CN114929876A - Atn1的反义寡核苷酸 - Google Patents

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桥本信嗣
后藤和泉
入山友辅
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Nissan Chemical Corp
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===

Abstract

提供抑制ATN1的基因表达、可治疗齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的反义寡核苷酸。化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由8～80个连接的核苷组成，且具有包含与ATN1的转录物互补的至少8个连续的核酸碱基的核酸碱基序列。

Description

ATN1的反义寡核苷酸
技术领域
本发明涉及ATN1的反义寡核苷酸。
背景技术
齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubropallidoluysian atrophy)(DRPLA)是在小脑齿状核、红核、苍白球、底丘脑核(Luys body)具有病变的常染色体显性遗传的脊髓小脑变性，原因在于ATN1基因的CAG重复(CAG repeat)的异常延长。DRPLA是在儿童中为导致共济失调、肌阵挛、癫痫、进行性的智力低下、在成人中导致共济失调、舞蹈手足徐动症、痴呆、人格改变的进行性疾病。发病年龄宽泛，为未满1岁至70多岁，其平均发病年龄为31.5岁。已知临床症状的严重程度与CAG重复数相关(例如，参见非专利文献1)。
作为抑制ATN1基因的表达的物质，已报道有针对CAG重复的RNaseH非依赖性反义寡核苷酸(例如，参见非专利文献2)及ss-siRNA(例如，参见专利文献1、非专利文献3)等，并表明可选择性地抑制重复异常延长的等位基因。另外，已报道过吗啉基核酸或者RNaseH依赖性的LNA间隔体(LNA Gapmer)会抑制ATN1基因的表达，但并未记载其序列、抑制的程度(例如，参见非专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/017675号
非专利文献
非专利文献1：Movement Disorders,2010 Aug 15,25(11),pp 1694-700
非专利文献2：PLoS One,2011,6(9),e24308.
非专利文献3：Biochemistry,2014 Jul 22,53(28),pp 4510-8
非专利文献4：第38届日本神经科学学会2015 2P107
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供抑制ATN1基因的表达的新型的反义寡核苷酸。
用于解决课题的手段
本申请发明人为了找出对ATN1具有反义效果的化合物而进行了认真研究，结果发现了本发明化合物具有优异的ATN1基因的表达抑制作用，从而完成了本发明。
即本发明具有以下特征。
1.化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由8～80个核苷组成，并且具有包含序列号3～716及718～770(3～487、488～716及718～770)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
2.如1.所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含序列号3～716及718～770(3～487、488～716及718～770)中任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
3.如1.或2.所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有序列号3～716及718～770(3～487、488～716及718～770)中任一者的核酸碱基序列。
4.化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，前述核酸碱基序列选自由序列号1的核酸碱基的位置编号59～104、109～133、173～192、207～272、300～319、353～372、419～434、458～509、523～559、561～618、626～685、766～785、787～819、838～855、880～922、924～943、970～989、994～1039、1055～1074、1079～1098、1157～1176、1196～1223、1310～1329、1339～1399、1423～1442、1614～1633、1650～1670、1806～1833、1844～1865、1896～1915、1924～1992、2023～2042、2058～2081、2103～2124、2398～2417、2480～2520、2526～2562、2568～2587、2853～2872、2876～2923、2931～2950、2972～3016、3072～3099、3109～3128、3192～3211、3267～3290、3333～3379、3419～3557、3765～3784、3789～3853、3888～3926、4022～4062、4118～4139、4141～4156、4218～4236、及4266～4281所示的核酸碱基序列组成的组，
前述修饰寡核苷酸与序列号1的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
5.如4.所述的化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与序列号1的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
前述修饰寡核苷酸与序列号1的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
6.化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，前述核酸碱基序列选自由序列号2的核酸碱基的位置编号383～398、986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、1853～1868、1971～1986、2189～2204、2522～2537、2562～2577、3662～3677、3987～4002、4217～4232、4266～4281、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、6963～6978、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9336～9351、9534～9570、9576～9595、9923～9938、10001～10016、10056～10071、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12680、12723～12738、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组，
前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
7.如6.所述的化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
前述核酸碱基序列选自由序列号2的核酸碱基的位置编号5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9534～9570、9576～9595、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12572～12680、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组，
前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
8.化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与选自由序列号2的核酸碱基的位置编号4320～4390、及12508～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
9.如6.或7.所述的化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与选自由序列号2的核酸碱基的位置编号10840～10865、及12572～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
10.如1.～9.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由8～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715、716、722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
11.如1.～10.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由8～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
12.如1.～11.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由12～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715、716、722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
13.如1.～12.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由12～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240及241组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
14.如1.～11.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由16～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
15.如1.～14.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
16.如1.～15.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸包含选自由2’修饰核苷及2’-4’-桥联核苷组成的组中的至少1个核苷。
17.如16.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2’-4’-桥联核苷为选自由LNA、ENA、cEt、AmNA、scpBNA及GuNA组成的组中的至少一者。
18.如17.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2’-4’-桥联核苷为LNA。
19.如16.～18.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2’修饰核苷为选自由2’-O-MCE核苷、2’-O-MOE核苷、2’-O-NMA核苷、及2’-O-Me核苷组成的组中的至少一者。
20.如19.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2’修饰核苷为选自由2’-O-MCE核苷及2’-O-MOE核苷组成的组中的至少一者。
21.如1.～20.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸包含5-甲基胞嘧啶。
22.如1.～21.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
前述修饰寡核苷酸包含间隔段(gap segment)、5’翼段(wing segment)及3’翼段，
前述间隔段包含至少2个脱氧核糖核苷，间隔段的5’末端及3’末端为脱氧核糖核苷，
前述5’翼段的3’末端的核苷为糖修饰核苷，并且与前述间隔段的5’末端连接，
前述3’翼段的5’末端的核苷为糖修饰核苷，并且与前述间隔段的3’末端连接。
23.如22.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
前述间隔段由5～30个脱氧核糖核苷组成，
前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由独立地选自由LNA、2’-O-MCE核苷及2’-O-MOE核苷组成的组中的1～10个糖修饰核苷组成；
各个翼段包含至少1个硫代磷酸酯键；
间隔段及各个翼段的各个胞嘧啶被替换为5-甲基胞嘧啶。
24.如23.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
前述间隔段由8～12个脱氧核糖核苷组成，
前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由独立地选自由LNA及2’-O-MCE核苷组成的组中的2～5个糖修饰核苷组成，包含至少1个2’-O-MCE核苷；
间隔段包含至少1个硫代磷酸酯键。
25.如23.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
前述间隔段由8～12个脱氧核糖核苷组成，
前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由选自由2’-O-MOE核苷及2’-O-MCE核苷组成的组中的3～6个糖修饰核苷组成；
间隔段包含至少1个硫代磷酸酯键。
26.如25.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由5个2’-O-MOE核苷组成。
27.如25.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由5个2’-O-MCE核苷组成。
28.如24.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地选自由VLL、LVL、LLV、LVV、VLV、VVL、LLL、VVLL、VLVL、VLLV、LVLV、LLVV、LVVL、VLLL、LVLL、LLVL、LLLV、LVVV、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组，其中，L表示LNA，V表示2’-O-MCE核苷。
29.如24.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地选自由VLL、LVL、LLV、LVV、VLV、VVL、VVLL、VLVL、LVLV、LLVV、VLLL、LVLL、LLVL、LLLV、LVVV、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组，其中，L表示LNA，V表示2’-O-MCE核苷。
30.如1.～29.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸由15～25个核苷组成。
31.如1.～30.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸为反义寡核苷酸。
32.如1.～31.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含前述修饰寡核苷酸的化合物包含前药部分。
33.如1.～32.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含前述修饰寡核苷酸的化合物包含功能性分子。
34.如1.～33.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由前述修饰寡核苷酸形成。
35.如1.～34.中任一项所述的盐，其中，前述药学上允许的盐为钠盐。
36.医药，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
37.ATN1基因的表达抑制作用有效的疾病或状态的治疗、预防及/或改善药，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
38.ATN1基因的表达抑制剂，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
39.齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的治疗、预防、及/或改善药，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
发明效果
根据本发明，可提供具有优异的ATN1基因的表达抑制作用、特别是对齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的治疗、改善及/或预防有用的新型的反义寡核苷酸。
具体实施方式
应当理解上述概要及以下的详细说明均仅仅是例示性及说明性的，并不限定所要保护的本发明。本说明书中，除非另有具体说明，单数形式的使用包括复数形式。
另外，本说明中，有时将反义寡核苷酸记作“ASO”。
自然界中的核酸最基础地是由腺苷(A)、胸苷(T)(或尿苷(U))、胞苷(C)、鸟苷(G)构成的。这些基础核酸常常被称作AT(U)GC等。因此，本说明书中，例如关于ATN1基因的序列等，以“核酸碱基序列”、“序列号”表示序列的情况下，它们基本上为基于A、T、G、C及U的序列。
另一方面，构成本发明的ASO的核酸除了基础核酸(AT(U)CG)以外，还包括它们接受结构修饰而得的核酸。关于修饰的详情会在后文进行叙述，其包括对糖部分、核苷间键、及/或核酸碱基的修饰等。
因此，本说明书中，例如就本发明的ASO等而言，在“化合物”或“附有化合物编号(M-编号及L-编号)的化合物”的说明中，基于A、T、G、C及U记载了核酸碱基序列的情况下，A、T、G、C及U也包括接受结构修饰而成的A、T、G、C及U。
以下进一步详细地对本发明进行说明。
除非另有说明，以下用语具有以下的含义。
“可被···取代”意味着未被取代、或已被取代。
“核苷”是本领域技术人员已知的用语，通常理解为糖及核酸碱基键合而成、且可成为构成核酸的单元的分子。本说明书中，核苷是更广义的概念，包括后述的脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷。前述核酸碱基可以进行修饰。
