87936, AI768144, AA026388, AI240393, AA52268 N48229, AI339505, AI936531, AA001777, AI806354, AW006648, AI954718, AI888493, AI68863 AI351607, AI828042 AL046653, AI031771, A432431 AI AA428312, AI375097, AI393240, N94985, AA468768, AA704465, AI332430, AI681436, AI690823, AI741934, AW023597, AA026238, R07848, AA669135, AA629842, AA088387, M79158, AI937383, AI277138, AA705851, AW026164, AA603217 AI791189, AW007121,
AA705219、 AA810719, AA767372、 AI744663、 AI225084、 AA602620、 AI680822, AA766886, AA625449、 AI344053、 およぴ AI733467で示された塩基配列のいずれ かを含む遺伝子 AA705219, AA810719, AA767372, AI744663, AI225084, AA602620, AI680822, AA766886, AA625449, AI344053, and a gene containing any of the nucleotide sequences shown in AI733467
d)以下の遺伝子からなる、 アトピー性皮膚炎患者の無疹部における発現レベル が健常者の発現レベルに比べて低い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッショ ン番号 AI680350、 AA019641, AA019557, AI816806、 AA534163、 HI 6294、  d) An indicator gene group consisting of the following genes, whose expression level in the eruption area of atopic dermatitis patients is lower than that of healthy subjects: the following GenBank session numbers AI680350, AA019641, AA019557, AI816806, AA534163 , HI 6294,
AA004689、 AI671885、 AI821404, AA424943、 F28162、 AI650353、 AI937421、 AL039926, AW016780, AI796988, W7233 AA429326、 AA651724 AI743715、 AB77043、 AI670876、 N32483, R5023K AI300085、 W86423, AI244908S AA004689, AI671885, AI821404, AA424943, F28162, AI650353, AI937421, AL039926, AW016780, AI796988, W7233 AA429326, AA651724 AI743715, AB77043, AI670876, N32483, R5023K AI300085, W86423, AI244908 S
AA053401、 W72665、 H60397、 AA525157、 AI888485、 AI924323、 AI307802、 AA659061、 AI570212, AA523434、 AI094787、 AI050752、 AI269126、 AI651732、 AI283548、 AI763004、 AA702419、 H87064、 R07844、 T57077、 AA508138、 AA053401, W72665, H60397, AA525157, AI888485, AI924323, AI307802, AA659061, AI570212, AA523434, AI094787, AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI763004, AA702419, H87064, R07844, T57077, AA508138,
AI800470, AI54016 AI832243, AL043717, AI954900, AI986085, AI361654, AL119913、 D63177、 AI479165, AI972953、 AI458464, AI431778、 AA632649、 AA523939、 AI681868, AL041424, AI963104、 AI986246, H79244, AI751438、 AA610659、 AA436185, W26884、 AI800110, AW00522K AI754719、 N3043 お よぴ H67928で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 AI800470, AI54016 AI832243, AL043717, AI954900, AI986085, AI361654, AL119913, D63177, AI479165, AI972953, AI458464, AI431778, AA632649, AA523939, AI681868, AL041424, AI963104, AI986246, H79244, AI751438, AA1856, AA6106 AI754719, N3043 or a gene containing any of the nucleotide sequences represented by H67928
2 . a)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI680350、 2.The indicator genes of a) are the following GenBank accession numbers AI680350,
AI261490、 N22028、 AI458014、 AI760613、 AA191741、 AI129310、 W44526、 AW014646、 AI913548s AI768116, AA652S69、 AW005250ゝ AI655668、  AI261490, N22028, AI458014, AI760613, AA191741, AI129310, W44526, AW014646, AI913548s AI768116, AA652S69, AW005250 ゝ AI655668,
AA765843、 AI632223、 AI807277, AI763378、 AA196201、 AI301935,  AA765843, AI632223, AI807277, AI763378, AA196201, AI301935,
AI431800、 AI968085, AI472111、 AI088609、 AI983204, AW014155、 AI718763、 AA424160、 N32858、 AI971000、 AI655719、 AI817147、 AI986192, AI139470、 AI935239, AA948682、 AA029758、 AI859144、 AI859620、 AI446030、 H06350、 AI671741、 AI983994, および AI039915で示された塩基配列のいずれかを含む 遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である請求項 1に記載の方法。 AI431800, AI968085, AI472111, AI088609, AI983204, AW014155, AI718763, AA424160, N32858, AI971000, AI655719, AI817147, AI986192, AI139470, AI935239, AA948682, AA029758, AI859144, AI859620, AI446030, H06350, 2. The method according to claim 1, which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AI671741, AI983994, and AI039915.
a)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W24320、  The indicator genes of a) are the following GenBank accession numbers W24320,
AI761520、 AA142976, N45367、 AI076809、 AA532392、 AI472143、 AA744772, AI674565、 AI805006、 AI570209、 AA160156、 AA669106、 AI857997、  AI761520, AA142976, N45367, AI076809, AA532392, AI472143, AA744772, AI674565, AI805006, AI570209, AA160156, AA669106, AI857997,
AA417813S T62S54、 AI823872, AI738719. AI97925 N39954, AA115920、 AL048651、 AA524353、 AA583578、 AI749525、 AI801545、 AA127950, AA417813 S T62S54, AI823872, AI738719.AI97925 N39954, AA115920, AL048651, AA524353, AA583578, AI749525, AI801545, AA127950,
AA422178、 AA641005, AI65299K W1818K AI525822、 AA195677、 AA422178, AA641005, AI65299K W1818K AI525822, AA195677,
AA243166、 X84716, AI765978、 AI674163S ALII 8633 ^ H87671、 AW007273 AI694073、 AI741715、 W68630、 AA741307、 AI831452、 AA127696, AI814314、 AI685429、 AW026509、 AI985034, AI979262、 AI819863, AI492879、 AA243166, X84716, AI765978, AI674163 S ALII 8633 ^ H87671, AW007273 AI694073, AI741715, W68630, AA741307, AI831452, AA127696, AI814314, AI685429, AW026509, AI985034, AI979262, AI819863, AI492879,
AA961504、 AI369347、 AA601529、 AI818662、 AI040890, AI554809、 AA961504, AI369347, AA601529, AI818662, AI040890, AI554809,
AA633203、 AA772360, AI560159、 および AI669617で示された塩基配列のい ずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である請求項 1に記載の 方法。 The method according to claim 1, which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AA633203, AA772360, AI560159, and AI669617.
b)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 R53594、  The indicator gene group of b) is GenBank accession number R53594,
AW006208, N37065、 AI93436K AI524912、 All 50703 s AA621478, AI743780, AI560147、 AI057637、 AI347165、 AW006912, AA583350, AI985094、 AW006208, N37065, AI93436K AI524912, All 50703 s AA621478, AI743780, AI560147, AI057637, AI347165, AW006912, AA583350, AI985094,
All 89838, AA161496, AI814253、 W25633, AA031286、 AA724373、 All 89838, AA161496, AI814253, W25633, AA031286, AA724373,
AA541564、 AI709055, N9116 AW025584, H61590、 AI094860, AA628405、 AA057445、 AI799784, AA034418、 AI972873, AA629842、 AI935541、 H73606、 AI334358, AI889132、 AI632567、 AI277612、 W93868、 AI741934、 およぴ AI832193で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれ かの遺伝子である請求項 1に記載の方法。 AA541564, AI709055, N9116 AW025584, H61590, AI094860, AA628405, AA057445, AI799784, AA034418, AI972873, AA629842, AI935541, H73606, AI334358, AI889132, AI632567, AI277612, W93868, AI741934, and AI832 in the AI832 shown in AI831934 2. The method according to claim 1, which is any gene selected from genes containing any of them.
b)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA458648、 The indicator gene group of b) is GenBank accession number AA458648,
W01370, W85913、 AI37722K AA632130、 AI267333、 AL119027, ΑΠ41530、 AI346282, AA662105, AI969486, AA886888, AW021051、 AA142913、 W01370, W85913, AI37722K AA632130, AI267333, AL119027, ΑΠ41530, AI346282, AA662105, AI969486, AA886888, AW021051, AA142913,
AA723692, AI703114、 AI186548、 AA284268 H23508、 AI131052、 W60377, AA947123、 AI819048、 AI97926U W56090, AI989530, AI806754, AI738919、 AI598222, W35214、 AL047586、 AI650542、 All 49693 ^ AW007116、 AI676241, AI676059、 AI870708、 AI343258, AI733317、 AI492388、 および W68180で示 された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたレ、ずれかの遺伝子であ る請求項 1に記載の方法。 AA723692, AI703114, AI186548, AA284268 H23508, AI131052, W60377, AA947123, AI819048, AI97926U W56090, AI989530, AI806754, AI738919, AI598222, W35214, AL047586, AI650542, All 49693 ^ AW007116, AI676241, AI677603, AI676241, AI676059 2. The method according to claim 1, wherein the gene is selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by W68180 and W68180.
c)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA196189、 The indicator gene group of c) is GenBank accession number AA196189,
ΑΑ286909Ν AI655892, W87936、 AI768144、 AA026388、 AI240393, AA522681、 N48229、 AI339505, AI936531 , AA001777, AI806354, AW006648. AI954718、 AI688631、 AI351607、 AI828042、 AL046653、 AI432451、 AI140989、 AI689755, AA877124、 AA428312、 AI375097, AI393240、 N94985、 AA468768, AA704465、 AI332430、 AI681436、 AI690823、 AI741934、 R07848、 AA669135、 AA629842、 AA088387、 AI277138, AA705851、 AW026164, AA625449、 AI791189, ΑΑ286909 Ν AI655892, W87936, AI768144, AA026388, AI240393, AA522681, N48229, AI339505, AI936531, AA001777, AI806354, AW006648. N94985, AA468768, AA704465, AI332430, AI681436, AI690823, AI741934, R07848, AA669135, AA629842, AA088387, AI277138, AA705851, AW026164, AA625449, AI791189,
AW007121. AA705219、 AA.810719、 AA767372, AI744663、 AI225084、 AW007121.AA705219, AA.810719, AA767372, AI744663, AI225084,
AA602620S AI680822, および ΑΠ33467で示された塩基配列のいずれかを含む 遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である請求項 1に記載の方法。 AA602620 S AI680822 method of claim 1, and is any gene selected from the genes comprising any of the indicated nucleotide sequence Arufapai33467.
c)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI588981、 The indicator gene group of c) is GenBank accession number AI588981,
HI 7272、 R11505、 W60377, AI636016、 AI888493、 AI03177 AI076830、 AW023597S AA026238, M79158、 AI937383、 AA603217、 AA766886, および AI344053で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれ かの遺伝子である請求項 1に記載の方法。 HI 7272, R11505, W60377, AI636016, AI888493, AI03177 AI076830, AW023597 S AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886, and any of the genes selected from the genes containing any of the nucleotide sequences shown in AI344053 The method of claim 1.
d)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI821404、 The indicator gene group of d) is GenBank accession number AI821404,
AA424943, F28162、 AI650353、 AI93742K AL039926、 AW016780, AI796988、 W72331、 AA429326、 AA651724、 AI743715, AI377043、 AI670876, N32483、 R5023U AI300085、 W86423、 AI924323、 AI307802、 AA65906K AI570212、 AA523434、 AI094787、 AI050752、 AI269126, AI651732, AI283548、 AI763004、 AA702419, AI540161、 AI832243, AL043717、 AI954900、 AI986085、 AI361654, AL119913, D63177、 AI479165, AI972953、 AL041424、 AI963104、 AI986246、 H79244、 AI751438, AA610659、 AA436185、 W26884, AI800110, AW00522U ΑΓ754719、 N30431、 H67928で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から 選択されたいずれかの遺伝子である請求項 1に記載の方法。 AA424943, F28162, AI650353, AI93742K AL039926, AW016780, AI796988, W72331, AA429326, AA651724, AI743715, AI377043, AI670876, N32483, R5023U AI300085, W86423, AI924323, AI307802, AA65906K AI570212, AA523434, AI094787, AI050752, AI269126, AI651732, AI283548, AI763004, AA702419, AI540161, AI832243, AL043717, AI954900, AI986085, AI361654, AL119913, D63177, AI479165, AI972953, AL041424, AI963104, AI986106, AI986146, AI986246, AI986246, AI986246, AI986246, AI986246, AI986246, AI986246, AI986246, AI98A6 2. The method according to claim 1, which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by W26884, AI800110, AW00522U # 754719, N30431, and H67928.
d)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI6S0350、 The indicator gene group of d) is GenBank accession number AI6S0350,
AA019641、 AA019557, AI816806, AA534163、 H16294、 AA004689、 AI671885、 ΑΙ2449Ό8, AA053401、 W72665、 H60397、 AA525157、 AI888485, H87064、 R07844、 T57077、 AA508138、 AI800470、 AI458464, AI431778、 AA632649、 AA523939S および AI68186Sで示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から 選択されたいずれかの遺伝子である請求項 1に記載の方法。 AA019641, AA019557, AI816806, AA534163, H16294, AA004689, AI671885, ΑΙ2449Ό8, indicated by AA053401, W72665, H60397, AA525157, AI888485, H87064, R07844, T57077, AA508138, AI800470, AI458464, AI431778, AA632649, AA523939 S and AI68186S 2. The method according to claim 1, which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences.
0 . 遺伝子の発現レベルを、 cDNAの PCRによつて測定する請求項 1に記載の 検查方法。 0. The method according to claim 1, wherein the gene expression level is measured by cDNA PCR.
1 . 遺伝子の発現レベルを、 指標遺伝子によってコードされる蛋白質の検出 によって測定する請求項 1に記載の検查方法。 1. The detection method according to claim 1, wherein the expression level of the gene is measured by detecting a protein encoded by the indicator gene.
2 . 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相 補的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチ ドからなる、 アトピー性皮膚炎検査用試薬であって、 指標遺伝子が請求項 1に 'おける a)〜d)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である ァトピー性皮膚炎検査用試薬。 2. A test reagent for atopic dermatitis, comprising a polynucleotide containing a nucleotide sequence of an indicator gene or an oligonucleotide having a length of at least 15 bases and having a complementary nucleotide sequence to a complementary strand thereof. An atopic dermatitis test reagent, wherein the indicator gene is any gene selected from the group according to any of a) to d) in claim 1.
3 . 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体からなる、 アト ピー性皮膚炎検査用試薬であって、 指標遺伝子が請求項 1における a)〜d)の いずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるァトピー性皮膚炎 検査用試薬。 3. An atopic dermatitis test reagent comprising an antibody that recognizes a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is selected from the group according to any one of a) to d) in claim 1. A test reagent for atopic dermatitis, which is any of the genes.
. 次の工程を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬のスクリ一ユング方法であ つて、 指標遺伝子が請求項 1における a)〜 のいずれかに記載の群から選択 されたいずれかの遺伝子であるスクリーニング方法。 A method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising the steps of: 2. A screening method, wherein the indicator gene is any gene selected from the group according to any one of a) to 1).
( 1 ) 指標遺伝子を発現ずる細胞に候補化合物を接触させる工程、 ' (1) contacting a candidate compound with cells expressing the indicator gene;
( 2 ) 前記遺伝子の発現レベルを測定する工程、 (2) measuring the expression level of the gene,
( 3 ) 侯補ィ匕合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群の指標遺伝子 については前記遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また b)群または d)群の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを上昇させる化合物を選 択する工程  (3) Compared with a control not contacted with the compound, the indicator gene of the group a) or group c) is a compound that reduces the expression level of the gene, and the group b) or group d). Selecting a compound that increases the expression level of the indicator gene
1 5 . 細胞が株化皮膚細胞である請求項 1 4に記載の方法。  15. The method according to claim 14, wherein the cells are established skin cells.
1 6 . 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相 補的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチ ドと、 指標遺伝子を発現する細胞を含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬候補ィヒ合 物をスクリーニングするためのキットであって、 指標遺伝子が請求項 1におけ る a)〜 のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるキッ  16. Atopy including a polynucleotide containing the nucleotide sequence of the indicator gene, or an oligonucleotide having a length of at least 15 nucleotides having a complementary nucleotide sequence to its complementary strand, and a cell expressing the indicator gene. A kit for screening a candidate drug for a therapeutic agent for atopic dermatitis, wherein the indicator gene is any gene selected from the group according to any one of a) to claim 1 in claim 1. Kick
1 7 . 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体と、 指標遺伝子 を発現する細胞を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬候補化合物をスクリ一ニン グするためのキットであって、 指標遺伝子が請求項 1における a)〜d)のいず れかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるキット。 17. A kit for screening a candidate compound for treating atopic dermatitis, comprising an antibody that recognizes a protein encoded by an indicator gene and a cell that expresses the indicator gene, wherein the indicator gene is used. A kit, which is any gene selected from the group according to any one of a) to d) in claim 1.
1 8 . 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の皮膚における発 現強度を上昇させたトランスジエニック非ヒト脊椎動物からなるアトピー性皮 膚炎モデル動物であって、 指標遺伝子が請求項 1における a)または c)、 並ぴ に以下の A)または C)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるモデ ノレ動物。  18. An atopic dermatitis model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with an increased expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is claimed. 1. A model animal which is a gene selected from the group described in a) or c) in 1 and also the following A) or C).
A)以下の遺伝子からなる、 ダニァレルゲン感作マウスの耳介皮膚における発現 レベルがダニァレルゲン非感作マウスの耳介皮膚に比べて高い指標遺伝子群： cathepsin S[AJ223208]N programmed cell death lligand 1[AI645624]、 uolOfOl.xl Mus musculus cDNA[AW212694]、 keratin complex 2,basic, gene 6a[K02108]、 serine protease inhibitor 2-2 Homolog [M64086], RIKEN cDNA 2010004C08 gene Putative Ortholog[AI837006]、 cytokine inducibleSH2-containing protein A) A group of indicator genes comprising the following genes, the expression level of which is higher in the auricle skin of mite-allergen-sensitized mice than in the auricle skin of mite-allergen-unsensitized mice: cathepsin S [AJ223208] N programmed cell death lligand 1 [AI645624], uolOfOl.xl Mus musculus cDNA [AW212694], keratin complex 2, basic, gene 6a [K02108], serine protease inhibitor 2-2 Homolog [M64086], RIKEN cDNA 2010004C08 gene Putative Ortholog [AI837006], cytokine inducible SH2-containing protein
3[AV374868] およぴ arachidonate 5-lipoxygenase activating protein Putative Ortholog (AA930477/配列番号： 1 6 1 )  3 [AV374868] and arachidonate 5-lipoxygenase activating protein Putative Ortholog (AA930477 / SEQ ID NO: 16 1)
0以下の遺伝子からなる、 D FB反復塗布接触性皮膚炎モデルマウスの耳介皮膚 における発現レベルが DNFB反復塗布前のマウスの耳介皮膚に比べて高い指標 遺伝子群： RIKEN cDNA 2600015 J22[AI834847], suppressor of cytokine signaling 3[U88328]、 calcium-regulated heat-stable protein (24kD)[AI837999〗、 Max dimerization protein[AW122478]、 procollagen, type IV, alpha 1[M15832]、 cDNA, 3' end[AI606234〗、 solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter), member 14[AA638663]S interleukin 1 family, member 5 (delta)[AJ250429]、 nuclear protein 95[D87908〗、 pannexin 1[AI847747〗、 glycerol kinase[U48403]s tumor necrosis factor receptor superfamily, member 12a[AI853558]、 hexokinase 2[Y11666]、 programmed cell death lligand 1[AJ645624]、 CD83 antigen[AI837100]、 ets homologous factor[AF035527]、 およぴ UI-M-BH0-ajh-g-06-0-UI.sl[AI853221] 9 . 非ヒト脊椎動物がマウスである請求項 1 8に記載のモデル動物。 An index consisting of 0 or less genes whose expression level in the auricle skin of a DFB repeated application contact dermatitis model mouse is higher than that of the mouse auricle skin before repeated application of DNFB Gene group: RIKEN cDNA 2600015 J22 [AI834847] , suppressor of cytokine signaling 3 [U88328], calcium-regulated heat-stable protein (24kD) [AI837999〗, Max dimerization protein [AW122478], procollagen, type IV, alpha 1 [M15832], cDNA, 3 'end [AI606234〗] , Solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter), member 14 [AA638663] S interleukin 1 family, member 5 (delta) [AJ250429], nuclear protein 95 [D87908〗, pannexin 1 [AI847747〗, glycerol kinase [U48403] s tumor necrosis factor receptor superfamily, member 12a [AI853558], hexokinase 2 [Y11666], programmed cell death lligand 1 [AJ645624], CD83 antigen [AI837100], ets homologous factor [AF035527], and UI-M-BH0-ajh-g -06-0-UI.sl [AI853221] 9. The mouse according to claim 18, wherein the non-human vertebrate is a mouse. Dell animal.