“脱氧核糖核苷”是指在2’-脱氧核糖的1’位的碳原子上具有核酸碱基的分子。本发明中的脱氧核糖核苷可以是天然存在的脱氧核糖核苷，也可以是天然存在的脱氧核糖核苷的核酸碱基部分经修饰而成的脱氧核糖核苷。可以对1个脱氧核糖核苷组合实施多种修饰。前述经修饰的脱氧核糖核苷例如在《药物化学杂志》(Journal of MedicinalChemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal ChemistryCommunications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future MedicinalChemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中已有记载。
“核糖核苷”是指在核糖的1’位的碳原子上具有核酸碱基的分子。本发明中的核糖核苷可以为天然存在的核糖核苷，也可以为天然存在的核糖核苷的核酸碱基部分经修饰而成的核糖核苷。可以对1个核糖核苷组合实施多种修饰。前述经修饰的核糖核苷例如在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中已有记载。
“修饰糖”是指：
(Z1)核糖或2’-脱氧核糖的一部分被1个以上的取代基取代的分子；
(Z2)与核糖及2’-脱氧核糖不同的5碳单糖或6碳单糖(例如，己醣醇、苏糖等)；
(Z3)核糖或2’-脱氧核糖整体、或者它们的四氢呋喃环被替换成5至7元的饱和或不饱和环(例如，环己烷、环己烯、吗啉等)、或可通过氢键而形成5至7元环的部分结构(例如，肽结构)的分子；
或
(Z4)核糖或2’-脱氧核糖被替换为碳原子数2～6的亚烷基二醇(例如，乙二醇、丙二醇等)的分子。
修饰糖包含后述的“2’修饰糖”及“2’-4’桥联糖”。
作为修饰糖及后述的糖修饰核苷，可举出在例如日本特开平10-304889号公报、国际公开第2005/021570号、日本特开平10-195098号公报、日本特表2002-521310号公报、国际公开第2007/143315号、国际公开第2008/043753号、国际公开第2008/029619号、国际公开第2008/049085号及国际公开2017/142054号(以下，将上述文献称为“与反义法相关的文献”)等中作为适合用于反义法的糖及糖修饰核苷而被公开的糖及糖修饰核苷等。另外，《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中也公开了修饰糖及糖修饰核苷。
作为一部分被1个取代基取代的修饰糖的例子，可举出糖部分的任意位置被以下的(i)或(ii)取代而得的核糖或2’-脱氧核糖。
(i)C1-6烷基。
(ii)被选自由卤素原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、单或二C1-6烷基氨基、5-10元杂环基、羧基、氨基甲酰基、及N-取代氨基甲酰基组成的组中的至少一者取代而得的C1-6烷基。
其中，作为前述N-取代氨基甲酰基，可举出N-甲基-氨基甲酰基及N-乙基-氨基甲酰基，其中，N-甲基-氨基甲酰基及N-乙基-氨基甲酰基的甲基及乙基可以被5-10元杂环基或者单或二C1-6烷基氨基取代。作为N-取代氨基甲酰基的具体例，可举出N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-二甲基氨基乙基-氨基甲酰基、N-吗啉基乙基氨基甲酰基、N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基、N-((苯并咪唑-1-基)乙基)氨基甲酰基等。
“糖修饰核苷”是指具有前述“修饰糖”以代替脱氧核糖核苷或核糖核苷的糖部分的分子。例如，包括后述的“2’修饰核苷”及“2’-4’桥联核苷”。修饰糖为前述定义的(Z3)的情况下，糖修饰核苷也包括修饰糖和核酸碱基经由亚甲基链等结合而成的分子。
“2’修饰糖”是指核糖的2’位的氧原子或碳原子经修饰而成的非桥联的糖，包括“2’-O-Me”、“2’-O-MOE”、“2’-O-MCE”、“2’-O-NMA”、“2’-DMAECE”、“2’-MоrECE”、“2’-PyECE”及“BimECE”。
“2’修饰核苷”是指在前述2’修饰糖的1’位具有核酸碱基的分子，例如可举出“2’-O-Me核苷”、“2’-O-MOE核苷”、“2’-O-MCE核苷”、“2’-O-NMA核苷”、“2’-DMAECE核苷”、“2’-MоrECE核苷”、“2’-PyECE核苷”及“BimECE核苷”。
“2’-O-Me”(也称为2’-O-甲基)是指核糖的2’位的羟基被替换成甲氧基而得的糖。
“2’-O-Me核苷”(也称为2’-O-甲基核苷)是指在“2’-O-Me”的1’位具有核酸碱基的分子。
“2’-O-MOE”(也称为2’-O-甲氧基乙基)是指核糖的2’位的羟基被替换为2-甲氧基乙基氧基而得的糖。
“2’-O-MOE核苷”(也称为2’-O-甲氧基乙基核苷)是指在“2’-O-MOE”的1’位具有核酸碱基的分子。
“2’-O-MCE”(也称为2’-O-甲基氨基甲酰基乙基)是指核糖的2’位的羟基被替换为甲基氨基甲酰基乙基氧基而得的糖。
“2’-O-MCE核苷”(也称为2’-O-甲基氨基甲酰基乙基核苷)是指在“2’-O-MCE”的1’位具有核酸碱基的分子。
“2’-O-NMA”是指核糖的2’位的羟基被替换为[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基而得的糖。
“2’-O-NMA核苷”是指在“2’-O-NMA”的1’位具有核酸碱基的分子。
“2’-AP”(“2’-O-AP”)是指核糖的2’位的羟基被替换为3-氨基丙基氧基而得的糖。
“2’-AP核苷”(“2’-O-AP核苷”)是指在“2’-AP”的1’位具有核酸碱基的分子。
“2’-F”是指核糖的2’位的羟基被替换为氟原子而得的糖。
“2’-F核苷”是指在“2’-F”的1’位具有核酸碱基的分子。
“2’-DMAECE”为以下的结构的修饰糖。
[化学式1]
Figure BDA0003737090590000171
“2’-MоrECE”为以下的结构的修饰糖。
[化学式2]
Figure BDA0003737090590000172
“2’-PyECE”为以下的结构的修饰糖。
[化学式3]
Figure BDA0003737090590000173
“BimECE”为以下的结构的修饰糖。
[化学式4]
Figure BDA0003737090590000174
“2’-DMAECE核苷”、“2’-MоrECE核苷”、“2’-PyECE核苷”及“BimECE核苷”分别是指在“2’-DMAECE”、“2’-MоrECE”、“2’-PyECE”及“BimECE”的1’位具有核酸碱基的分子。
“2’-4’桥联糖”是指通过核糖中的2’位及4’位这2个位置的取代而取代有桥联单元的糖。作为桥联单元，例如，可举出C2-6亚烷基(前述亚烷基未被取代、或被选自由卤素原子、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上的取代基取代，并且前述亚烷基的1或2个亚甲基未被替换、或独立地被选自由-O-、-NR1-(R1表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基)及-S-组成的组中的基替换)。
“2’-4’桥联核苷”(2’,4’-BNA，(2’,4’-Bridged Nucleic Acid))是指在前述2’-4’桥联糖的1’位具有核酸碱基的分子。例如，可举出后述的也被称为LNA(锁核酸；LockedNucleic Acid(注册商标))的α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA或β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、也被称为ENA的亚乙基氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、β-D-硫代(4’-CH2-S-2’)BNA、氨基氧基(4’-CH2-O-N(R11)-2’)BNA(R11为H或CH3)、也被称为2’,4’-BNANC的氧基氨基(4’-CH2-N(R12)-O-2’)BNA(R12为H或CH3)、2’,4’-BNACOC、3’-氨基-2’,4’-BNA、5’-甲基BNA、也被称为cEt的(4’-CH(CH3)-O-2’)BNA、也被称为cMOE-BNA的(4’-CH(CH2OCH3)-O-2’)BNA、也被称为AmNA的酰胺型BNA(4’-C(＝O)-N(R13)-2’)BNA(R13为H或CH3)、也被称为scpBNA的(4’-C(螺环丙基)-O-2’)BNA、也被称为GuNA的(4’-CH2-N(R14)-2’)BNA(R14为C(＝NH2 +)NHR15，R15为H或CH3)、本领域技术人员知晓的其他BNA等。
前述“脱氧核糖核苷”、“核糖核苷”、“2’修饰核苷”及“2’-4’桥联核苷”等中，1’位的碳原子与核酸碱基形成的键可举出α-糖苷键及β-糖苷键，通常为β-糖苷键。
“n-”表示正，“s-”表示仲，“t-”表示叔。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-6烷基”是指碳原子数为1至6的直链或支链状的饱和烃基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基等。
“卤代C1-6烷基”是指前述“C1-6烷基”的任意位置的氢原子被1个以上的前述“卤素原子”取代而得的基团。
“C1-6亚烷基”是指从碳原子数为1至6的直链或支链状的饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团，作为例子，可举出亚甲基、亚乙基(乙烷二基)、丙烷-1,3-二基(三亚甲基)、丙烷-2,2-二基、2，2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基(六亚甲基)基及3-甲基丁烷-1,2-二基等。
“C2-6亚烷基”是指前述“C1-6亚烷基”之中碳原子数为2至6的直链或支链状的2价基团，作为例子，除亚甲基以外，与前述“C1-6亚烷基”同样。
“C2-20亚烷基”是指从碳原子数为2至20的直链或支链状的饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团。同样地，“C8-12亚烷基”是指从碳原子数为8～12的直链或支链状的饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团。
“C2-20亚链烯基”是指从碳原子数为2至20的、包含至少1个双键的直链或支链状的不饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团。
“C1-6烷氧基”是指前述“C1-6烷基”与氧基键合而成的基团。
“卤代C1-6烷氧基”是指前述“C1-6烷氧基”的任意位置的氢原子被1个以上的前述“卤素原子”取代而得的基团。
“单或二C1-6烷基氨基”是指氨基的1个氢原子被替换为1个“C1-6烷基”而得的基团、或者氨基的2个氢原子被替换为相同或不同的2个“C1-6烷基”而得的基团，例如，可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、及N-乙基-N-甲基氨基等。
“5-10元杂环基”是指除碳原子以外含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1至4个杂原子作为环构成原子的、5至10元的单环系或稠合多环系的芳香族或非芳香族的杂环基。
作为前述“5-10元杂环基”的适宜的例子，可举出噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、吖丙啶基(aziridinyl)、环氧乙基(oxiranyl)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、及硫代吗啉基等。
“氧代基”表示氧原子介由双键进行取代的基团(＝O)。氧代基在碳原子上进行了取代的情况下与该碳原子一起形成羰基。
“硫代基”表示硫原子介由双键进行取代的基(＝S)。硫代基在碳原子上进行了取代的情况下与该碳原子一起形成硫羰基。
“核酸碱基”为嘌呤碱基或嘧啶碱基，可以为天然存在的核酸碱基，也可以为天然存在的核酸碱基经修饰而成的核酸碱基。作为天然存在的核酸碱基，可举出腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。前述“核酸碱基”包含天然存在的核酸碱基及后述的“修饰核酸碱基”。
作为“修饰核酸碱基”中的核酸碱基的修饰的例子，可举出卤化、甲基化、乙基化、正丙基化、异丙基化、环丙基化、正丁基化、异丁基化、仲丁基化、叔丁基化、环丁基化、氢氧化、氨基化、硫化及去甲基化等。更具体而言，可举出胞嘧啶的5-甲基化、5-氟化、5-溴化、5-碘化及N4-甲基化；胸腺嘧啶的2-硫化、5-去甲基化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；尿嘧啶的2-硫化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；腺嘌呤的N6-甲基化及8-溴化；鸟嘌呤的N2-甲基化及8-溴化等。另外，《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中已公开了核苷中的核酸碱基部分的修饰的例子。
核苷中的核酸碱基优选为选自由腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶及5-甲基胞嘧啶组成的组中的至少一种。
“5-甲基胞嘧啶”是指在5位具有甲基的胞嘧啶。
“核酸碱基序列”是指寡核苷酸中所含的各核苷所具有的核酸碱基的从5’侧向3’侧的序列。
“连续核酸碱基”是指前述“核酸碱基序列”中连续的一部分的核酸碱基的从5’侧向3’侧的序列。
“核苷间键”是指寡核苷酸中的形成相邻核苷间的共价键的基团或键。“核苷间键”包括磷酸二酯键及后述的“修饰核苷间键”。
“修饰核苷间键”是指经修饰的磷酸二酯键，例如，可举出硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键(包括手性-甲基膦酸酯键)、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)键、氨基磷酸酯(phosphoramidate)键、二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)键、硫代磷酰胺酯(phosphoroamidothioate)键及硼烷磷酸酯(boranophosphate)键等。另外，《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(Medicinal Chemistry Communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(Future Medicinal Chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)等中已公开了磷酸二酯键的修饰的例子，可以用于经修饰的磷酸二酯键。
“修饰核苷”是指具有修饰糖部分及/或修饰核酸碱基的核苷。
“寡核苷酸”是指具有相同或不同的2个以上的“核苷”彼此独立地以前述“核苷间键”(例如，磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键)连接而成的结构的分子。
“修饰寡核苷酸”是指包含选自由修饰核苷间键、修饰糖、及修饰核酸碱基组成的组中的至少一者的寡核苷酸。
“包含修饰寡核苷酸的化合物”是指在其化学结构中包含修饰寡核苷酸的化合物，也可以是修饰寡核苷酸自身。作为包含修饰寡核苷酸的化合物的例子，可举出后述的功能性分子直接或间接地键合于修饰寡核苷酸而得的化合物、后述的包含前药部分的化合物或者修饰寡核苷酸自身。
“DNA”是指相同或不同的2个以上的前述“脱氧核糖核苷”通过前述“核苷间键”连接而成的多核苷酸或寡核苷酸。
“RNA”是指相同或不同的2个以上的前述“核糖核苷”通过前述“核苷间键”连接而成的多核苷酸或寡核苷酸。
“反义效果”是指：通过使与靶基因对应地选择的靶RNA、和例如具有与其部分序列互补的序列的寡核苷酸进行杂交，从而对靶RNA的功能进行调控。例如，靶RNA为mRNA的情况下，表示：通过杂交抑制前述靶RNA的翻译、外显子跳跃(exon skipping)等剪接功能转换效果、识别已杂交的部分从而使得前述靶RNA被分解等等。
本发明中，靶RNA为“ATN1 mRNA”及/或“ATN1 pre-mRNA”。
“反义寡核苷酸”(ASO)是产生前述反义效果的寡核苷酸。例如，可举出DNA、间隔体(Gapmer)、及Mixmer等，但并不限于此，也可以是RNA或以通常会产生反义效果的方式设计而成的寡核苷酸等。
“杂交”是指包含互补的序列的寡核苷酸或其一部分彼此形成双链的行为、及包含互补的序列的寡核苷酸或其一部分彼此形成双链的现象。
“互补的”是指2个核酸碱基能够介由氢键而形成沃森-克里克(Watson-Crick)型碱基对(天然型碱基对)或非沃森-克里克型碱基对(胡斯坦(Hoogsteen)型碱基对等)。2个寡核苷酸或其一部分在它们的序列互补的情况下可进行“杂交”。为了使2个寡核苷酸或其一部分进行杂交，它们并非必须是完全互补的，用于使2个寡核苷酸或其一部分进行杂交的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、或99％以上)。序列的互补性可以利用自动鉴定寡核苷酸的部分序列的计算机程序来确定。例如，OligoAnalyzer是这样的软件中的一种，是Integrated DNATechnologies公司提供的。也可以在网站上利用该程序。
“间隔体”是指包含后述的“间隔段”、“5’翼段”及“3’翼段”的寡核苷酸。
“间隔段”是包含“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”的区域，只要包含4个以上连续的核苷且可被RNaseH识别，则没有特别限定，前述连续的核苷优选独立地选自脱氧核糖核苷及糖修饰核苷。间隔段的5’末端及3’末端的核苷优选为脱氧核糖核苷。
“5’翼段”是与间隔段的5’侧连接、不包含前述“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”且包含“至少1个核苷”的区域，其中，5’翼段的3’末端的核苷的糖部分与间隔段的5’末端的核苷的糖部分不同。可基于糖部分的差异来确认5’翼段与间隔段的边界。(例如，间隔段的5’末端的核苷为脱氧核糖核苷，5’翼段的3’末端的核苷为糖修饰核苷。)5’翼段的3’末端的核苷通常为糖修饰核苷。5’翼段只要满足上述定义即可，没有特别限定，前述至少1个核苷优选独立地选自脱氧核糖核苷及糖修饰核苷、且包含至少1个糖修饰核苷。