0 . 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の皮膚における発 現強度を低下させたトランスジエニック非ヒト脊椎動物からなるアトピー性皮 膚炎モデル動物であって、 指標遺伝子が請求項 1における b)または d)、 並び に以下の B)または D)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるモデ ル動物。 0. An atopic dermatitis model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with reduced expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is claim 1. A model animal which is any of the genes selected from b) or d), and any one of the following groups B) or D).
B) 以下の遺伝子からなる、 ダニアレルゲン感作マウスの耳介皮膚における発現 レベルがダニァレルゲン非感作マゥスの耳介皮膚に比べて低い指標遺伝子群： claudin 1 Curated OrthologCAF072127)、 eukaryotic elongation factor-2 kinase (U93848), UI-M-BHO-aiy-b-12-0-UI.sl (AI852760/配列番号： 1 6 2 ) 、 RIKEN cDNA 2400004E04 gene (AI846720/配列番号： 1 6 3 ) 、 ub62bl0.xl Mus musculus cDNA (AI462309/配列番号： 1 6 4 ) 、 UI-M-BHl-alo-a-04-0-UI.sl (AW047645/配列番号： 1 6 5 ) 、 およぴ Mus nmsculus cDNA (AV238618/配列 番号 1 6 6 ) ' B) An indicator gene group consisting of the following genes, whose expression level in the auricle skin of mite-allergen-sensitized mice is lower than that of mite-allergen-unsensitized mice: claudin 1 Curated OrthologCAF072127), eukaryotic elongation factor-2 kinase (U93848), UI-M-BHO-aiy-b-12-0-UI.sl (AI852760 / SEQ ID NO: 16 2), RIKEN cDNA 2400004E04 gene (AI846720 / SEQ ID NO: 16 3), ub62bl0.xl Mus musculus cDNA (AI462309 / SEQ ID NO: 164), UI-M-BHl-alo-a-04-0-UI.sl (AW047645 / SEQ ID NO: 165), and Mus nmsculus cDNA (AV238618) / Sequence number 1 6 6) '
D) 以下の遺伝子からなる、 DNFB反復塗布接触性皮膚炎モデルマウスの耳介皮 膚における発現レベルが DNFB反復塗布前のマウスの耳介皮膚に比べて低い指 標遺伝子群： period homolog 3(AI019779)、 およぴ glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondnal(U 11680) D) Expression genes consisting of the following genes whose expression level in the auricle skin of DNFB repetitively applied contact dermatitis model mice is lower than that of the mouse auricle skin before repeated application of DNFB: period homolog 3 (AI019779) ), And glycerol-3-phosphate acyltransferase, mitochondnal (U 11680)
1 . 非ヒト脊椎動物がマウスである請求項 2 0に記載のモデル動物。  1. The model animal according to claim 20, wherein the non-human vertebrate is a mouse.
2 . 次の 1) - 4)のいずれかに記 の成分をマウスに投与する工程を含む、 ァ トピー性皮膚炎モデル動物の製造方法。 2. A method for producing an animal model for atopic dermatitis, comprising a step of administering the component described in any one of the following 1) to 4) to a mouse.
1)請求項 1 8における A)および C)に記載の遺伝子群から選択されたいずれか の遺伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチド、  1) a polynucleotide comprising a nucleotide sequence that constitutes any of the genes selected from the group of genes according to A) and C) according to claim 18;
2)請求項 1 8における A)および C)に記載の遺伝子群から選択されたいずれか の遺伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチドによってコードされ るタンパク質  2) a protein encoded by a polynucleotide comprising a nucleotide sequence that constitutes any of the genes selected from the group of genes according to claim 18)
3)請求項 2 0における B)および D)に記載の遺伝子群から選択されたいずれか の遺伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチドのアンチセンスまた は RNAi  3) Antisense or RNAi of a polynucleotide comprising a base sequence that constitutes any of the genes selected from the group of genes according to B) and D) in claim 20
4)請求項 2 0における B)および D)に記載の遺伝子群から選択されたいずれか の遺伝子を構成する塩基配列を含むポリヌクレオチドによってコードされ るタンパク質に結合する抗体、 またはその抗原結合領域を含む断片 3 . 請求項 2 2における 1) - 4)のいずれかに記載の成分を有効成分として含 む、 マウスにアトピー性皮膚炎を誘導するための誘導剤。  4) an antibody that binds to a protein encoded by a polynucleotide containing a nucleotide sequence comprising any of the genes selected from the group of genes according to claim 20), or an antigen-binding region thereof. 3. An inducing agent for inducing atopic dermatitis in mice, comprising a fragment containing 3. The ingredient according to any one of 1) to 4) in claim 22 as an active ingredient.
4 . 次の工程を含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬のスクリーニング方法であ つて、 指標遺伝子が請求項 1における a)〜 のいずれか、 並びに請求項 1 8 における A)および C)、 並びに請求項 2 0における B)および D)に記載の群から 選択されたいずれかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であ るスクリーユング方法。 4. A method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising the following steps: Thus, the indicator gene is selected from the group consisting of any of a) to (c) in claim 1, and any one of the groups described in (A) and (C) in claim (18), and (B) and (D) in claim (20). Screening method, which is a gene or a gene functionally equivalent to an indicator gene.
( 1 ) 被験動物に候補化合物を投与する工程、 .  (1) administering a candidate compound to a test animal;
( 2 ) 前記被験動物の生 # ^料における指標遺伝子の発現強度を測定する工程、 (2) measuring the expression intensity of the indicator gene in the raw material of the test animal # ^,
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群、 c)群、 A)群、 並びに(3) Groups a), c), A), and
C)群の指標遺伝子については前記遺伝子の癸現レベルを低下させる化合物を、 また b)群、 d)群、 B)群、 並びに D)群の指標遺伝子については前記遺伝子の 発現レベルを上昇させる化合物を選択する工程 For the indicator gene of group C), the compound that reduces the level of the gene is increased, and for the indicator genes of groups b), d), B) and D), the expression level of the gene is increased. Step of selecting compounds
5 . 次の工程を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬のスクリ一ユング方法であ つて、 指標遺伝子が請求項 1における a)〜 のいずれかに記載の群から選択 されたいずれかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるス クリーニング方法。 5. A method for screening a therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one selected from the group according to any one of a) to claim 1; Or a screening method that is a gene functionally equivalent to the indicator gene.
( 1 ) 指標遺伝子の転写調節領域と、 この転写調節領域の制御下に発現するレポ 一タ一遺伝子とを含むベクタ一を導入した細胞と候補化合物を接触させるェ 程、  (1) contacting a candidate compound with a cell into which a vector containing a transcription regulatory region of an indicator gene and a reporter gene expressed under the control of the transcription regulatory region has been introduced;
( 2 ) 前記レポーター遺伝子の活性を測定する工程、 および  (2) measuring the activity of the reporter gene, and
( 3 ) 候補ィ匕合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群の指標遺伝 子については前記レポ一タ一遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 ま た b)群または d)群の指標遺伝子については前記レポーター遺伝子の発現レ ベルを上昇させる化合物を選択する工程、  (3) a compound that decreases the expression level of the reporter gene for the indicator gene of group a) or c), and Or d) selecting a compound that increases the level of expression of the reporter gene for the indicator gene of the group,
6 . 次の工程を含む、 ァトピー性皮膚炎の治療薬のスクリ一二ング方法であ つて、 指標遺伝子が請求項 1における a)〜 のいずれかに記載の群から選択 されたレヽずれかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるス クリーニング方法。 ( 1 ) 指標遺伝子によってコードされる蛋白質と候補化合物を接触させる工程、6. A screening method for a therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is selected from the group according to any one of a) to a) in claim 1. A screening method that is a gene or a gene that is functionally equivalent to an indicator gene. (1) contacting a protein encoded by the indicator gene with a candidate compound,
( 2 ) 前記蛋白質の活性を測定する工程、 および (2) measuring the activity of the protein, and
( 3 ) 侯補化合物を接触させない対照と比較して、 a)群または c)群の指標遺伝 子については前記活性を低下させる化合物を、 また b)群または d)群の指標 遺伝子については前記活性を上昇させる化合物を攀択する工程  (3) Compared to a control not contacted with a candidate compound, a compound that decreases the activity is used for the indicator gene in group a) or group c), and a compound that decreases the activity is used for the indicator gene in group b) or d). The process of selecting compounds that increase activity
7. 請求項 1 4、 請求項 2 4、 請求項 2 5、 および請求項 2 6のいずれかに 記載のスクリーニング方法によって得ることができる化合物を有効成分として 含有する、 アトピー性皮膚炎の治療薬。 7. A therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising as an active ingredient a compound obtainable by the screening method according to any one of claims 14, 24, 25, and 26. .
8 . 指標遺伝子、 またはその一部のアンチセンス DNAを有効成分として含む ァトピー性皮膚炎の治療薬であって、 指標遺伝子が請求項 1における a)また は c)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。 9 . 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体を有効成分とし て含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬であって、 指標遺伝子が請求項 1における a)または c)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治 療薬。 8. A therapeutic agent for atopic dermatitis, which comprises an indicator gene or a part thereof antisense DNA as an active ingredient, wherein the indicator gene is selected from the group according to any one of a) or c) in claim 1. A therapeutic agent that is any of the selected genes. 9. A therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising, as an active ingredient, an antibody that recognizes a protein encoded by an indicator gene, wherein the indicator gene is any one of a) or c) in claim 1. A therapeutic drug that is one of the genes selected from
0 . 指標遺伝子、 または指標遺伝子によってコードされる蛋白質を有効成分 として含む、 アトピー性皮膚炎の治療薬であって、 指標遺伝子が請求項 1にお ける b)または d)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。 1 . 指標遺伝子を測定するためのプローブを固定したァトピー性皮膚炎の診 断用 DNAチップであって、 指標遺伝子が請求項 1に記載された a)群〜 d)群の いずれかから選択された少なくとも 1種類の遺伝子である DNAチップ。 0. A therapeutic agent for atopic dermatitis, comprising as an active ingredient a marker gene or a protein encoded by the marker gene, wherein the marker gene is selected from the group described in b) or d) in claim 1. Therapeutic agents that are any of the genes that were performed. 1. A DNA chip for diagnosing atopic dermatitis, on which a probe for measuring an indicator gene is fixed, wherein the indicator gene is selected from any of the groups a) to d) described in claim 1. DNA chips that are at least one type of gene.
2 . 次の工程 ( 1 ) 〜 （3 ) を含む、 乾癬の検查方法であって、 指標遺伝子 が次の i)〜 iv)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である 方法。 2. A method for detecting psoriasis, comprising the following steps (1) to (3), wherein the indicator gene is any one selected from the group described in any of the following i) to iv): There is a way.
( 1 ) 被検者の皮疹部および/または無疹部から採取された生体試料における 指標遺伝子の発現レベルを測定する工程 ( 2 ) 工程 ( 1 ) で測定された発現レベルを、 指標遺伝子が i)または ii)に記 載された遺伝子である場合には、 対照として同じ被検者の無疹部から採取 された生体試料における指標遺伝子の発現レベルと、 また指標遺伝子が iii)または iv)に記載された遺伝子である場合には、 対照として健常者の 生体試料における指標遺伝子の発現レベルと比較する工程、 および (1) A step of measuring the expression level of an indicator gene in a biological sample collected from a skin eruption and / or a rash of a subject (2) If the expression level measured in step (1) is the gene described in i) or ii), the expression level measured in step (1) should be the same as the control. Comparing the expression level of the indicator gene in the sample with the expression level of the indicator gene in a biological sample of a healthy subject as a control, if the indicator gene is a gene described in iii) or iv), and
( 3 ) ( 2 ) の比較の結果、 指標遺伝子が i)または iii)に記載された遺伝子 の場合には対照と比較して発現レベルが高 ヽ場合に、 また指標遺伝子が i i)または iv)に記載された遺伝子の場合には対照と比較して発現レベル が低い場合に、 前記被検者は乾癬を有すると判定する工程 . .  (3) As a result of the comparison in (2), if the indicator gene is the gene described in i) or iii), the expression level is higher than the control, and if the indicator gene is ii) or iv) Determining that the subject has psoriasis when the expression level of the gene described in is lower than that of the control.
i) 以下の遺伝子からなる、 乾癬の患者において皮疹部における発現レベルが無 疹部に比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 W61185、 R95872、 AA007294, AI348427, W22165、 AA577672, N42752、 AF034175、 AA742438、 AA398352、 AI421812、 AA195614, AI990409、 AI34126 i) Genes consisting of the following genes, whose expression levels in the rash area are higher than those in the rash area in psoriatic patients: GenBank accession numbers W61185, R95872, AA007294, AI348427, W22165, AA577672, N42752 , AF034175, AA742438, AA398352, AI421812, AA195614, AI990409, AI34126
AI076192S AI985652、 AA421326、 AA280072, AA916868, AA234670、 AI076192 S AI985652, AA421326, AA280072, AA916868, AA234670,
AA056755, AI540870, AA77910 AA011633、 AA521489、 AI394016、 R40393s AA156784、 R6006K T61106、 N30257、 AI808807、 AA134958、 AA143794, AA151346、 All 25673 s AA948319、 R97448、 AI160811、 AI452797、 AI379080, AK026517、 AA149736, W46406, W79937、 R49183、 AI807346、 AI219756, N29070、 AA127987, AI926429、 AA210892、 AI620475, AI807018、 AL042790、 AI652855、 AA142842、 AI075407、 AA203283 , AI674123、 T54916、 AI800563、 AA143745、 AI817S60、 AA843926, H43308、 AI587178、 AI635522、 AI670955、 AI825713、 AI738551 , AI921158, AI277946, AI814405. AI093928、 AK30607、 AW025096 AI865729s AA89750K AA584403、 AI860936、 AI561042, AA056755, AI540870, AA77910 AA011633, AA521489, AI394016, R40393 s AA156784, R6006K T61106, N30257, AI808807, AA134958, AA143794, AA151346, All 25673 s AA948319, R97448, AI160811, AI452797, A1737946, A379797, AI379797, 379379, AI379797 , AI807346, AI219756, N29070, AA127987, AI926429, AA210892, AI620475, AI807018, AL042790, AI652855, AA142842, AI075407, AA203283, AI674123, T54916, AI800563, AA143745, AI817S60, AA843926, H43308, AI587, AI587 , AI921158, AI277946, AI814405.AI093928, AK30607, AW025096 AI865729s AA89750K AA584403, AI860936, AI561042,
AI094933、 AI873387、 AI793196、 AW00968U W22126, AI808768、 AI669994、 AI440145、 AW003577、 AA903403, AI697887, AI760366、 AI799626、  AI094933, AI873387, AI793196, AW00968U W22126, AI808768, AI669994, AI440145, AW003577, AA903403, AI697887, AI760366, AI799626,
AA760767、 AI567489, AA010318、 AI434862、 AI678727、 AI82964K AA535978、 AI017178、 AI703265、 AI832016、 AI979308、 AI344053、 AI927079, AI798407, R53734、 AI282982, AA789312, AA707213, AA535031、 AA770302、 AA932068, W24320、 AI761520、 AA142976、 N45367、 AI076809、 AA532392、 AI472143、 AA744772 AI674565, AI805006、 AI570209、 AA160156, AA760767, AI567489, AA010318, AI434862, AI678727, AI82964K AA535978, AI017178, AI703265, AI832016, AI979308, AI344053, AI927079, AI798407, R53734, AI282982, AA789312, AA707213, AA535031, AA770302, AA932068, W24320, AI761520, AA142976, N45367, AI576809, AI453, AI576809 , AA160156,
AA669106, AI857997、 AA417813、 T62854、 AI823872、 AI738719、 AI97925K N39954、 AA115920、 AL04865 AA524353、 AA583578, AI749525, AI801545、 AA127950、 AA422178、 AA641005、 AI65299K W1818 AI525822、  AA669106, AI857997, AA417813, T62854, AI823872, AI738719, AI97925K N39954, AA115920, AL04865 AA524353, AA583578, AI749525, AI801545, AA127950, AA422178, AA641005, AI65299K W1818 AI525822,
AA195677, AA243166, X84716、 AI765978、 AI674163、 ALII 8633, H8767 AW007273、 AI694073. AI741715, W68630、 AA741307、 AI831452、  AA195677, AA243166, X84716, AI765978, AI674163, ALII 8633, H8767 AW007273, AI694073.AI741715, W68630, AA741307, AI831452,
AA127696、 AI814314, AI685429、 AW026509、 AI985034、 AI979262、  AA127696, AI814314, AI685429, AW026509, AI985034, AI979262,
AI819863, AI492879、 AA961504、 AI369347、 AA601529、 AI818662、  AI819863, AI492879, AA961504, AI369347, AA601529, AI818662,
AI040890, ΑΙ554809 AA633203、 AA772360、 AI560159、 および AI669617で 示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子  AI040890, 554809 A gene containing any of the nucleotide sequences shown in AA633203, AA772360, AI560159, and AI669617
iり以下の遺伝子からなる、 乾癬の患者において皮疹部における発現レベルが無 疹部に比べて低い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 N21096、 AA661990, AI079545、 AA455877, W7448U Αλ533275、 Ν63913、 ΑΑ129756、 ΑΙ697569, AI989841 , ΑΑ587950, ΑΙ340029、 All 28216, Η61109、 AL048159、 H1679U ΑΙ968274、 ΑΑ524036、 Ν51315、 W72920, ΑΙ911559、 ΑΓ743671、 ΑΑ679863、 ΑΙ765692、 ΑΙ634580、 AA14775K ΑΑ173572、 ΑΙ304339、 Index genes consisting of the following genes and having a lower expression level in the rash than in the rash in psoriatic patients: The following GenBank accession numbers N21096, AA661990, AI079545, AA455877, W7448U ΑΑ129756, ΑΙ697569, AI989841, ΑΑ587950, ΑΙ340029, All 28216, Η61109, AL048159, H1679U ΑΙ968274, ΑΑ524036, Ν51315, W72920, ΑΙ911559, ΑΓ743671, ΑΑ679863, ΑΙ765692, ΑΙ634580, AA17375 ΑΙ304580
AI973108, AA149594, ΑΙ806338、 AL040063、 ΑΙ379772、 AA102575,  AI973108, AA149594, ΑΙ806338, AL040063, ΑΙ379772, AA102575,
ΑΙ659533、 R54585、 ΑΙ936699、 All 25483, ΑΙ864898、 AL04694K ΑΙ743925, C14904、 Ν49899、 ΑΙ819282、 ΑΙ376944、 AI860751, AI76124K Η43374、 R32893 , AI972123, ΑΑ287832、 AW015590、 W4558 AA52696U ΑΙ480357, ΑΙ032386、 AI199811, ΑΑ524436、 ΑΙ697025, ΑΙ685873、 Ν51697、 W56033、 AI768516, ΑΙ546902、 AW026659, AW006648S ΑΙ379723、 ΑΙ457538, ΑΙ659533, R54585, ΑΙ936699, All 25483, ΑΙ864898, AL04694K ΑΙ743925, C14904, Ν49899, ΑΙ819282, ΑΙ376944, AI860751, AI76124K Η43374, R32893, AI972123, ΑΑ287832, AW015590, W4558 AA5269625, 357357,970, 357 , W56033, AI768516, ΑΙ546902, AW026659, AW006648 S ΑΙ379723, ΑΙ457538,
AA115295、 ΑΙ580392、 F31686, ΑΙ936277、 AI148006, AI420118, ΑΙ459140、 AW003897, AW007476S AI038014、 AA808948, AA633772, AI498375, AA115295, ΑΙ580392, F31686, ΑΙ936277, AI148006, AI420118, ΑΙ459140, AW003897, AW007476 S AI038014, AA808948, AA633772, AI498375,
AA447322、 AI694444、 AI733679、 AI887332、 AI344345、 W26589、 AA143491、 AI678717, AI057450, AW02280U AI818339、 AA765213, AI821432、  AA447322, AI694444, AI733679, AI887332, AI344345, W26589, AA143491, AI678717, AI057450, AW02280U AI818339, AA765213, AI821432,
AI63130K AI675444、 AL042492、 AI700659、 AA582818、 AA526438、  AI63130K AI675444, AL042492, AI700659, AA582818, AA526438,
AI337612, AA480194, AI343564、 AI469960、 AI218358、 AA483577,  AI337612, AA480194, AI343564, AI469960, AI218358, AA483577,
AI968379、 AA017070, AA935527. AI962986、 W56462、 AI679968、  AI968379, AA017070, AA935527.AI962986, W56462, AI679968,