“3’翼段”是与间隔段的3’侧连接、不包含前述“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”且包含“至少1个核苷”的区域，其中，3’翼段的5’末端的核苷的糖部分与间隔段的3’末端的核苷的糖部分不同。可基于糖部分的差异来确认3’翼段与间隔段的边界。(例如，间隔段的3’末端的核苷为脱氧核糖核苷，3’翼段的5’末端的核苷为糖修饰核苷。)3’翼段的5’末端的核苷通常为糖修饰核苷。3’翼段只要满足上述定义即可，没有特别限定，前述至少1个核苷优选独立地选自脱氧核糖核苷及糖修饰核苷、且包含至少1个糖修饰核苷。
“RNaseH”通常作为对生物体内的DNA与RNA杂交而成的双链进行识别、并剪切该RNA而产生单链DNA的核糖核酸酶而为人所知。RNaseH还可对DNA及RNA中的至少一者的核酸碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分的至少一者经修饰的双链进行识别，并不限于DNA与RNA杂交而成的双链。例如，还可识别经硫代磷酸酯键修饰的DNA与RNA杂交而成的双链。
因此，DNA在与RNA进行了杂交时可被RNaseH识别。另外，RNA在与DNA进行了杂交时可被RNaseH切割。DNA及RNA的至少一者中，核酸碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分的至少一者经修饰的情况也同样。例如，作为代表例，可举出DNA的磷酸二酯键部分被修饰成硫代磷酸酯而得的寡核苷酸等。
可被RNaseH识别的DNA及/或RNA的修饰例已记载于例如Nucleic AcidsResearch,2014,42,pp 5378-5389、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2008,18,pp 2296-2300、Molecular BioSystems,2009,5,pp 838-843、Nucleic AcidTherapeutics,2015,25,pp 266-274、The Journal of Biological Chemistry,2004,279,pp 36317-36326等中。
本发明中使用的RNaseH优选为哺乳动物的RNaseH，更优选为人的RNaseH，特别优选为人RNaseH1。
“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”只要包含4个以上连续的核苷且可被RNaseH识别，则没有特别限定，例如，可举出“至少4个连续的脱氧核糖核苷”等。构成“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”的核苷的数目例如为5～30，优选为5～15，更优选为8～12，特别优选为10。
至于某至少4个连续的核苷是否为“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”，本领域技术人员可基于其连续的核苷的糖部分的结构而进行判断。
“ATN1”(Atrophin1，萎缩蛋白1)是指萎缩蛋白1的任意的蛋白质。“ATN1 mRNA”是指编码ATN1蛋白的mRNA，“ATN1 pre-mRNA”是指编码ATN1蛋白的pre-mRNA。“ATN1核酸”是指编码ATN1的任意的核酸，包括例如“ATN1 mRNA”及“ATN1 pre-mRNA”。
“ATN1 mRNA”例如由序列号1表示，“ATN1 pre-mRNA”例如由序列号2或717表示。“ATN1 mRNA”及“ATN1 pre-mRNA”均具有彼此以磷酸二酯键连接的核苷，通常胸腺嘧啶被替换成尿嘧啶。“ATN1 mRNA”及“ATN1 pre-mRNA”不具有任何其他的修饰糖、修饰核酸碱基、修饰核苷间键。
“基因的表达”是指基因的编码信息转化成细胞中的结构或其功能。作为这样的结构，并没有限定，可举出转录及翻译的产物(mRNA、pre-mRNA、蛋白质等)。
齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(DRPLA)是在小脑齿状核、红核、苍白球及/或底丘脑核具有病变的常染色体显性遗传的脊髓小脑变性。已明确DRPLA的原因是ATN1基因的CAG重复的异常延长。健康人具有7～23次的CAG重复序列，DRPLA患者具有例如49次以上的CAG重复序列。
DRPLA患者的ATN1基因中的CAG重复的长度因患者而异，因此以CAG重复序列为靶标的反义寡核苷酸及ss-siRNA的有效性的偏差可能较大。另外，CAG重复存在于除ATN1以外的许多基因中，因此可能会产生脱靶效应。本发明的反义寡核苷酸由于具有与ATN1 mRNA及/或ATN1 pre-mRNA的互补性，并且不以ATN1基因的CAG重复为靶标(即与除CAG重复序列的以外的序列具有互补性)，因此可期待有效性的偏差小、并且脱靶效应小。
“CAG重复序列”是胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)这3个碱基单元依次反复而成的序列。本领域技术人员可基于ASO的碱基序列来判断CAG重复序列不是靶标。
接着，对本发明的修饰寡核苷酸或包含修饰寡核苷酸的化合物的适宜的方式进行说明。需要说明的是，以下的说明中，作为修饰寡核苷酸或包含修饰寡核苷酸的化合物的适宜例，使用反义寡核苷酸(ASO)或包含ASO的化合物进行说明，这些说明可适当用于修饰寡核苷酸或包含修饰寡核苷酸的化合物。
本发明的ASO以ATN1的mRNA或pre-mRNA为靶标。本发明的ASO并非必须与ATN1的mRNA或pre-mRNA的整体进行杂交，通常与至少一部分进行杂交。例如，通过使具有与ATN1的mRNA或pre-mRNA的部分序列互补的序列的寡核苷酸(间隔体或以通常会产生反义效果的方式设计而成的寡核苷酸等)、与ATN1的mRNA或pre-mRNA的一部分进行杂交，从而调控ATN1基因的表达。另外，并非必须ASO的整体进行杂交，也可以一部分不进行杂交。
本发明的ASO的核酸碱基序列与ATN1的mRNA或pre-mRNA的部分序列的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％或99％以上)。为了使本发明的ASO、与ATN1的mRNA或pre-mRNA的部分序列的至少一部分进行杂交，它们的序列并非必须是完全互补的，但更进一步优选是完全互补的。
本发明的ASO具有间隔段、5’翼段及3’翼段。
间隔段由独立地选自由脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷组成的组中的至少5个核苷组成，其3’末端及5’末端各自独立地为脱氧核糖核苷。间隔段优选包含“至少4个连续的脱氧核糖核苷”。
间隔段所包含的核苷的数目优选为5～30，更优选为5～15，进一步优选为8～12，进一步更优选为9至11，特别优选为10。
某实施方式中，间隔段由脱氧核糖核苷构成。
间隔段所包含的核苷间键优选为独立地选自磷酸二酯键及经修饰的磷酸二酯键中的至少一种，更优选为独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种。间隔段所包含的核苷间键优选包含至少1个硫代磷酸酯键，更优选50％以上为硫代磷酸酯键，更优选75％以上为硫代磷酸酯键，进一步优选80％以上为硫代磷酸酯键，进一步更优选90％以上为硫代磷酸酯键，特别优选全部为硫代磷酸酯键。
5’翼段由独立地选自由脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷组成的组中的至少1个核苷组成，其中，键合于间隔段的其3’末端为糖修饰核苷，且不包含“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”。
3’翼段由独立地选自由脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷组成的组中的至少1个核苷组成，其中，键合于间隔段的其5’末端为糖修饰核苷，且不包含“可被RNaseH识别的至少4个连续的核苷”。
5’翼段及3’翼段优选不包含“至少4个连续的脱氧核糖核苷”。
以下针对5’翼段与3’翼段共有的性质，会以翼段的形式提及。
翼段所包含的核苷的数目分别为1～15，优选为1～10，更优选为1～7，进一步优选为2～6，进一步更优选为3～5，特别优选为3或5。
翼段所包含的糖修饰核苷优选为通过取代等从而与ATN1mRNA及/或ATN1 pre-mRNA的部分序列的亲和性增大的核苷、或针对核酸降解酶的耐性增大的核苷。更优选独立地选自2’修饰核苷及2’,4’-BNA。
翼段所包含的2’修饰核苷优选为独立地选自由2’-O-Me核苷、2’-O-MOE核苷、2’-AP核苷、2’-F核苷、2’-O-NMA核苷、2’-O-MCE核苷、2’-DMAECE核苷、2’-MоrECE核苷、2’-PyECE核苷及BimECE核苷组成的组中的至少一者，更优选为独立地选自由2’-O-Me核苷、2’-O-MOE核苷、2’-O-NMA核苷及2’-O-MCE核苷组成的组中的至少一者，进一步更优选为独立地选自2’-O-MOE核苷及2’-O-MCE核苷中的至少一者。
翼段所包含的2’,4’-BNA优选为独立地选自由LNA、cEt、ENA、BNANC、AmNA、GuNA及scpBNA组成的组中的至少一者，更优选为LNA。
翼段所包含的糖修饰核苷更优选为独立地选自2’-O-MOE核苷、LNA及2’-O-MCE核苷中的至少一者，进一步优选为2’-O-MOE核苷、或者2’-O-MCE核苷、或者LNA及2’-O-MCE核苷，特别优选为2’-O-MOE核苷、或者LNA及2’-O-MCE核苷。
各个翼段优选由独立地选自由糖修饰核苷及脱氧核糖核苷组成的组中的1～10个核苷组成，且包含至少1个糖修饰核苷。更优选由独立地选自由糖修饰核苷及脱氧核糖核苷组成的组中的2～6个核苷组成，且包含至少2个糖修饰核苷。进一步优选由独立地选自由2’修饰核苷及2’,4’-BNA组成的组中的2～6个核苷组成，进一步优选由独立地选自由2’修饰核苷及2’,4’-BNA组成的组中的3～5个核苷组成。
更具体而言，各个翼段由独立地选自LNA、2’-O-MCE核苷及2’-O-MOE核苷中的1～10个、优选2～6个、更优选3～5个核苷组成，进一步优选由独立地选自LNA及2’-O-MCE核苷中的2～5个、更优选为3～5个核苷组成，其中，进一步地，优选包含至少1个2’-O-MCE核苷，进一步优选包含至少1个LNA及至少1个2’-O-MCE核苷。进一步更优选由2个LNA及1或2个2’-O-MCE核苷组成，特别优选由2个LNA及1个2’-O-MCE核苷组成。作为另一方式，由优选3～6个、特别优选5个2’-O-MOE核苷组成。作为又一方式，由优选3～6个、特别优选5个2’-O-MCE核苷组成。
作为另一优选的方式，是各个翼段由独立地选自由2’,4’-BNA及脱氧核糖核苷组成的组中的2～5个核苷组成、且包含至少2个2’,4’-BNA的寡核苷酸，这样的寡核苷酸可参见国际公开第2016/127002号等。
本发明的若干实施方式中，5’翼段及3’翼段各自独立地包含3、4、5、或6个糖修饰核苷，间隔段由8、9、10、11、12、13、或14个脱氧核糖核苷组成。这样的间隔体的核苷的数目可以表示为(5’翼段-间隔段-3’翼段)，包括5-10-5、5-11-4、4-11-5、4-12-4、3-14-3、6-8-6、3-12-3、3-10-3、4-10-4、3-10-4、4-10-3、3-9-3、4-9-4、3-9-4、4-9-3、3-8-3、3-8-4、4-8-3及4-8-4个。
若干实施方式中，ASO具有至少11、12、13、14或15个连续的核苷，间隔段包含至少5、6、7、8、或9个连续的核苷，5’翼段及3’翼段为下述(i)至(iv)中的任一者。
(i)5’翼段及3’翼段各自独立地包含3、4、5或6个2’-O-MOE核苷。
(ii)5’翼段及3’翼段各自独立地包含3、4、5或6个2’-O-MCE核苷。
(iii)5’翼段及3’翼段各自独立地包含2、3、4、5或6个LNA。
(iv)5’翼段及3’翼段各自独立地包含选自2’-O-MCE核苷及LNA中的3或4个，包含至少1个2’-O-MCE核苷及至少1个LNA。
本发明的ASO中，就5’翼段及3’翼段而言，
优选选自由VLL、LVL、LLV、LVV、VLV、VVL、LLL、VVLL、VLVL、VLLV、LVLV、LLVV、LVVL、VLLL、LVLL、LLVL、LLLV、LVVV、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组。
更优选选自由VLL、LVL、LLV、LVV、VLV、VVL、VVLL、VLVL、VLLV、LVLV、LLVV、LVVL、VLLL、LVLL、LLVL、LLLV、LVVV、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组。
更优选选自由VLL、LVL、LLV、LVV、VLV、VVL、VVLL、VLVL、LVLV、LLVV、VLLL、LVLL、LLVL、LLLV、LVVV、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组。
更优选的是，5’翼段选自由VLL、VLV、VVL、VVLL，VLVL、VLLL、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组，3’翼段选自由LLV、VLV、LVV、LLVV、LVLV、VLLV、VVLV、VLVV、及LVVV组成的组。
进一步更优选的是，5’翼段选自由VLL、VLV、VVL、及VLVL组成的组，3’翼段选自由LLV、VLV、LVV、及LVLV组成的组。
特别优选的是，5’翼段为VLL，3’翼段为LLV。
作为其他方式，优选的是，5’翼段选自由LLL、VLL、LVL、VVL、LLV、VLVL、LVLV、LLVV及VLLV组成的组，3’翼段选自由LLL、LLV、LVL、LVV、VLL、LVLV及VLLV组成的组。
更优选的是，5’翼段选自由VLL、LVL、VVL、LLV、VLVL及VLLV组成的组，3’翼段选自由LLV、LVL、LVV、VLL、LVLV及VLLV组成的组。
其中，前述5’翼段及3’翼段中的L及V各自为具有不同的修饰糖的糖修饰核苷，左侧表示5’侧，右侧表示3’侧。优选L表示2’-4’桥联核苷，V表示2’修饰核苷。特别优选L表示LNA，V表示2’-O-MCE核苷。
5’翼段所包含的核苷间键优选为独立地选自磷酸二酯键及经修饰的磷酸二酯键中的至少一种，更优选为独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种。5’翼段所包含的核苷间键优选包含至少1个硫代磷酸酯键，优选50％以上为硫代磷酸酯键，更优选60％以上为硫代磷酸酯键，进一步优选75％以上为硫代磷酸酯键，进一步更优选80％以上为硫代磷酸酯键，进一步更优选90％以上为硫代磷酸酯键，特别优选全部为硫代磷酸酯键。
3’翼段与5’翼段同样。
作为另一方式，从可降低毒性的观点考虑，翼段所包含的核苷间键可以全部为磷酸二酯键，优选一部分为磷酸二酯键。
5’翼段所包含的5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键。3’翼段所包含的3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键。除5’翼段的5’末端的核苷间键以外的5’翼段的其他核苷间键可以为磷酸二酯键，也可以为硫代磷酸酯键，优选50％以上为磷酸二酯键，更优选60％以上为磷酸二酯键，进一步优选75％以上为磷酸二酯键，进一步更优选80％以上为磷酸二酯键，进一步更优选90％以上为磷酸二酯键，特别优选全部为磷酸二酯键。除3’翼段的3’末端的核苷间键以外的3’翼段的其他核苷间键可以为磷酸二酯键，也可以为硫代磷酸酯键，优选50％以上为磷酸二酯键，更优选60％以上为磷酸二酯键，进一步优选75％以上为磷酸二酯键，进一步更优选80％以上为磷酸二酯键，进一步更优选90％以上为磷酸二酯键，特别优选全部为磷酸二酯键。各翼段所包含的核苷间键之中，位于最接近间隔段的核苷间键优选为磷酸二酯键。
例如，5’翼段所包含的核苷间键为2个时，5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，间隔段侧的核苷间键优选为磷酸二酯键。
5’翼段所包含的核苷间键为3个时，5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，5’翼段所包含的其他2个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
5’翼段所包含的核苷间键为4个时，5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，5’翼段所包含的其他3个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
3’翼段所包含的核苷间键为2个时，3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，间隔段侧的核苷间键优选为磷酸二酯键。
3’翼段所包含的核苷间键为3个时，3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，3’翼段所包含的其他2个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
3’翼段所包含的核苷间键为4个时，3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，3’翼段所包含的其他3个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
对于本发明的ASO而言，优选的是：5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接。更优选的是：5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成经修饰的磷酸二酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成经修饰的磷酸二酯键而连接。进一步优选的是：5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成硫代磷酸酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成硫代磷酸酯键而连接。
本发明的ASO的另一优选的实施方式中，5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成磷酸二酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成硫代磷酸酯键而连接。
本发明包含5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成硫代磷酸酯键而连接、3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成磷酸二酯键而连接的ASO；包含5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成磷酸二酯键而连接、3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成磷酸二酯键而连接的ASO。
本发明的ASO优选与选自由序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号59～104、109～133、173～192、207～272、300～319、353～372、419～434、458～509、523～559、561～618、626～685、766～785、787～819、838～855、880～922、924～943、970～989、994～1039、1055～1074、1079～1098、1157～1176、1196～1223、1310～1329、1339～1399、1423～1442、1614～1633、1650～1670、1806～1833、1844～1865、1896～1915、1924～1992、2023～2042、2058～2081、2103～2124、2398～2417、2480～2520、2526～2562、2568～2587、2853～2872、2876～2923、2931～2950、2972～3016、3072～3099、3109～3128、3192～3211、3267～3290、3333～3379、3419～3557、3765～3784、3789～3853、3888～3926、4022～4062、4118～4139、4141～4156、4218～4236、及4266～4281所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
更优选与选自由序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号238～272、537～559、585～618、664～683、787～819、838～855、924～943、972～987、994～1029、1055～1074、1080～1095、1204～1219、1310～1329、1362～1397、1650～1670、1806～1833、1844～1865、1896～1915、1955～1992、2058～2081、2103～2124、2480～2503、2876～2923、2931～2946、2979～3016、3109～3128、3192～3211、3267～3290、3333～3379、3419～3557、3812～3833、3888～3926、4022～4062、4118～4137、4218～4236、及4266～4281所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
进一步优选与序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列的一部分互补。
以下举出特别优选的与ATN1 mRNA互补的位置。
与序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号3452～3467所示的核酸碱基序列的一部分互补。
与序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号3459～3474所示的核酸碱基序列的一部分互补。
与序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号3460～3475所示的核酸碱基序列的一部分互补。
与序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号3461～3476所示的核酸碱基序列的一部分互补。
与序列号1所表示的ATN1 mRNA的核酸碱基的位置编号3488～3503所示的核酸碱基序列的一部分互补。
本发明的ASO与序列号1所表示的ATN1 mRNA(例如，上述各靶标区域)的该部分的互补性至少为80％以上，优选为85％以上，更优选为90％以上，进一步更优选为95％、96％、97％、98％、99％以上。
本发明的ASO优选由与序列号1所表示的ATN1 mRNA的上述各靶标区域的一部分互补的8～80个核苷组成。进一步优选由10～50个、进一步优选16～20个、特别优选16个或20个核苷组成。
本发明的ASO优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号383～398、986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、1853～1868、1971～1986、2189～2204、2522～2537、2562～2577、3662～3677、3987～4002、4217～4232、4266～4281、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、6963～6978、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9336～9351、9534～9570、9576～9595、9923～9938、10001～10016、10056～10071、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12680、12723～12738、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
本发明的ASO优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号383～398、986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、1853～1868、1971～1986、2189～2204、2522～2537、2562～2577、3662～3677、3987～4002、4217～4232、4266～4281、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、6963～6978、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9336～9351、9534～9570、9576～9595、9923～9938、10001～10016、10056～10071、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12523、12572～12680、12723～12738、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
本发明的ASO优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9534～9570、9576～9595、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12572～12680、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
更优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、4217～4232、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5697～5715、6963～6978、7262～7284、7310～7343、7389～7408、7512～7544、7563～7580、7649～7668、7697～7712、7719～7754、7780～7799、7805～7820、7929～7944、8035～8054、8087～8122、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8680～8717、8783～8806、8828～8849、9205～9228、10297～10344、10352～10367、10400～10437、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12523、12572～12680、12723～12738、13477～13498、13553～13591、13687～13727、13783～13802、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
更优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号5697～5715、7262～7284、7310～7343、7389～7408、7512～7544、7563～7580、7649～7668、7697～7712、7719～7754、7780～7799、7805～7820、7929～7944、8035～8054、8087～8122、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8680～8717、8783～8806、8828～8849、9205～9228、10297～10344、10352～10367、10400～10437、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12572～12680、13477～13498、13553～13591、13687～13727、13783～13802、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
进一步优选与选自由核酸碱基的位置编号10840～10865、及12572～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
特别优选与选自由核酸碱基的位置编号12572～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
作为其他方式，优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号4320～4390、及12508～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
作为其他方式，优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号4320～4390所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
作为其他方式，更优选与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号12508～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
以下举出特别优选的与ATN1 pre-mRNA互补的位置。
与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号12575～12590所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号12582～12597所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号12583～12598所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号12584～12599所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
与选自由序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的核酸碱基的位置编号12611～12626所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
本发明的ASO与序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA(例如，上述各靶标区域)的该部分的互补性至少为80％以上，优选为85％以上，更优选为90％以上，进一步更优选为95％、96％、97％、98％、99％以上。
本发明的ASO优选由与序列号2所表示的ATN1 pre-mRNA的上述各靶标区域的一部分互补的8～80个核苷组成。进一步优选由10～50个、进一步优选16～20个、特别优选16个或20个核苷组成。
本发明的ASO所具有的核酸碱基序列优选包含序列号3～716及717～770(一个方式中，3～487、488～716、及717～770)中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基。
本发明的ASO所具有的核酸碱基序列更优选包含序列号3～716及717～770(一个方式中，3～487、488～716、及717～770)的核酸碱基序列中的任一者。
本发明的ASO所具有的核酸碱基序列优选具有包含核酸碱基序列组A(A1、A2及A3)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组A(A1、A2及A3)中任一者的核酸碱基序列。
作为其他方式，更优选具有包含核酸碱基序列组B(B1、B2及B3)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组B(B1、B2及B3)中任一者的核酸碱基序列。
作为其他方式，进一步优选具有包含核酸碱基序列组C(C1及C2)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、进一步更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，特别优选包含核酸碱基序列组C(C1及C2)中任一者的核酸碱基序列。
核酸碱基序列组A1：
由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组。
核酸碱基序列组A2：
由序列号488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715及716组成的组。
核酸碱基序列组A3：
由序列号722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746，748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组。
核酸碱基序列组B1：
由序列号19、37、38、47、55、59、61、62、67、68、70、72、75、78、82、83、84、85、86、88、89、91、101、102、103、104、105、106、107、109、111、112、113、114、117、120、121、122、124、128、138、151、152、153、154、156、157、159、160、161、163、168、169、171、174、180、181、184、185、186、187、188、189、190、192、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、298、299、302、310、316、320、326、327、328、332、333、337、345、346、350、355、357、358、361、362、363、364、365、366、367、372、375、376、377、378、379、382、394、395、397、398、400、401、403、404、407、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、477、478、479、480、482、483、484、485、及486组成的组。
核酸碱基序列组B2：
由序列号488、489、490、491、492、513、515、533、534、585、586、589、592、593、595、596、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、697、699、706、713、715及716组成的组。
核酸碱基序列组B3：
由序列号722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746，748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组。
核酸碱基序列组C1：
由序列号128、203、204、205、206、207、208、209、215、216、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、363、364、365、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、及467组成的组。
核酸碱基序列组C2：
由序列号488、489、490、491、492、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、715及716组成的组。
另一方式中，本发明的ASO所具有的核酸碱基序列优选具有包含核酸碱基序列组D1、D2及D4中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组D1、D2及D4中任一者的核酸碱基序列。该方式中，本发明的ASO由优选8～80个、更优选12～80个、进一步优选12～50个、进一步更优选16～20个、进一步更优选16～18个、特别优选16个核苷组成。
另一方式中，本发明的ASO所具有的核酸碱基序列优选具有包含核酸碱基序列组D3中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组D3中任一者的核酸碱基序列。该方式中，本发明的ASO由优选8～80个、更优选12～80个、进一步优选12～50个、进一步更优选16～20个、特别优选18个核苷组成。
作为又一方式，更优选具有包含核酸碱基序列组E中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组E中任一者的核酸碱基序列。该方式中，本发明的ASO由优选8～80个、更优选16～80个、进一步优选16～50个、进一步更优选16～20个、特别优选20个核苷组成。
核酸碱基序列组D1：
由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240及241组成的组。
以下举出核酸碱基序列组D1中所列举的序列号之中特别优选的序列号。
序列号208、序列号215、序列号220、序列号221、序列号222。
核酸碱基序列组D2：
由序列号494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、696、697、699、706及713组成的组。
核酸碱基序列组D3：
由序列号488、489、490、491、492、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、715及716组成的组。
核酸碱基序列组D4：