AW00591 AI819924、 N50091、 W93705, AI81939K N29624、 W52824、 H67928、 AA458648、 W01370、 W85913、 AI37722U AA632130、 AI267333、 AL119027、 AI741530, AI346282、 AA662105, AI969486, AA886888,  AW00591 AI819924, N50091, W93705, AI81939K N29624, W52824, H67928, AA458648, W01370, W85913, AI37722U AA632130, AI267333, AL119027, AI741530, AI346282, AA662105, AI969486, AA886888,
AW02105 AA142913, AA723692、 AI703114, AI186548、 AA284268,  AW02105 AA142913, AA723692, AI703114, AI186548, AA284268,
H23508、 All 31052, W60377, AA947123, AI819048, AI979261, W56090、 AI989530, AI806754、 AI738919、 AI598222、 W35214、 AL047586、 AI650542、 AI149693、 AW007116、 AI676241、 AI676059、 AI870708, AI343258、 AI733317、 AI492388、 および W68180で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 iii)以下の遺伝子からなる、 乾癬患者の無疹部における発 レベルが健常者の 発現レベルに比べて高い指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 AA47006 AA446965、 T53591、 AA552006、 AL119305、 AI023320、 AI310139、 AA029791、 AI968310、 H99215, N22028、 AA487501、 T90962、 AA910404、 AI492412, AA993042, AA129756、 AI950930、 AI989841、 AA069368、  H23508, All 31052, W60377, AA947123, AI819048, AI979261, W56090, AI989530, AI806754, AI738919, AI598222, W35214, AL047586, AI650542, AI149693, AW007116, AI676241, AI676059, AI870708, AI343258, AI733317, AI492388, W68 Iii) An indicator gene group consisting of the following genes, whose expression level in the rash area of psoriasis patients is higher than that in healthy subjects: the following GenBank accession number: AA47006 , T53591, AA552006, AL119305, AI023320, AI310139, AA029791, AI968310, H99215, N22028, AA487501, T90962, AA910404, AI492412, AA993042, AA129756, AI950930, AI989841, AA069368,
AI989772、 A腳 567、 All 28216, A應 189、 ΑΓ753316、 H06219、 AI68641K AI246641、 AA524743、 W85913 AW024527, N52767, AI760332、 N99568, AI701591、 AA121732、 T79942、 AA203555、 AA004443、 AA126468、 AI858054、 AI384076, AI921873, T99531、 AA005023、 AA513397, AI821405、 AA292265, AA160530、 AA127727. AA418534、 AL079648, AA187892、 AI347912、  AI989772, A 腳 567, All 28216, A 應 189, ΑΓ753316, H06219, AI68641K AI246641, AA524743, W85913 AW024527, N52767, AI760332, N99568, AI7011591, AA121732, T79942, AA203555, AA004443, AA126468, TAI4851873, AI858051 , AA005023, AA513397, AI821405, AA292265, AA160530, AA127727. AA418534, AL079648, AA187892, AI347912,
AW007811s N55558、 T92882、 AI697709, AA151346、 AI762208、 AI042339、 AA045257、 AI962879. D61466、 AA037615、 AA557388、 AI868039、 AI525818, AI248173、 W63776 AA194261, AI76060U AI377444、 AI914083、 W94051、 AI125646、 T15720、 T79584、 W72194, W02932, AI720923、 AW007845、 AI277394、 AI660078、 AI821796、 AI952898、 AI690117、 AA424155, AW007811s N55558, T92882, AI697709, AA151346, AI762208, AI042339, AA045257, AI962879.D61466, AA037615, AA557388, AI868039, AI525818, AI248173, W63776 AA194261, AI76060U AI377444, AI914083, W94051, AI125646, T15720, T79584, W72194, W02932, AI720923, AW007845, AI277394, AI660078, AI821796, AI952898, AI690117, AA424155,
AA16099 N32269、 AI689402, AA534906, AI815758、 AI862097、 R53069, AI095492、 AI277330、 AL039828, W93940, H66741、 AL041174, AI539492, M86080、 AI074003、 AI683837, AI707474, AI743273、 AI819978, AI769449、 AI652995、 AI805522、 AI654525、 AA806368, AI936277、 AA916508、 AA16099 N32269, AI689402, AA534906, AI815758, AI862097, R53069, AI095492, AI277330, AL039828, W93940, H66741, AL041174, AI539492, M86080, AI074003, AI683837, AI707474, AI743273, AI819978, AI769449, AI6526965, AI5222995 , AA916508,
AI653226、 AI499563、 AL042823、 AI827248, AI927188、 AI041037、 AI990S13、 AI871925, AA970117, AA992936、 AA77701K AW013949、 AI376794、 AI653226, AI499563, AL042823, AI827248, AI927188, AI041037, AI990S13, AI871925, AA970117, AA992936, AA77701K AW013949, AI376794,
AI683999、 AI634844、 AI056040、 AI761578, R95918、 R62346、 AI215686、 AI697584、 AI377320、 AI360167、 H72643、 AA749167, AI091653、 W63695、 AI37809U AI564593, AI218358、 R38993、 AI733317、 AA873650、 AA586897, AI300447、 AI225037、 AI051304、 AA806538, AA987927, AI74326K AI683999, AI634844, AI056040, AI761578, R95918, R62346, AI215686, AI697584, AI377320, AI360167, H72643, AA749167, AI091653, W63695, AI37809U AI564593, AI218358, R38993, AI733317, AA873650, AA586897, AI30044, AI300447 , AI74326K
AA888781、 N22605、 AI469896, AI457984、 AI524180、 AA132533、 N58198, AA707332、 AW026152、 AI674787, AI963222, AI734967、 AI816138、 AA888781, N22605, AI469896, AI457984, AI524180, AA132533, N58198, AA707332, AW026152, AI674787, AI963222, AI734967, AI816138,
AI888378、 AI093188, AA846512、 AA487752, AI969185, AI393628、 AI888378, AI093188, AA846512, AA487752, AI969185, AI393628,
AA906716、 AI792S04, AI743156、 AI039268、 AI220213、 AI570823, AI498375、 AI092824、 AA497117, AI758223、 ΑΓ765200、 AA903473, AI433234、 AA906716, AI792S04, AI743156, AI039268, AI220213, AI570823, AI498375, AI092824, AA497117, AI758223, ΑΓ765200, AA903473, AI433234,
AA516420、 AA909818, AI037949、 AI735105、 AA807042 AA1 349K AA516420, AA909818, AI037949, AI735105, AA807042 AA1 349K
AI833153、 H88339、 AA215451、 AI248270、 W56434, AI797912、 AL042609、 AI948985、 AA497043, R22204、 H42085、 AI694563, AI014615、 R26838、 AI090764, AI668560, AI148813、 AI948618、 AI393343、 AI952956、 AI76058 AI916312、 All 40860s AA64882K AI799057、 T68858、 AI767724, N26486、 AI797168, AI760295、 W02630、 AW013864, AWOl 5065 N AI762815, AI734053, AI983574、 AA31111 AI333691、 AI468018. AI70307K AA708832S AI833153, H88339, AA215451, AI248270, W56434, AI797912, AL042609, AI948985, AA497043, R22204, H42085, AI694563, AI014615, R26838, AI090764, AI668560, AI148813, AI948618, AI393343, AI952956, AI76058 AI916357,88240860 AI767724, N26486, AI797168, AI760295, W02630, AW013864, AWOl 5065 N AI762815, AI734053, AI983574, AA31111 AI333691, AI468018.AI70307K AA708832 S
AI36306K AA992323, N50091、 AI53932K AI801013、 AI86778 AI288745S N72573、 W58388、 AI58898U HI 7272, R11505、 W60377、 AI636016, AI36306K AA992323, N50091, AI53932K AI801013, AI86778 AI288745 S N72573, W58388, AI58898U HI 7272, R11505, W60377, AI636016,
AI888493, AI031771、 AI076830、 AW023597、 AA026238S M79158、 AI937383, AA603217、 AA766886, および AI344053で示された塩基配列のいずれかを含 む遺伝子 AI888493, AI031771, AI076830, AW023597, AA026238 S M79158, AI937383, AA603217, AA766886, and including a gene of any of the indicated nucleotide sequence AI344053
iv) 以下の遺伝子からなる、 乾癬患者の無疹部における発現レベルが健常者の発 現レベルに比べて低レヽ指標遺伝子群：次の GenBankのァクセッション番号 W33155, AA404418、 AA284279, AA531023, AI022632、 W16645、 AA011633、 AI935353、 AI671062、 AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297、 AI984197, AA928770, AI916305、 AI203206、 AI632214、 AI074020, AI978869、 AI475680、 AI191110、 T92947、 W73694、 N38970, F04368、 iv) Genes with the following genes whose expression levels in the rash area of psoriasis patients are lower than those in healthy subjects: Gene numbers of the following GenBank accession numbers W33155, AA404418, AA284279, AA531023, AI022632 , W16645, AA011633, AI935353, AI671062, AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297, AI984197, AA928770, AI916305, AI203206, AI632214, AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38970, N38970
AA649208、 AI337300、 AI741253、 W30810、 AA826176, H03969、 AA058522、 AI200630, AI76101 AI760495, AA779265, AI217339、 AI760366、  AA649208, AI337300, AI741253, W30810, AA826176, H03969, AA058522, AI200630, AI76101 AI760495, AA779265, AI217339, AI760366,
AA417099、 AI950451、 AI392846、 AI680350、 AA019641、 AA019557、  AA417099, AI950451, AI392846, AI680350, AA019641, AA019557,
AI816806、 AA534163、 H16294、 AA004689、 AI671885、 AI244908、 AA05340K W72665、 H60397、 AA525157、 AI888485, H87064、 R07844、 T57077、  AI816806, AA534163, H16294, AA004689, AI671885, AI244908, AA05340K W72665, H60397, AA525157, AI888485, H87064, R07844, T57077,
AA508138V AI800470、 AI458464、 AI431778、 AA632649、 AA523939, および AI681868で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子 AA508138 V Gene containing any of the nucleotide sequences shown in AI800470, AI458464, AI431778, AA632649, AA523939, and AI681868