由序列号722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746，748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组。
核酸碱基序列组E：
由序列号242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组。
具有包含核酸碱基序列组D1及D2中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的ASO优选在各个翼段具有至少1个LNA及至少1个2’-O-MCE核苷，其中，优选具有1或2个LNA和1或2个2’-O-MCE核苷，进一步优选具有2个LNA和1个2’-O-MCE核苷、或者具有1个LNA和2个2’-O-MCE核苷。也可以具有2个LNA和2个2’-O-MCE核苷。特别优选具有2个LNA及1个2’-O-MCE核苷。
具有包含核酸碱基序列组E中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的ASO特别优选在各个翼段具有至少1个2’-O-MOE核苷或至少1个2’-O-MCE核苷，其中，优选具有5个2’-O-MOE核苷或5个2’-O-MCE核苷，进一步特别优选具有5个2’-O-MOE核苷。
具有包含核酸碱基序列组D3中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的ASO优选在各个翼段具有至少1个LNA及至少1个2’-O-MCE核苷，其中，优选具有1或2个LNA和1或2个2’-O-MCE核苷，特别优选具有2个LNA及2个2’-O-MCE核苷。
具有包含核酸碱基序列组D4中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的ASO优选在各个翼段具有至少1个LNA，其中，优选具有1至3个LNA，特别优选具有3个LNA。
本发明的ASO中可以直接或间接地结合有功能性分子。作为功能性分子与ASO的结合，可以直接结合，也可以介由其他物质而间接地结合，但优选寡核苷酸与功能性分子通过共价键、离子键或氢键而结合。从该结合的稳定性高的观点考虑，优选通过共价键直接结合；或通过共价键介由接头(连接基团)结合。
前述功能性分子通过共价键与ASO结合的情况下，前述功能性分子优选直接地或间接地结合于ASO分子的3’末端或5’末端。前述接头或功能性分子、与ASO分子的末端核苷的结合可根据功能性分子来选择。
前述接头或功能性分子、与ASO分子的末端核苷优选通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，更优选通过磷酸二酯键而连接。
前述接头或功能性分子可以与ASO分子的3’末端的核苷所具有的3’位的氧原子或5’末端的核苷所具有的5’位的氧原子直接连接。
“功能性分子”(缀合物)的结构没有特别限制，可通过其结合而向ASO赋予所期望的功能。作为所期望的功能，可举出标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能。作为赋予标记功能的分子的例子，可举出荧光蛋白、荧光素酶等化合物。作为赋予纯化功能的分子的例子，可举出生物素、亲和素、His标签肽、GST标签肽、FLAG标签肽等化合物。
另外，从将ASO以高特异性高效地递送至靶标部位(例如，脑、脊髓)、并且通过该ASO来非常有效地调控ATN1基因的表达这样的观点考虑，作为功能性分子，优选结合有具有使ASO递送至靶标部位的功能的分子。具有前述递送功能的分子可参见例如《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceuticals and Biopharmaceutics)，2016年，第107卷，321～340页；《先进药物递送综述》(Advanced Drug Delivery Reviews)，2016年，第104卷，78～92页；《药物递送专家评论》(Expert Opinion on Drug Delivery)，2014年，第11卷，791～822页等。
例如，作为能够以高特异性高效地向脑、脊髓等递送本发明的ASO的功能性分子，可举出脂质、糖(例如，葡萄糖、蔗糖等)。作为脂质，可举出胆固醇；维生素E(生育酚类、生育三烯酚类)、维生素A、维生素D、维生素K等脂溶性维生素；脂肪酸；酰基肉碱、酰基CoA等中间代谢物；糖脂；甘油酯；它们的衍生物等。
作为能够以高特异性向肝脏递送本发明的ASO的功能性分子，可以使用与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物。
“脱唾液酸糖蛋白受体”存在于肝脏细胞表面，具有识别脱唾液酸糖蛋白的半乳糖残基、将该分子摄入细胞内并进行降解的作用。“与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物”优选为具有与半乳糖残基类似的结构、通过与脱唾液酸糖蛋白受体的相互作用而被摄入细胞内的化合物，例如可举出GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)衍生物、半乳糖衍生物及乳糖衍生物。
作为通过与各器官的处于细胞表面的各种蛋白质相互作用从而能够以高特异性高效地向该器官递送ASO的功能性分子，可举出受体的配体、抗体、它们的片段的肽或蛋白质。
关于介导功能性分子与ASO的结合的接头，只要能够以ASO分子的形式发挥功能性分子所具有的功能即可，因此，只要是使前述功能性分子与前述寡核苷酸稳定地结合的接头，则没有特别限定。作为前述接头，例如可举出来源于核苷数目为1～20的寡核苷酸的基团、来源于氨基酸数目为1～20的多肽的基团、碳原子数为1～20的亚烷基及碳原子数为2～20的亚链烯基等。前述来源于核苷数目为1～20的寡核苷酸的基团是从核苷数目为1～20的寡核苷酸(核苷数为1时，为核苷)的3’末端及5’末端分别去除氢原子等而得的2价基团。前述来源于核苷数目为1～20的寡核苷酸的基团可参见例如国际公开第2017/053995号。国际公开第2017/053995号中记载有例如具有TCA基序的3个碱基的接头、不具有TCA基序的1～5个碱基的接头等。前述来源于氨基酸数目为1～20的多肽的基团是从氨基酸数目为1～20的多肽(氨基酸数为1时，为氨基酸)去除选自羟基、氢原子及氨基等中的2个基团而得的2价基团。
本发明的包含ASO的化合物可以包含前药部分。
前药是指具有能够化学性地或代谢性地降解的基团的医药品化合物的衍生物，是通过加溶剂降解或在生理条件下的体内(in vivo)的降解而衍生为具有药理活性的医药品化合物的化合物。适宜的前药衍生物的选择方法及制造方法例如在《前药设计》(爱思唯尔出版社，阿姆斯特丹1985)(Design of Prodrugs(Elsevier，Amsterdam 1985))中已有记载。例如，作为可通过使ASO(或包含ASO的化合物)的羟基与适宜的酰卤、适宜的酸酐或适宜的卤代烷基氧基羰基化合物反应而制备的酰基氧基衍生物这样的前药部分，可举出-O-C(＝O)C2H5、-O-C(＝O)(t-Bu)、-O-C(＝O)C15H31、-O-C(＝O)-(m-CO2Na-Ph)、-O-C(＝O)CH2CH2CO2Na、-OC(＝O)CH(NH2)CH3、-O-C(＝O)CH2N(CH3)2或-O-CH2OC(＝O)CH3等。
本发明的包含ASO的化合物的前药还包括2个以上寡核苷酸杂交而形成的复合物等。这样的优选结构(前药)可举出：包含与ASO(或包含ASO的化合物)互补的、含核糖核苷的寡核苷酸(例如，RNA)、含肽核酸(PNA)的寡核苷酸、或含脱氧核糖核苷的寡核苷酸(例如，DNA)的双链寡核苷酸(例如，国际公开第2013/089283号、国际公开第2017/068791号、国际公开第2017/068790号或国际公开第2018/003739号)、将ASO与互补的RNA通过接头结合而成的单链寡核苷酸(例如，国际公开第2017/131124号、国际公开第2018/143475号)等。前述接头可以为寡核苷酸接头，也可以为包含非核苷结构的接头。还可举出将ASO与互补的RNA直接连接而得的单链寡核苷酸(国际公开第2019/022196号)。
本发明的化合物包括相同或不同的2个ASO连接而成的化合物。连接2个ASO的结构可参见例如国际公开第2017/131124号、国际公开第2018/143475号。
包含ASO的化合物也包括经由它们的互变异构、几何异构而存在的物质、以及以其混合物或各异构体的混合物的形式存在的物质。另外，存在手性中心的情况、或者由于异构化而导致产生手性中心的情况下，也包括各光学异构体及以任意比率的混合物的形式存在的物质。另外，具有2个以上的手性中心的化合物的情况下，进一步还存在由于各自的光学异构而产生的非对映异构体。本发明也包括以任意比例含有上述中所有类型的物质。另外，光学活性体可通过用于实现该目的而熟知的方法来得到。
例如，本发明的包含ASO的化合物包含经修饰的磷酸二酯键(例如，硫代磷酸酯键)、且磷原子成为手性原子的情况下、磷原子的立体被调控的寡核苷酸及磷原子的立体未被调控的寡核苷酸中的任意形态均包括在本发明的范围内。
本发明的包含ASO的化合物、其前药或它们的药学上允许的盐可以根据制造条件而以任意的晶型存在，可以以任意的水合物的形式存在，这些晶型、水合物及它们的混合物也包括在本发明的范围内。另外，有时也以包含丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等有机溶剂的溶剂合物的形式存在，这些形态也均包括在本发明的范围内。
本发明的包含ASO的化合物可以根据需要而转化为药学上允许的盐、或者也可以从生成的盐中使其游离。作为包含ASO的化合物的药学上允许的盐，例如，可举出与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(钙等)、镁、铵、有机碱(三乙胺、三甲胺等)、氨基酸(甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸等)、无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)形成的盐。
特别地，-P(＝O)(OH)-所表示的部分结构可以被转化为-P(＝O)(O-)-所表示的阴离子性的部分结构，与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(钙等)、镁或铵等形成盐。另外，形成硫代磷酸酯键的-P(＝O)(SH)-所表示的部分结构可以被转化为-P(＝O)(S-)-所表示的阴离子性的部分结构，同样地与碱金属、碱土金属或铵等形成盐。其他经修饰的磷酸二酯键也是同样。
药学上允许的盐特别优选为钠盐。
对于本发明的包含ASO的化合物而言，本领域技术人员可以通过适当地选择已知的方法来制备。例如，本领域技术人员可以基于靶RNA的核苷序列的信息来设计ASO的核苷序列，使用市售的核酸自动合成仪(Applied Biosystems公司制、Beckman公司制、GeneDesign公司等)进行合成。另外，也可以通过使用酶的反应来合成。作为前述酶，可举出聚合酶、连接酶及限制性内切酶等，但并不限于此。即、本实施方式的包含ASO的化合物的制造方法可以包括在3’末端或5’末端延伸核苷链的步骤。
用于使功能性分子与寡核苷酸结合的许多方法在该领域中已广为人知，可以参见例如《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceuticals andBiopharmaceutics)，2016年，第107卷，321～340页；《先进药物递送综述》(Advanced DrugDelivery Reviews)，2016年，第104卷，78～92页；《药物递送专家评论》(Expert Opinionon Drug Delivery)，2014年，第11卷，791～822页等。例如，可以在利用已知的方法使功能性分子与接头结合后，将其利用酰胺化试剂衍生为酰胺体、或利用H-膦酸酯试剂衍生为H-膦酸酯体，并使其与寡核苷酸结合。
可以利用反相柱色谱法等将得到的寡核苷酸纯化，由此制备包含ASO的化合物。
本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐能够有效地抑制ATN1基因的表达。利用本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐的核酸医药品所能治疗、预防、改善的疾病只要是ATN1基因的表达抑制作用有效的疾病，则没有特别限制，例如，可举出齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩。
本发明可以提供含有前述包含ASO的化合物作为有效成分的、用于例如通过反义效果来抑制ATN1基因的表达的组合物。特别地，本发明的包含ASO的化合物还可以提供用于治疗、预防、及/或改善齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩这样的ATN1基因的表达抑制有效的疾病的医药组合物。
含有本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐的医药组合物可以利用已知的制剂学方法而制剂化。例如，可以以注射剂、胶囊剂、片剂、丸剂、液剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、膜涂敷剂、丸粒剂、含片剂、舌下剂、咀嚼剂、舌下含片(buccal)剂、糊剂、糖浆剂、混悬剂、酏剂(elixirs)、乳剂、涂敷剂、软膏剂、硬膏剂、巴布剂、经皮吸收型制剂、洗剂、吸入剂、气雾剂、栓剂等形式而经肠道地(口服等)或非经肠道地进行使用。
在上述制剂化中，可以与药学上允许的或作为饮食品允许的载体(具体为无菌水、生理盐水、植物油、溶剂、基剂、乳化剂、混悬剂、表面活性剂、pH调节剂、稳定剂、香味剂、芳香剂、赋形剂、载色剂(vehicle)、防腐剂、粘合剂、稀释剂、等渗剂、无痛化剂、增量剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、增粘剂、矫味矫臭剂、助溶剂或其他添加剂等)适当地组合。
作为本发明的含有包含ASO的化合物或其药学上允许的盐的组合物的施予方式，没有特别限制，可举出经肠道的(口服等)施予或非经肠道的施予。可更优选举出静脉内施予、动脉内施予、腹腔内施予、皮下施予、皮内施予、气管内施予、直肠施予、肌肉内施予、髓腔内施予、脑室内施予、经鼻施予及玻璃体内施予等、及基于输液的施予，可进一步优选举出髓腔内施予、脑室内施予及经鼻施予，特别优选为髓腔内施予。
含有本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐、且能够进行髓腔内施予的制剂的制造能够通过已知的常用方法来实施。例如，使在本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐中加入缓冲剂、等渗剂等添加剂而成的制备物完全溶解于注射用水之后，进行过滤灭菌。只要将前述制备液填充于已灭菌的注射器即可制造预灌封注射器制剂，只要将前述制备液填充于已灭菌的管形瓶即可制造注射用制剂，只要将前述制备液填充于已灭菌的管形瓶之后进行冷冻干燥即可制造使用前调配制剂。也可以进行高压灭菌器、照射γ射线等最终灭菌来代替过滤灭菌。
可利用含有本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐的组合物来治疗、预防及/或改善各种哺乳动物的疾病。例如虽然并不仅限于此，但可以治疗、预防及/或改善包括人、牛(母牛(cow))、绵羊(sheep)、山羊、马(horse)、犬(家犬(dog))、猫(cat)、豚鼠、大鼠、兔子、黑猩猩或其他的牛(bovine)、绵羊(ovine)、马(马科动物(equine))、犬(犬科动物(canine))、猫(猫科动物(feline))、小鼠等啮齿类的物种在内的哺乳类的物种的疾病。哺乳动物特别优选为人。
将含有本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐的组合物施予或摄入至包括人在内的哺乳动物的情况下，其施予量或摄入量优选为有效量。有效量是指对为了带来需要药剂的个体中所期望的药理学效果而言充分的化合物的量，可根据待治疗、预防及/或改善疾病的个体的年龄、体重、症状、健康状态、组合物的配合等而变化、适宜选择。施予量或摄入量以ASO换算计优选为0.0001mg/kg/天～100mg/kg/天。
作为使用本发明的ASO的优选的方法，可举出以下所示的方法。
对ATN1基因的表达进行调控的方法，其包括使本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐与细胞接触的步骤。
对前述哺乳动物中的ATN1基因的表达进行调控的方法，其包括将含有本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐的医药组合物施予至哺乳动物的步骤。
本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐用于在哺乳动物中调控ATN1基因的表达的应用。
本发明的包含ASO的化合物或其药学上允许的盐用于制造用于在哺乳动物中调控ATN1基因的表达的药剂的应用。
实施例
以下，基于实施例来更具体地说明本发明，但本发明的实施方式不限于以下的实施例。
实施例中的表(1至53)中，“Cmpd No”是指化合物编号。
实施例中的序列的化学结构标示(表1至10、26至33、48及51的化学结构)中，除非特别记载，“(L)”是指LNA，“(V)”是指2’-O-MCE核苷，“(m)”是指2’-O-MOE核苷，小写的字母(不包括前述(m)中的“m”)是指脱氧核糖核苷，“＾”是指硫代磷酸酯键，“5(x)”是指该脱氧核糖核苷的核酸碱基为5-甲基胞嘧啶，“5(m)”、“5(V)”及“5(L)”中的“5”是指该核苷的核酸碱基为5-甲基胞嘧啶。
需要说明的是，实施例中的化学结构的标示(表1至10、26至33、48及51)中，相邻2个核酸碱基之间没有记载“＾”时，这2个核酸碱基之间的核苷间键为磷酸二酯键。例如，“A(L)G(L)”这一标示中，A与G之间的核苷间键为磷酸二酯键，“G(L)a”这一标示中，G与a之间的核苷间键为磷酸二酯键。
(制造例1)
使用核酸自动合成仪nS-8II(GeneDesign公司)或3900DNA Synthesizer(AppliedBiosystems公司制)制备表1至10中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。需要说明的是，表2至10的标题行与表1相同，故而省略。
[表1]
Cmpd No 化学结构
M-0001 T(m)^5(m)^A(m)^A(m)^T(m)^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^g^5(x)^t^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^G(m)
M-0002 5(m)^T(m)^G(m)^T(m)^T(m)^t^t^5(x)^a^a^t^g^a^a^a^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)
M-0003 G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^T(m)^g^t^t^t^t^5(x)^a^a^t^g^A(m)^A(m)^A(m)^5(m)^5(m)
M-0004 A(m)^G(m)^G(m)^A(m)^T(m)^5(x)^t^g^t^t^t^t^5(x)^a^a^T(m)^G(m)^A(m)^A(m)^A(m)
M-0005 5(m)^T(m)^T(m)^T(m)^T(m)^g^5(x)^a^g^g^a^t^5(x)^t^g^T(m)^T(m)^T(m)^T(m)^5(m)
M-0006 G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^T(m)^5(x)^5(x)^a^a^g^t^t^t^5(x)^5(x)^A(m)^G(m)^T(m)^G(m)^T(m)
M-0007 A(m)^G(m)^5(m)^A(m)^G(m)^g^a^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^T(m)^T(m)^T(m)^5(m)^5(m)
M-0008 G(m)^G(m)^G(m)^A(m)^A(m)^g^5(x)^a^g^g^a^t^5(x)^t^5(x)^5(m)^A(m)^A(m)^G(m)^T(m)
M-0009 A(m)^5(m)^A(m)^G(m)^A(m)^a^a^5(x)^t^t^5(x)^t^5(x)^t^g^5(m)^T(m)^5(m)^5(m)^A(m)
M-0010 A(m)^T(m)^A(m)^5(m)^A(m)^g^a^a^a^5(x)^t^t^5(x)^t^5(x)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^5(m)
M-0011 T(m)^G(m)^A(m)^A(m)^T(m)^a^5(x)^a^g^a^a^a^5(x)^t^t^5(m)^T(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0012 5(m)^A(m)^G(m)^5(m)^T(m)^g^a^a^t^a^5(x)^a^g^a^a^A(m)^5(m)^T(m)^T(m)^5(m)
M-0013 5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^t^g^t^g^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(m)^5(m)^A(m)^T(m)^T(m)
M-0014 G(m)^T(m)^5(m)^T(m)^T(m)^5(x)^a^t^t^5(x)^t^t^5(x)^a^g^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^T(m)
M-0015 5(m)^G(m)^T(m)^G(m)^T(m)^5(x)^t^t^5(x)^a^t^t^5(x)^t^t^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0016 5(m)^T(m)^G(m)^T(m)^5(m)^g^t^g^t^5(x)^t^t^5(x)^a^t^T(m)^5(m)^T(m)^T(m)^5(m)
M-0017 5(m)^A(m)^T(m)^5(m)^G(m)^a^g^t^5(x)^t^t^t^a^t^t^5(m)^T(m)^G(m)^T(m)^5(m)
M-0018 A(m)^5(m)^T(m)^5(m)^5(m)^t^5(x)^a^t^t^g^a^5(x)^a^t^5(m)^G(m)^A(m)^G(m)^T(m)
M-0019 5(m)^A(m)^5(m)^T(m)^5(m)^5(x)^t^5(x)^a^t^t^g^a^5(x)^a^T(m)^5(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0020 T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^5(m)^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^t^t^g^a^5(m)^A(m)^T(m)^5(m)^G(m)
M-0021 5(m)^T(m)^T(m)^5(m)^5(m)^g^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^5(m)^A(m)^T(m)^T(m)^G(m)
M-0022 5(m)^T(m)^5(m)^G(m)^A(m)^t^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^5(x)^t^T(m)^5(m)^5(m)^5(m)^G(m)
M-0023 5(m)^A(m)^G(m)^5(m)^T(m)^t^t^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^5(x)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0024 T(m)^5(m)^T(m)^5(m)^A(m)^g^5(x)^t^t^t^g^5(x)^5(x)^a^t^5(m)^A(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0025 T(m)^T(m)^5(m)^T(m)^5(m)^a^g^5(x)^t^t^t^g^5(x)^5(x)^a^T(m)^5(m)^A(m)^5(m)^T(m)
M-0026 T(m)^G(m)^5(m)^5(m)^T(m)^g^g^a^5(x)^t^t^5(x)^t^5(x)^a^G(m)^5(m)^T(m)^T(m)^T(m)
M-0027 5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^5(m)^t^g^g^a^5(x)^t^t^5(x)^t^5(x)^A(m)^G(m)^5(m)^T(m)^T(m)
M-0028 T(m)^T(m)^G(m)^T(m)^T(m)^g^a^5(x)^5(x)^t^t^t^g^g^g^G(m)^T(m)^G(m)^G(m)^A(m)
M-0029 G(m)^A(m)^5(m)^5(m)^5(m)^t^g^5(x)^t^t^g^t^t^g^a^5(m)^5(m)^T(m)^T(m)^T(m)
M-0030 T(m)^5(m)^T(m)^5(m)^T(m)^g^a^g^a^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^5(m)^A(m)^5(m)^T(m)^5(m)
M-0031 T(m)^5(m)^A(m)^5(m)^T(m)^5(x)^t^5(x)^t^g^a^g^a^t^5(x)^T(m)^5(m)^5(m)^T(m)^5(m)
M-0032 A(m)^5(m)^T(m)^T(m)^T(m)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^t^5(x)^t^g^a^G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^T(m)
M-0033 5(m)^5(m)^T(m)^5(m)^A(m)^5(x)^t^t^t^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^t^5(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0034 5(m)^T(m)^5(m)^5(m)^T(m)^5(x)^a^5(x)^t^t^t^5(x)^a^5(x)^t^5(m)^T(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0035 G(m)^G(m)^T(m)^5(m)^T(m)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^t^t^5(x)^A(m)^5(m)^T(m)^5(m)^T(m)
M-0036 T(m)^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)^5(x)^t^t^t^t^t^t^g^g^t^G(m)^5(m)^A(m)^T(m)^T(m)
M-0037 5(m)^T(m)^5(m)^A(m)^G(m)^t^t^t^t^g^g^t^5(x)^t^t^T(m)^T(m)^T(m)^T(m)^G(m)
M-0038 T(m)^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^t^t^g^G(m)^T(m)^5(m)^T(m)^T(m)
M-0039 A(m)^T(m)^5(m)^G(m)^G(m)^a^g^g^g^a^g^a^5(x)^t^g^T(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)
M-0040 5(m)^5(m)^A(m)^A(m)^G(m)^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^a^t^5(m)^G(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0041 A(m)^T(m)^5(m)^A(m)^T(m)^5(x)^a^t^t^a^a^g^g^5(x)^t^5(m)^5(m)^G(m)^5(m)^5(m)
M-0042 5(m)^5(m)^A(m)^T(m)^5(m)^a^t^5(x)^a^t^t^a^a^g^g^5(m)^T(m)^5(m)^5(m)^G(m)
M-0043 T(m)^G(m)^5(m)^5(m)^A(m)^t^5(x)^a^t^5(x)^a^t^t^a^a^G(m)^G(m)^5(m)^T(m)^5(m)
M-0044 5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^5(m)^a^t^5(x)^a^t^5(x)^a^t^t^a^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0045 T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^t^5(x)^a^t^T(m)^A(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0046 G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^t^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^t^5(x)^A(m)^T(m)^T(m)^A(m)^A(m)
M-0047 5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^g^5(x)^t^g^t^a^g^a^t^a^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0048 T(m)^5(m)^A(m)^T(m)^T(m)^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^t^t^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0049 G(m)^T(m)^5(m)^A(m)^G(m)^a^g^t^5(x)^a^t^t^5(x)^t^5(x)^5(m)^A(m)^5(m)^A(m)^5(m)
M-0050 G(m)^A(m)^G(m)^T(m)^5(m)^a^g^a^g^t^5(x)^a^t^t^5(x)^T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^5(m)
[表2]
M-0051 A(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^t^5(x)^a^g^a^g^t^5(x)^a^t^T(m)^5(m)^T(m)^5(m)^5(m)
M-0052 A(m)^A(m)^G(m)^A(m)^T(m)^g^a^g^t^5(x)^a^g^a^g^t^5(m)^A(m)^T(m)^T(m)^5(m)
M-0053 G(m)^A(m)^5(m)^A(m)^G(m)^g^5(x)^5(x)^a^g^a^a^g^a^t^G(m)^A(m)^G(m)^T(m)^5(m)
M-0054 T(m)^T(m)^5(m)^A(m)^A(m)^a^g^5(x)^t^a^g^5(x)^5(x)^t^5(x)^T(m)^G(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0055 G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^T(m)^5(x)^a^a^a^g^5(x)^t^a^g^5(x)^5(m)^T(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0056 A(m)^G(m)^T(m)^G(m)^G(m)^g^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a^A(m)^G(m)^G(m)^A(m)^T(m)
M-0057 G(m)^A(m)^G(m)^5(m)^A(m)^t^g^a^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0058 G(m)^5(m)^5(m)^5(m)^5(m)^5(x)^a^g^g^a^t^a^g^a^g^5(m)^T(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0059 5(m)^A(m)^G(m)^A(m)^5(m)^a^a^a^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(m)^A(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0060 T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^a^5(x)^a^a^a^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^A(m)^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)
M-0061 5(m)^5(m)^5(m)^5(m)^5(m)^5(x)^t^t^g^g^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^A(m)^T(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0062 G(m)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^g^5(x)^t^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^A(m)^T(m)^T(m)^A(m)^G(m)
M-0063 5(m)^T(m)^G(m)^A(m)^A(m)^a^t^g^g^g^a^g^t^a^g^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0064 A(m)^T(m)^A(m)^5(m)^T(m)^g^a^a^a^t^g^g^g^a^g^T(m)^A(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0065 5(m)^A(m)^G(m)^A(m)^G(m)^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t^g^A(m)^A(m)^A(m)^T(m)^G(m)
M-0066 5(m)^5(m)^5(m)^5(m)^A(m)^g^a^g^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(m)^T(m)^G(m)^A(m)^A(m)
M-0067 T(m)^A(m)^G(m)^5(m)^5(m)^5(x)^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^t^g^A(m)^T(m)^A(m)^5(m)^T(m)
M-0068 G(m)^5(m)^A(m)^5(m)^5(m)^a^5(x)^t^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a^G(m)^A(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0069 5(m)^A(m)^5(m)^5(m)^5(m)^a^5(x)^t^g^g^a^g^t^g^g^T(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0070 G(m)^T(m)^G(m)^G(m)^A(m)^g^5(x)^a^g^a^a^g^g^t^a^G(m)^G(m)^T(m)^T(m)^5(m)
M-0071 A(m)^5(m)^A(m)^T(m)^G(m)^g^g^g^g^a^a^g^t^t^g^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0072 A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^T(m)^g^a^t^g^5(x)^a^t^t^g^t^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0073 G(m)^A(m)^T(m)^G(m)^A(m)^5(x)^5(x)^a^g^g^t^a^g^t^g^G(m)^T(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0074 A(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^g^5(x)^a^g^a^t^g^a^5(x)^5(x)^A(m)^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)
M-0075 G(m)^A(m)^G(m)^5(m)^A(m)^g^a^a^g^a^g^g^a^a^g^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^A(m)