3 . i)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W61185、 3.The indicator gene group of i) is GenBank accession number W61185,
R95872、 AA007294、 AI348427、 W22165、 AA577672, N42752、 AF034175、 AA742438、 AA398352, AI421812、 AA195614、 AI990409、 AI34126K  R95872, AA007294, AI348427, W22165, AA577672, N42752, AF034175, AA742438, AA398352, AI421812, AA195614, AI990409, AI34126K
AI076192、 AI985652、 AA421326, AA280072, AA916868、 AA234670、  AI076192, AI985652, AA421326, AA280072, AA916868, AA234670,
AA056755、 AI540870, AA77910U AA011633、 AA521489、 AI394016、 R40393、 AA156784、 R60061、 T61106、 N30257, AI808807, AA134958、 AA143794、 AA151346、 All 25673 s AA948319、 R97448、 AI160811、 AI452797, AI379080、 AK026517、 AA149736, W46406, W79937、 R49183、 AI807346, AI219756、 N29070、 AA127987, AI926429、 AA210892、 AI620475, AI807018, AL042790、 AI652855、 AA142842、 AI075407, AA203283 , AI674123, T54916、 AI800563、 AA143745, AI817860、 AA843926, H43308、 AI587178, AI635522, AI670955、 AI825713, AI738551、 AI921158, AI277946, AI814405、 AI093928、 AI830607, AW025096, AI865729、 AA89750U AA584403 AI860936、 AI561042、 AA056755, AI540870, AA77910U AA011633, AA521489, AI394016, R40393, AA156784, R60061, T61106, N30257, AI808807, AA134958, AA143794, AA151346, All 25673 s AA948319, R97448, AI160811, AI452797, AI265797, A452797, AI379080, A452797, AI379080 R49183, AI807346, AI219756, N29070, AA127987, AI926429, AA210892, AI620475, AI807018, AL042790, AI652855, AA142842, AI075407, AA203283, AI674123, T54916, AI800563, AA143745, AI817860, AA843926, H43308, AI587178, AI635522, AI670955, AI825713, AI738551, AI921158, AI277946, AI814405, AI093928, AI83096, A8300760 AI561042,
AI094933、 AI873387、 AI793196、 AW00968K W22126, AI808768、 AI669994, AI440145、 AW003577、 AA903403, AI697887, AI760366、 AI799626,  AI094933, AI873387, AI793196, AW00968K W22126, AI808768, AI669994, AI440145, AW003577, AA903403, AI697887, AI760366, AI799626,
AA760767, AI567489、 AA010318, AI434862、 AI678727、 AI82964K  AA760767, AI567489, AA010318, AI434862, AI678727, AI82964K
AA535978、 AI017178, AI703265, AI832016、 AI979308、 AI344053、 AI927079、 AI798407、 R53734、 AI282982 AA789312, AA707213, AA53503 AA770302、 およぴ AA932068で示された塩基配列のレ、ずれかを含む遺伝子から選択された いずれかの遺伝子である請求項 3 2に記載の方法。  AA535978, AI017178, AI703265, AI832016, AI979308, AI344053, AI927079, AI798407, R53734, AI282982 AA789312, AA707213, AA53503 AA770302, and / or AA932068 33. The method according to claim 32, wherein the gene is:
4 . i)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W24320、  4.The indicator genes of i) are the following GenBank accession numbers W24320,
AI761520, AA142976, N45367、 AI076809、 AA532392, AI472143, AA744772、 AI674565、 AI805006, AI570209、 AA160156, AA669106, AI857997、  AI761520, AA142976, N45367, AI076809, AA532392, AI472143, AA744772, AI674565, AI805006, AI570209, AA160156, AA669106, AI857997,
AA417813, T62854、 AI823872、 AI738719、 AI97925K N39954、 AA115920, AL04865K AA524353、 AA583578, AI749525、 AI801545、 AA127950、  AA417813, T62854, AI823872, AI738719, AI97925K N39954, AA115920, AL04865K AA524353, AA583578, AI749525, AI801545, AA127950,
AA422178、 AA641005、 AI652991、 W1818 AI525822, AA195677,  AA422178, AA641005, AI652991, W1818 AI525822, AA195677,
, AA243166、 X84716, AI765978, AI674163、 AL118633、 H87671, AW007273、 AI694073、 AI741715、 W68630, AA741307、 AI831452、 AA127696、 AI814314、 AI685429、 AW026509、 AI985034, AI979262, AI819863、 AI492879、 , AA243166, X84716, AI765978, AI674163, AL118633, H87671, AW007273, AI694073, AI741715, W68630, AA741307, AI831452, AA127696, AI814314, AI685429, AW026509, AI985034, AI979262, AI819863, AI492879
AA961504、 AI369347、 AA601529, AI818662、 AI040890、 AI554809、  AA961504, AI369347, AA601529, AI818662, AI040890, AI554809,
AA633203, AA772360、 AI560159、 および AI669617で示された塩基配列のレヽ ずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である'請求項 3 2に記載 の方法。  33. The method according to claim 32, which is any gene selected from genes containing any one of the nucleotide sequences represented by AA633203, AA772360, AI560159, and AI669617.
5 . ii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 N21096、  5.The indicator gene group of ii) is the following GenBank accession number N21096,
AA661990、 AI079545, AA455877, W74481 , AA533275、 N63913、 AA129756、 AI697569、 AI989841 , AA587950, AI340029、 AI128216、 H61109、 AL048159、 H16791、 AI968274、 AA524036, N51315、 W72920, AI911559、 AI74367K AA679863、 AI765692, AI634580、 AA14775U AA173572, AI304339、 AA661990, AI079545, AA455877, W74481, AA533275, N63913, AA129756, AI697569, AI989841, AA587950, AI340029, AI128216, H61109, AL048159, H16791, AI968274, AA524036, N51315, W72920, AI911559, AI74367K AA679863, AI765692, AI634580, AA14775U AA173572, AI304339,
AI973108、 AA149594、 AI806338, AL040063、 AI379772, AA102575、 AI973108, AA149594, AI806338, AL040063, AI379772, AA102575,
AI659533、 R54585、 AI936699、 All 25483, AI864898、 AL046941、 AI743925. C14904、 N49899, AI819282, AI376944, AI860751, AI76124 H43374、 R32893、 AI972123、 AA287832、 AW015590, W4558K AA52696K AI480357, AI032386, AI19981 AA524436, AI697025、 AI685873、 N51697、 W56033、 AI768516, AI546902、 AW026659、 AW006648, AI379723, AI457538、 AI659533, R54585, AI936699, All 25483, AI864898, AL046941, AI743925.C14904, N49899, AI819282, AI376944, AI860751, AI76124 H43374, R32893, AI972123, AA287832, AW015590, W4558K AA52696K AI480357, AI032524, AI032524,1998 , W56033, AI768516, AI546902, AW026659, AW006648, AI379723, AI457538,
AA115295、 AI580392、 F31686、 AI936277、 All 8006, AI420118、 AI459140、 AW003897S AW007476, AI038014, AA808948、 AA633772, AI498375、 AA115295, AI580392, F31686, AI936277, All 8006, AI420118, AI459140, AW003897 S AW007476, AI038014, AA808948, AA633772, AI498375,
AA447322、 AI694444、 AI733679、 AI887332, AI344345, W26589、 AA14349U AI678717、 AI057450、 AW02280 AI81S339、 AA765213, AI821432, AA447322, AI694444, AI733679, AI887332, AI344345, W26589, AA14349U AI678717, AI057450, AW02280 AI81S339, AA765213, AI821432,
AI631301, AI675444、 AL042492、 AI700659, AA582818、 AA526438, AI631301, AI675444, AL042492, AI700659, AA582818, AA526438,
AI337612、 AA480194、 AI343564、 AI469960, AI218358、 AA483577、 AI337612, AA480194, AI343564, AI469960, AI218358, AA483577,
AI968379、 AA017070, AA935527、 AI962986、 W56462, AI679968、 AI968379, AA017070, AA935527, AI962986, W56462, AI679968,
AW005911、 AI819924、 N50091、 W93705、 AI81939 N29624、 W52824、 およ ぴ H67928で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれ かの遺伝子である請求項 3 2に記載の方法。33. The method according to claim 32, which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AW005911, AI819924, N50091, W93705, AI81939 N29624, W52824, and H67928.
. ii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA458648、 W01370, W85913, AI37722 AA632130、 AI267333、 AL119027、 AI741530、 AI346282、 AA662105、 AI969486, AA886888, AW02105 AA142913,  The indicator genes of ii) are the following GenBank accession numbers AA458648, W01370, W85913, AI37722 AA632130, AI267333, AL119027, AI741530, AI346282, AA662105, AI969486, AA886888, AW02105 AA142913,
AA723692, AI703114、 AI186548、 AA284268, H23508、 All 31052, W60377, AA947123, AI819048、 AI979261、 W56090 AI989530、 AI806754、 AI738919、 AI598222, W35214、 AL047586、 AI650542、 All 49693、 AW007116、 AI676241、 AI676059、 AI870708, AI343258、 AI733317、 AI492388, および W68180で示 された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子であ る請求項 3 2に記載の方法。AA723692, AI703114, AI186548, AA284268, H23508, All 31052, W60377, AA947123, AI819048, AI979261, W56090 AI989530, AI806754, AI738919, AI598222, W35214, AL047586, AI650542, All 49693, AW007116, AI676241, AI677603, AI677603 , AI492388, and W68180 33. The method according to claim 32, which is any gene selected from genes containing any of the selected nucleotide sequences.