M-0076 T(m)^G(m)^A(m)^A(m)^T(m)^a^a^g^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^5(m)^A(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0077 A(m)^5(m)^T(m)^A(m)^5(m)^t^a^g^a^g^g^a^t^g^a^A(m)^T(m)^A(m)^A(m)^G(m)
M-0078 G(m)^5(m)^T(m)^A(m)^5(m)^t^a^5(x)^t^a^g^a^g^g^a^T(m)^G(m)^A(m)^A(m)^T(m)
M-0079 5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^g^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^T(m)^A(m)^5(m)^T(m)^A(m)
M-0080 G(m)^A(m)^A(m)^5(m)^T(m)^g^g^a^a^g^a^g^g^a^g^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)
M-0081 G(m)^A(m)^A(m)^G(m)^A(m)^g^g^a^g^g^a^a^g^a^a^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^A(m)
M-0082 T(m)^G(m)^5(m)^5(m)^T(m)^g^g^g^a^a^g^5(x)^t^g^g^G(m)^A(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0083 G(m)^5(m)^5(m)^5(m)^5(m)^a^g^t^a^g^a^g^g^g^a^G(m)^G(m)^G(m)^A(m)^A(m)
M-0084 G(m)^T(m)^G(m)^A(m)^T(m)^g^t^g^t^t^g^a^g^a^5(x)^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0085 A(m)^T(m)^G(m)^G(m)^5(m)^g^t^a^a^g^g^g^t^g^t^G(m)^5(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0086 5(m)^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^g^t^g^g^g^t^a^g^g^g^5(m)^5(m)^T(m)^5(m)^A(m)
M-0087 5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^t^t^g^g^5(x)^t^g^t^a^g^G(m)^A(m)^5(m)^A(m)^5(m)
M-0088 A(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^a^a^g^a^g^a^5(x)^t^g^g^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0089 G(m)^A(m)^5(m)^5(m)^5(m)^t^t^g^a^g^a^a^g^t^g^G(m)^A(m)^A(m)^G(m)^A(m)
M-0090 5(m)^A(m)^5(m)^5(m)^G(m)^g^t^g^g^g^a^a^a^g^g^G(m)^T(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0091 5(m)^5(m)^G(m)^T(m)^G(m)^g^a^a^a^g^g^g^t^a^g^5(m)^5(m)^G(m)^A(m)^A(m)
M-0092 A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^g^t^t^t^t^g^t^a^g^5(x)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0093 G(m)^G(m)^T(m)^G(m)^G(m)^5(x)^t^g^t^5(x)^t^t^g^t^a^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^5(m)
M-0094 5(m)^T(m)^5(m)^5(m)^T(m)^g^t^t^t^g^a^t^5(x)^t^g^5(m)^G(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0095 5(m)^T(m)^5(m)^T(m)^5(m)^g^g^g^g^g^t^5(x)^t^5(x)^a^T(m)^A(m)^5(m)^T(m)^5(m)
M-0096 G(m)^T(m)^A(m)^5(m)^A(m)^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(x)^t^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)^A(m)
M-0097 5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)^t^a^5(x)^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^A(m)^5(m)^5(m)^T(m)^T(m)
M-0098 5(m)^A(m)^G(m)^A(m)^5(m)^t^g^a^5(x)^t^g^g^5(x)^a^t^G(m)^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0099 5(m)^G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^5(x)^a^g^g^t^g^t^t^t^g^T(m)^T(m)^G(m)^A(m)^A(m)
M-0100 5(m)^G(m)^5(m)^A(m)^5(m)^g^a^g^t^t^g^a^a^g^5(x)^5(m)^G(m)^5(m)^G(m)^A(m)
[表3]
M-0101 G(m)^G(m)^5(m)^A(m)^5(m)^g^a^a^g^t^a^5(x)^a^g^g^T(m)^5(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0102 T(m)^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^a^g^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^t^5(x)^A(m)^5(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0103 G(m)^G(m)^A(m)^G(m)^T(m)^g^t^5(x)^a^g^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^A(m)^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)
M-0104 T(m)^A(m)^T(m)^T(m)^5(m)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^t^g^5(m)^G(m)^5(m)^A(m)^A(m)
M-0105 5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^A(m)^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0106 5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^a^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0107 G(m)^G(m)^5(m)^A(m)^5(m)^g^t^a^g^a^a^t^g^g^a^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)^T(m)
M-0108 G(m)^G(m)^A(m)^5(m)^A(m)^t^t^g^t^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^G(m)^G(m)^A(m)^G(m)^5(m)
M-0109 A(m)^T(m)^5(m)^A(m)^5(m)^t^g^5(x)^t^g^t^a^5(x)^a^g^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^G(m)
M-0110 T(m)^T(m)^5(m)^A(m)^5(m)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^g^5(x)^5(x)^a^G(m)^G(m)^5(m)^T(m)^T(m)
M-0111 T(m)^5(m)^A(m)^5(m)^T(m)^a^g^g^5(x)^t^t^5(x)^a^5(x)^5(x)^T(m)^5(m)^A(m)^A(m)^A(m)
M-0112 T(m)^T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^g^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^a^g^g^5(m)^T(m)^T(m)^5(m)^A(m)
M-0113 A(m)^T(m)^G(m)^T(m)^A(m)^g^g^g^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(m)^T(m)^5(m)^A(m)^5(m)
M-0114 5(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^5(x)^a^g^g^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^A(m)^T(m)^G(m)^T(m)^A(m)
M-0115 G(m)^5(m)^T(m)^5(m)^G(m)^g^a^t^g^a^a^a^g^g^g^G(m)^A(m)^A(m)^A(m)^G(m)
M-0116 G(m)^5(m)^T(m)^5(m)^A(m)^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^T(m)^G(m)^T(m)^5(m)^A(m)
M-0117 5(m)^G(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(x)^a^g^t^g^g^g^t^5(x)^a^T(m)^T(m)^G(m)^5(m)^5(m)
M-0118 A(m)^G(m)^T(m)^5(m)^A(m)^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(x)^a^t^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^A(m)
M-0119 G(m)^G(m)^G(m)^A(m)^G(m)^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(m)^A(m)^T(m)^5(m)^T(m)
M-0120 A(m)^T(m)^G(m)^G(m)^A(m)^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0121 T(m)^G(m)^5(m)^A(m)^T(m)^g^g^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^T(m)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0122 5(m)^A(m)^A(m)^T(m)^G(m)^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(m)^5(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0123 T(m)^A(m)^A(m)^G(m)^G(m)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)
M-0124 A(m)^T(m)^5(m)^5(m)^G(m)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(m)^A(m)^5(m)^5(m)^5(m)
M-0125 G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^T(m)^a^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^5(m)
M-0126 G(m)^T(m)^G(m)^5(m)^A(m)^g^a^g^g^g^t^g^a^g^g^A(m)^A(m)^G(m)^5(m)^A(m)
M-0127 G(m)^T(m)^G(m)^A(m)^5(m)^t^g^t^a^g^t^a^g^t^5(x)^5(m)^T(m)^5(m)^5(m)^T(m)
M-0128 T(m)^5(m)^5(m)^T(m)^T(m)^5(x)^t^t^5(x)^a^g^g^t^g^a^5(m)^T(m)^G(m)^T(m)^A(m)
M-0129 5(m)^T(m)^T(m)^T(m)^5(m)^5(x)^t^t^5(x)^t^t^5(x)^a^g^g^T(m)^G(m)^A(m)^5(m)^T(m)
M-0130 A(m)^G(m)^G(m)^T(m)^T(m)^5(x)^t^a^5(x)^a^g^t^g^g^5(x)^T(m)^T(m)^G(m)^T(m)^5(m)
M-0131 A(m)^G(m)^5(m)^5(m)^A(m)^t^g^g^t^g^5(x)^t^5(x)^t^5(x)^T(m)^T(m)^G(m)^A(m)^T(m)
M-0132 A(m)^G(m)^G(m)^T(m)^5(m)^5(x)^a^a^t^g^t^a^g^g^a^G(m)^5(m)^5(m)^A(m)^T(m)
M-0133 G(m)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^5(x)^5(x)^a^a^g^g^t^5(x)^5(x)^a^A(m)^T(m)^G(m)^T(m)^A(m)
M-0134 G(m)^5(m)^A(m)^5(m)^5(m)^5(x)^t^5(x)^t^t^g^g^5(x)^t^5(x)^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0135 A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^5(x)^t^g^5(x)^a^a^5(x)^t^g^a^G(m)^5(m)^A(m)^G(m)^5(m)
M-0136 T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^A(m)^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^g^5(x)^G(m)^5(m)^T(m)^T(m)^T(m)
M-0137 A(m)^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)^5(x)^5(x)^t^g^g^t^5(x)^5(x)^a^a^G(m)^A(m)^T(m)^T(m)^5(m)
M-0138 5(m)^A(m)^A(m)^G(m)^G(m)^a^a^g^a^g^a^g^a^5(x)^5(x)^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)^5(m)
M-0139 G(m)^G(m)^A(m)^5(m)^A(m)^a^g^g^a^a^g^a^g^a^g^A(m)^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0140 A(m)^A(m)^T(m)^A(m)^A(m)^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0141 A(m)^A(m)^A(m)^T(m)^A(m)^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a^5(m)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0142 G(m)^A(m)^T(m)^G(m)^A(m)^a^a^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(m)^5(m)^A(m)^A(m)^5(m)
M-0143 A(m)^5(m)^A(m)^G(m)^A(m)^t^g^a^a^a^t^a^a^t^5(x)^A(m)^5(m)^A(m)^5(m)^5(m)
M-0144 5(m)^T(m)^A(m)^A(m)^5(m)^a^g^a^t^g^a^a^a^t^a^A(m)^T(m)^5(m)^A(m)^5(m)
M-0145 T(m)^5(m)^T(m)^A(m)^A(m)^5(x)^a^g^a^t^g^a^a^a^t^A(m)^A(m)^T(m)^5(m)^A(m)
M-0146 5(m)^A(m)^T(m)^5(m)^T(m)^a^a^5(x)^a^g^a^t^g^a^a^A(m)^T(m)^A(m)^A(m)^T(m)
M-0147 5(m)^A(m)^5(m)^A(m)^T(m)^5(x)^t^a^a^5(x)^a^g^a^t^g^A(m)^A(m)^A(m)^T(m)^A(m)
M-0148 A(m)^A(m)^5(m)^A(m)^G(m)^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^t^5(x)^t^a^a^5(m)^A(m)^G(m)^A(m)^T(m)
M-0149 T(m)^A(m)^5(m)^G(m)^5(m)^a^a^a^a^5(x)^a^g^5(x)^5(x)^a^5(m)^A(m)^T(m)^5(m)^T(m)
M-0150 5(m)^A(m)^A(m)^G(m)^G(m)^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^a^t^t^G(m)^5(m)^A(m)^G(m)^A(m)
[表4]
M-0151 G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(m)^T(m)^A(m)^G(m)^A(m)