. iii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AA470061、 AA446965、 T53591、 AA552006、 ALI I 9305 Ν ΑΙ023320、 ΑΙ310139、 ΑΑ02979Κ ΑΙ968310、 Η99215、 Ν22028, AA487501, Τ90962, ΑΑ910404、 ΑΙ492412、 ΑΑ993042, ΑΑ129756、 ΑΙ950930、 AI989841, ΑΑ069368、 ΑΙ989772、 . Indicator genes of iii) has the following GenBank of § click session number AA470061, AA446965, T53591, AA552006, ALI I 9305 Ν ΑΙ023320, ΑΙ310139, ΑΑ02979Κ ΑΙ968310, Η99215, Ν22028, AA487501, Τ90962, ΑΑ910404, ΑΙ492412, ΑΑ993042, ΑΑ129756, ΑΙ950930, AI989841, ΑΑ069368, ΑΙ989772,
ΑΙ989567、 ΑΙ128216、 ΑΙ688189、 ΑΙ753316、 Η06219、 ΑΙ686411、 AI246641, ΑΑ524743, W85913, AW024527, Ν52767、 ΑΙ760332、 Ν99568、 AI70159U ΑΑ121732、 Τ79942、 ΑΑ203555, ΑΑ004443、 ΑΑ126468、 ΑΙ858054、 ΑΙ384076, AI921873, T9953U ΑΑ005023、 ΑΑ513397、 ΑΙ821405、 ΑΑ292265、 ΑΑ160530、 ΑΑ127727、 ΑΑ418534、 AL079648, AA187892、 ΑΙ347912、 AW007811, ΑΙ989567, ΑΙ128216, ΑΙ688189, ΑΙ753316, Η06219, ΑΙ686411, AI246641, ΑΑ524743, W85913, AW024527, Ν52767, ΑΙ760332, Ν99568, AI70159U ΑΑ121732, Τ79942, ΑΑ203555, ΑΑ004443, ΑΑ126468, ΑΑ85468, ΑΑ805, ΑΙ85 ΑΑ292265, ΑΑ160530, ΑΑ127727, ΑΑ418534, AL079648, AA187892, ΑΙ347912, AW007811,
Ν55558, Τ92882、 ΑΙ697709、 AA151346, ΑΙ762208、 ΑΙ042339、 ΑΑ045257, ΑΙ962879、 D61466, ΑΑ037615、 ΑΑ557388, ΑΙ868039、 ΑΙ525818、 AI248173, W63776, AA19426 ΑΙ760601、 ΑΙ377444、 ΑΙ914083、 W94051, All 25646, Τ15720、 Τ79584, W72194、 W02932, ΑΙ720923、 AW007845、 ΑΙ277394, ΑΙ660078、 ΑΙ821796、 ΑΙ952898, ΑΙ690117、 ΑΑ424155、 AA16099K Ν32269、 ΑΙ689402、 ΑΑ534906, ΑΙ815758、 ΑΙ862097、 R53069、 ΑΙ095492、 ΑΙ277330、 AL039828. W93940、 Η66741、 AL041174, ΑΙ539492、 Μ86080、 ΑΙ074003、 ΑΙ683837、 ΑΙ707474、 ΑΙ743273、 ΑΙ819978、 ΑΙ769449、 ΑΙ652995、 ΑΙ805522、 ΑΙ654525、 ΑΑ806368、 ΑΙ936277、 AA916508, ΑΙ653226、 ΑΙ499563、 Ν55558, Τ92882, ΑΙ697709, AA151346, ΑΙ762208, ΑΙ042339, ΑΑ045257, ΑΙ962879, D61466, ΑΑ037615, ΑΑ557388, ΑΙ868039, ΑΙ525818, AI248173, W63776, AA19426 ΑΙ760601, ΑΙ377444, ΑΙ914080, ΑΙ914082, 940, 640, 940, 640, 640, 640, 640, 640, 640, 640, 640, 640, 540, 640, 640, 640, 540, 640, 640, 540, 640, 640, 640, 540, 640, 540, 640, 640, 540, 640, 540, 640, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, 540, and 540 ΑΙ720923, AW007845, ΑΙ277394, ΑΙ660078, ΑΙ821796, ΑΙ952898, ΑΙ690117, ΑΑ424155, AA16099K Ν32269, ΑΙ689402, ΑΑ534906, ΑΙ815758, ΑΙ862097, R53069, ΑΙ095492, ΑΙ277330, AL039828, 9394,737, 9394,764, 1741768 , ΑΙ743273, ΑΙ819978, ΑΙ769449, ΑΙ652995, ΑΙ805522, ΑΙ654525, ΑΑ806368, ΑΙ936277, AA916508, ΑΙ653226, ΑΙ499563,
AL042823, ΑΙ827248、 ΑΙ927188、 AI041037, ΑΙ990813、 ΑΙ871925、 ΑΑ970117、 ΑΑ992936, AA77701 AW013949、 ΑΙ376794、 ΑΙ683999、 ΑΙ634844、 AL042823, ΑΙ827248, ΑΙ927188, AI041037, ΑΙ990813, ΑΙ871925, ΑΑ970117, ΑΑ992936, AA77701 AW013949, ΑΙ376794, ΑΙ683999, ΑΙ634844,
ΑΙ056040、 ΑΙ761578、 R95918、 R62346、 AI215686, ΑΙ697584、 ΑΙ377320, ΑΙ360167、 Η72643、 AA749167, ΑΙ091653、 W63695、 ΑΙ378091、 ΑΙ564593, ΑΙ218358、 R38993、 ΑΙ733317、 ΑΑ873650、 ΑΑ586897, ΑΙ300447、 ΑΙ225037 ΑΙ051304、 ΑΑ806538、 ΑΑ987927, ΑΙ74326 ΑΑ88878Κ Ν22605、 ΑΙ469896、 AI457984、 AI524180, AA132533, N58198, AA707332, AW026152、 AI674787, AI963222、 AI734967, AI816138、 AI888378、 AI093188、 AA846512, ΑΙ056040, ΑΙ761578, R95918, R62346, AI215686, ΑΙ697584, ΑΙ377320, ΑΙ360167, Η72643, AA749167, ΑΙ091653, W63695, ΑΙ378091, ΑΙ564593, ΑΙ218358, 38938993, ΑΙ733317, ΑΑ873650, ΑΑ3868, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ3868, 538586897, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ586897, ΑΑ3868, ΑΑ586897, ΑΑ586897, , ΑΙ469896, AI457984, AI524180, AA132533, N58198, AA707332, AW026152, AI674787, AI963222, AI734967, AI816138, AI888378, AI093188, AA846512,
AA487752, AI969185、 AI393628、 AA906716、 AI792804、 AI743156, AA487752, AI969185, AI393628, AA906716, AI792804, AI743156,
AI039268、 AI220213、 AI570823, AI498375, AI092824、 AA497117, AI758223、 AI765200、 AA903473、 AI433234, AA516420, AA909818、 AI037949、 AI039268, AI220213, AI570823, AI498375, AI092824, AA497117, AI758223, AI765200, AA903473, AI433234, AA516420, AA909818, AI037949,
AI735105、 AA807042、 AA14349 AI833153、 HS8339、 AA215451、 AI248270、 W56434、 AI797912S AL042609、 AI948985, AA497043, R22204, H42085、 AI694563、 AI014615、 R26838、 AI090764、 AI668560、 AI148813、 AI948618N AI393343、 AI952956、 AI760581, AI916312、 All 40860、 AA648821、 AI799057, T68858、 AI767724, N26486、 AI797168, AI760295, W02630, AW013864、 AW015065, AI762815、 AI734053、 AI983574、 AA31111 AI333691、 AI735105, AA807042, AA14349 AI833153, HS8339, AA215451, AI248270, W56434, AI797912 S AL042609, AI948985, AA497043, R22204, H42085, AI694563, AI014615, R26838, AI090764, AI668560, AI148813, AI948618 N AI39312,760 40860, AA648821, AI799057, T68858, AI767724, N26486, AI797168, AI760295, W02630, AW013864, AW015065, AI762815, AI734053, AI983574, AA31111 AI333691,
AI468018、 AI703071、 AA708832、 AI363061、 AA992323, N5009U AI53932 AI801013、 AI86778 AI288745、 N72573、 および W58388で示された塩基配 列のいずれかを含む遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である請求項 3 2 に記載の方法。 The gene according to claim 32, which is any gene selected from genes containing any of the base sequences shown in AI468018, AI703071, AA708832, AI363061, AA992323, N5009U AI53932, AI801013, AI86778, AI288745, N72573, and W58388. the method of.
. iii)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI588981、 HI 7272、 R11505、 W60377, AI636016、 A腦 493、 AI03177 AI076830、 AW023597, AA026238、 M79158、 AI937383, AA603217、 AA766886、 および AI344053で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から選択された 、ずれ かの遺伝子である請求項 3 2に記載の方法。 The indicator genes of iii) are the following GenBank accession numbers: AI588981, HI7272, R11505, W60377, AI636016, A brain 493, AI03177 AI076830, AW023597, AA026238, M79158, AI937383, AA603217, AA766886, and AI344053. 33. The method according to claim 32, wherein the selected gene is a gene selected from genes containing any of the indicated nucleotide sequences.
. iv)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 W33155、 AA404418、 AA284279、 AA531023、 AI022632、 W16645、 AA011633、  The gene group of iv) is the following GenBank accession number W33155, AA404418, AA284279, AA531023, AI022632, W16645, AA011633,
AI935353、 AI671062、 AI921885, AI566793、 AI279946、 AI291048, AI291314、 R05297、 AI984197、 AA928770, AI916305、 AI203206、 AI632214、 AI074020、 AI978869、 AI475680、 AI191110、 T92947、 W73694, N38970、 F04368、 AI935353, AI671062, AI921885, AI566793, AI279946, AI291048, AI291314, R05297, AI984197, AA928770, AI916305, AI203206, AI632214, AI074020, AI978869, AI475680, AI191110, T92947, W73694, N38970, F04368,
AA649208、 AI337300、 AI741253, W30810、 AA826176、 H03969、 AA058522、 AI200630、 AI761011、 AI760495, AA779265、 AI217339、 AI760366, AA649208, AI337300, AI741253, W30810, AA826176, H03969, AA058522, AI200630, AI761011, AI760495, AA779265, AI217339, AI760366,
AA417099、 AI95045 および AI392846で示された塩基配列のいずれかを含む 遺伝子から選択されたいずれかの遺伝子である請求項 3 2に記載の方法。  33. The method according to claim 32, which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AA417099, AI95045, and AI392846.
0 . iv)の指標遺伝子群が、 次の GenBankのァクセッション番号 AI680350、 AA019641, AA019557, AI816806、 AA534163, H16294、 AA004689、 AI671885 AI244908、 AA053401、 W72665, H60397、 AA525157、 AI888485、 H87064、 R07844、 T57077、 AA508138、 AI800470、 AI458464、 AI431778. AA632649、 AA523939、 および AI681868で示された塩基配列のいずれかを含む遺伝子から 選択されたいずれかの遺伝子である請求項 3 2に記載の方法。 The gene group of the index of iv) is the following GenBank accession numbers: AI680350, AA019641, AA019557, AI816806, AA534163, H16294, AA004689, AI671885 AI244908, AA053401, W72665, H60397, AA525157, AI888485, H87064, R07844, T57077 33. The method according to claim 32, which is any gene selected from genes containing any of the nucleotide sequences represented by AA508138, AI800470, AI458464, AI431778. AA632649, AA523939, and AI681868.
1 . 遺伝子の発現レベルを、 cDNAの PCRによつて測定する請求項 3 2に記 载の検查方法。 1. The method according to claim 32, wherein the expression level of the gene is measured by PCR of cDNA.
2 . 遺伝子の発現レベルを、 指標遺伝子によってコードされる蛋白質の検出 によって測定する請求項 3 2に記載の検查方法。 3. The detection method according to claim 32, wherein the expression level of the gene is measured by detecting a protein encoded by the indicator gene.
3 . 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相 補的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチ ドからなる、 乾癬検查用試薬であって、 指標遺伝子が請求項 3 2におけるり〜 iv)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である乾癬検査用試 4 . 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体からなる、 乾癬 検查用試薬であって、 指標遺伝子が請求項 3 2における i：)〜 iv)のいずれかに 記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である乾癬検査用試薬。 3. A psoriasis detection reagent comprising a polynucleotide containing the nucleotide sequence of the indicator gene or an oligonucleotide having a length of at least 15 nucleotides having a complementary nucleotide sequence to its complementary strand, A psoriasis test wherein the gene is any one selected from the group according to any one of claims 32 to iv) 4. A psoriasis test comprising an antibody that recognizes a protein encoded by the indicator gene A reagent for psoriasis testing, wherein the indicator gene is any of the genes selected from the group according to any of i :) to iv) in claim 32.
5 . 次の工程を含む、 乾癬の治療薬のスクリーニング方法であって、 指標遺 伝子が請求項 3 2における i)〜iv)のいずれかに記載の群から選択されたいず れかの遺伝子であるスクリ一ユング方法。 5. A method for screening a therapeutic agent for psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of the genes selected from the group according to any one of i) to iv) in claim 32: Is the screen Jung method.
( 1 ) 指標遺伝子を発現する細胞に候補ィヒ合物を接触させる工程、  (1) contacting the candidate Eich compound with cells expressing the indicator gene,
( 2 ) 前記遺伝子の発現レベルを測定する工程、 ( 3 ) 候補ィヒ合物を接触させない対照と比較して、 i)群または iii)群の指標遺 伝子については前記遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また ii)群 または iv)群の指標遺伝子については前記遺伝子の発現レベルを上昇させる 化合物を選択する工程 (2) measuring the expression level of the gene, (3) For the indicator gene of group i) or group iii), a compound that reduces the expression level of the gene, and group ii) or group iv, as compared to the control not contacted with the candidate compound Selecting a compound that increases the expression level of the indicator gene
6 . 細胞が株ィヒ皮膚細胞である請求項 4 5に記載の方法。 6. The method according to claim 45, wherein the cells are strain Eich skin cells.
7 . 指標遺伝子の塩基配列を含むポリヌクレオチド、 またはその相補鎖に相 補的な塩基配列を有する少なくとも 1 5塩基の長さを有するオリゴヌクレオチ ドと、 指標遺伝子を発現する細胞を含む、 乾癬の治療薬候補化合物をスクリー ユングするためのキットであって、 指標遺伝子が請求項 3 2における i)〜； ίν) のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子であるキット。 7. A psoriasis containing a polynucleotide containing the nucleotide sequence of the indicator gene, or an oligonucleotide having a length of at least 15 nucleotides having a complementary nucleotide sequence to its complementary strand, and a cell expressing the indicator gene. A kit for screening a therapeutic drug candidate compound, wherein the indicator gene is any gene selected from the group according to any one of i) to ίν) according to claim 32.
8 . 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体と、 指標遺伝子 を発現する細胞を含む、 乾癬の治療薬候補化合物をスクリーニングするための キットであって、 指標遺伝子が請求項 3 2における i)〜； ίν)のいずれかに記載 の群から選択されたいずれかの遺伝子であるキット。 8. A kit for screening a candidate compound for a therapeutic agent for psoriasis, comprising an antibody that recognizes a protein encoded by an indicator gene and a cell that expresses the indicator gene, wherein the indicator gene is i) according to claim 32. ~; A kit which is any gene selected from the group described in any of ίν).
9 . 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の皮膚における発 現強度を上昇させたトランスジエニック非ヒト脊椎動物からなる乾癬モデル動 物であって、 指標遺伝子が請求項 3 2における i)群おょぴ iii)群に記載の群 から選択されたいずれかの遺伝子であるモデル動物。 9. A psoriatic model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with an increased expression level in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is i in claim 32. ) Group iii) A model animal that is any gene selected from the group described in Group iii).
0 . 非ヒト脊椎動物がマウスである請求項 4 9に記載のモデル動物。 0. The model animal according to claim 49, wherein the non-human vertebrate is a mouse.
1 . 指標遺伝子または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子の皮膚における発 現強度を低下させたトランスジエニック非ヒト脊椎動物からなる乾癬モデル動 物であって、 指標遺伝子が請求項 3 2における ii)群おょぴ iv)群から選択さ れたいずれかの遺伝子であるモデル動物。 1. A psoriatic model animal comprising a transgenic non-human vertebrate with reduced expression intensity in the skin of an indicator gene or a gene functionally equivalent to the indicator gene, wherein the indicator gene is ii in claim 32. ) Group iv) A model animal that is one of the genes selected from the group.
2 . 非ヒト脊椎動物がマウスである請求項 5 1に記載のモデル動物。 2. The model animal according to claim 51, wherein the non-human vertebrate is a mouse.
3 . 次の工程を含む、 乾癬の治療薬のスクリ一-ング方法であって、 指標遺 伝子が請求項 3 2における i)〜： Lv)のいずれかに記載の群から選択されたいず れかの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるスクリーニン グ方法。 3. A method for screening a therapeutic agent for psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is selected from the group described in any one of i) to Lv) in claim 32. A screening method that is a gene that is functionally equivalent to any of these genes or indicator genes.
( 1 ) 指標遺伝子の転写調節領域と、 この転写調節領域の制御下に発現するレポ 一タ一遺伝子とを含むベクターを導入した細胞と候補化合物を接触させるェ 程、  (1) contacting a candidate compound with a cell into which a vector containing a transcription regulatory region of an indicator gene and a reporter gene expressed under the control of the transcription regulatory region has been introduced;
( 2 ) 前記レポーター遺伝子の活性を測定する工程、 および  (2) measuring the activity of the reporter gene, and
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 i)群または iii)群の指標遺 伝子については前記レポーター遺伝子の発現レベルを低下させる化合物を、 また ii)群または iv)群の指標遺伝子については前記レポーター遺伝子の発 現レベルを上昇させる化合物を選択する工程、  (3) For the indicator gene of group i) or iii), a compound that decreases the expression level of the reporter gene as compared to the control not contacted with the candidate compound, and for the indicator gene of group ii) or iv) Selecting a compound that increases the expression level of the reporter gene for the gene;
4 . 次の工程を,含む、 乾癬の治療薬のスクリーニング方法であって、 指標遺伝 子が請求項 3 2における i)〜iv)のいずれかに記載の群から選択されたいずれ かの遺伝子、 または指標遺伝子と機能的に同等な遺伝子であるスクリーニング 方法。 4. A method for screening a therapeutic agent for psoriasis, comprising the following steps, wherein the indicator gene is any one of the genes selected from the group according to any one of i) to iv) in claim 32, Or a screening method in which the gene is functionally equivalent to the indicator gene.
( 1 ) 指標遺伝子によってコードされる蛋白質と候補化合物を接触させる工程、 (1) contacting a protein encoded by the indicator gene with a candidate compound,
( 2 ) 前記蛋白質の活性を測定する工程、 および (2) measuring the activity of the protein, and
( 3 ) 候補化合物を接触させない対照と比較して、 i)群または iii)群の指標遺 伝子については前記活性を低下させる化合物を、 また ii)群または iv)群の 指標遺伝子については前記活性を上昇させる化合物を選択する工程  (3) Compared to a control not contacted with a candidate compound, a compound that decreases the activity for the indicator gene in group i) or iii), and a marker gene for the indicator gene in group ii) or iv) Step of selecting a compound that increases the activity
5 . 請求項 4 5、 請求項 5 3、 および請求項 5 4のいずれかに記載のスクリ 一二ング方法によって得ることができる化合物を有効成分として含有する、 乾 癬の治療薬。 5. A therapeutic agent for psoriasis, comprising as an active ingredient a compound obtainable by the screening method according to any one of claims 45, 53, and 54.
6 . 指標遺伝子、 またはその一部のアンチセンス DNAを有効成分として含む 乾癬の治療薬であって、 指標遺伝子が請求項 3 2における i)または iii)のい ずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。 6. A therapeutic agent for psoriasis comprising an indicator gene or a part thereof antisense DNA as an active ingredient, wherein the indicator gene is selected from the group according to any one of i) and iii) in claim 32. A therapeutic agent that is any of the genes.
7 . 指標遺伝子によってコードされる蛋白質を認識する抗体を有効成分とし て含む、 乾癬の治療薬であって、 指標遺伝子が請求項 3 2における i)または iii)のいずれかに記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。 . 指標遺伝子、 または指標遺伝子によってコードされる蛋白質を有効成分 として含む、 乾癬の治療薬であって、 指標遺伝子が請求項 3 2における ii)ま たは iv)に記載の群から選択されたいずれかの遺伝子である治療薬。7. An antibody that recognizes the protein encoded by the indicator gene 33. A therapeutic agent for psoriasis, wherein the indicator gene is any gene selected from the group according to any of i) or iii) in claim 32. A therapeutic agent for psoriasis, comprising as an active ingredient an indicator gene or a protein encoded by the indicator gene, wherein the indicator gene is selected from the group of ii) or iv) in claim 32. A therapeutic drug that is that gene.
. 指標遺伝子を測定するためのプローブを固定した乾癬の診断用 DNAチッ プであって、 指標遺伝子が請求項 3 2に記載された i)〜iv)群のいずれかから 選択された少なくとも 1種類の遺伝子である DNAチップ。  A DNA chip for diagnosing psoriasis having a probe for measuring an indicator gene immobilized thereon, wherein the indicator gene is at least one selected from any of the groups i) to iv) according to claim 32. DNA chip which is the gene of the.
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