M-0152 G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^t^g^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(m)^T(m)^A(m)^5(m)^T(m)
M-0153 5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)^g^g^g^t^a^g^g^g^5(x)^5(x)^T(m)^5(m)^A(m)^G(m)^A(m)
M-0154 5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^5(x)^5(m)^T(m)^5(m)^A(m)^G(m)
M-0155 G(m)^T(m)^G(m)^G(m)^A(m)^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(x)^G(m)^A(m)^A(m)^G(m)^A(m)
M-0156 5(m)^G(m)^T(m)^G(m)^G(m)^a^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(m)^G(m)^A(m)^A(m)^G(m)
M-0157 A(m)^5(m)^5(m)^G(m)^T(m)^g^g^a^a^a^g^g^g^t^a^G(m)^5(m)^5(m)^G(m)^A(m)
M-0158 G(m)^A(m)^5(m)^5(m)^G(m)^t^g^g^a^a^a^g^g^g^t^A(m)^G(m)^5(m)^5(m)^G(m)
M-0159 G(m)^5(m)^5(m)^G(m)^T(m)^t^t^t^g^t^a^g^5(x)^5(x)^t^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0160 G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^G(m)^t^t^t^t^g^t^a^g^5(x)^5(x)^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0161 G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^5(m)^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(x)^T(m)^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0162 G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^5(x)^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(m)^T(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0163 A(m)^T(m)^T(m)^5(m)^A(m)^5(x)^t^g^a^g^a^g^t^g^5(x)^G(m)^5(m)^A(m)^A(m)^G(m)
M-0164 5(m)^A(m)^T(m)^A(m)^T(m)^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^T(m)^G(m)^5(m)^G(m)^5(m)
M-0165 G(m)^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^G(m)
M-0166 5(m)^A(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(x)^t^g^t^a^5(x)^a^g^g^g^5(m)^5(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0167 G(m)^G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^a^5(x)^t^g^5(x)^t^g^t^a^5(x)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0168 T(m)^5(m)^A(m)^G(m)^5(m)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^t^g^T(m)^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0169 5(m)^5(m)^G(m)^5(m)^T(m)^5(x)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(m)^A(m)^T(m)^G(m)^T(m)
M-0170 G(m)^5(m)^5(m)^G(m)^G(m)^g^5(x)^5(x)^a^g^t^g^g^g^t^5(m)^A(m)^T(m)^T(m)^G(m)
M-0171 G(m)^G(m)^A(m)^T(m)^A(m)^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(x)^t^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)^5(m)
M-0172 T(m)^G(m)^G(m)^A(m)^T(m)^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(x)^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0173 5(m)^A(m)^T(m)^G(m)^G(m)^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0174 G(m)^5(m)^A(m)^T(m)^G(m)^g^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^T(m)^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0175 G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^5(m)^a^t^g^g^a^t^a^g^5(x)^a^T(m)^5(m)^T(m)^T(m)^G(m)
M-0176 T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^A(m)
M-0177 A(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0178 A(m)^A(m)^T(m)^G(m)^A(m)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0179 T(m)^5(m)^A(m)^A(m)^T(m)^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^A(m)^5(m)^5(m)^G(m)^A(m)
M-0180 G(m)^T(m)^5(m)^A(m)^A(m)^t^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(m)^A(m)^5(m)^5(m)^G(m)
M-0181 G(m)^G(m)^T(m)^5(m)^A(m)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^G(m)^5(m)^A(m)^5(m)^5(m)
M-0182 G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^5(m)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^T(m)^G(m)^5(m)^A(m)^5(m)
M-0183 G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(m)^T(m)^G(m)^5(m)^A(m)
M-0184 G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)^5(m)
M-0185 A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0186 5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0187 5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0188 G(m)^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^A(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0189 G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^A(m)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0190 A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)
M-0191 G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^A(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0192 T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^A(m)^A(m)^T(m)^G(m)^A(m)
M-0193 5(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(m)^A(m)^A(m)^T(m)^G(m)
M-0194 5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^A(m)^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^T(m)^5(m)^A(m)^A(m)^T(m)
M-0195 5(m)^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^G(m)^T(m)^5(m)^A(m)^A(m)
M-0196 A(m)^5(m)^5(m)^5(m)^T(m)^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^G(m)^G(m)^T(m)^5(m)^A(m)
M-0197 A(m)^G(m)^A(m)^5(m)^5(m)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0198 T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0199 G(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0200 G(m)^G(m)^T(m)^G(m)^A(m)^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^G(m)
[表5]
M-0201 A(m)^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^G(m)^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)
M-0202 A(m)^A(m)^G(m)^G(m)^T(m)^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^G(m)^G(m)^5(m)^5(m)^A(m)
M-0203 G(m)^T(m)^A(m)^A(m)^G(m)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)
M-0204 G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^A(m)^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0205 G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0206 5(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^A(m)
M-0207 5(m)^5(m)^G(m)^G(m)^G(m)^t^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(m)^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0208 T(m)^5(m)^5(m)^G(m)^G(m)^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g^A(m)^5(m)^5(m)^5(m)^T(m)
M-0209 G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^5(m)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g^A(m)^G(m)^A(m)^5(m)^5(m)
M-0210 G(m)^G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)^5(m)
M-0211 G(m)^G(m)^G(m)^A(m)^T(m)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)
M-0212 G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^A(m)^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^G(m)^T(m)^G(m)^A(m)^G(m)
M-0213 A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)^A(m)
M-0214 T(m)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^A(m)^G(m)^G(m)^T(m)^G(m)
M-0215 G(m)^T(m)^A(m)^G(m)^G(m)^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^A(m)^A(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0216 G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^G(m)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^T(m)^A(m)^A(m)^G(m)^G(m)
M-0217 G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^G(m)^T(m)^A(m)^A(m)^G(m)
M-0218 T(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)^A(m)
M-0219 5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^A(m)
M-0220 G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0221 A(m)^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(m)^5(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0222 5(m)^A(m)^G(m)^5(m)^T(m)^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a^T(m)^5(m)^5(m)^G(m)^G(m)
M-0223 5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^5(m)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^A(m)^T(m)^5(m)^5(m)^G(m)
M-0224 T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^G(m)^A(m)^T(m)^5(m)^5(m)
M-0225 T(m)^T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g^G(m)^G(m)^A(m)^T(m)^5(m)
M-0226 G(m)^T(m)^T(m)^5(m)^5(m)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^G(m)^G(m)^G(m)^A(m)^T(m)
M-0227 A(m)^G(m)^T(m)^T(m)^5(m)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^A(m)
M-0228 T(m)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0229 T(m)^T(m)^A(m)^G(m)^G(m)^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0230 G(m)^T(m)^T(m)^A(m)^G(m)^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^A(m)^G(m)^5(m)^T(m)^G(m)
M-0231 G(m)^G(m)^T(m)^T(m)^A(m)^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(m)^A(m)^G(m)^5(m)^T(m)
M-0232 G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^T(m)^t^a^g^g^g^a^g^a^g^t^T(m)^5(m)^5(m)^A(m)^G(m)
M-0233 G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^T(m)^T(m)^5(m)^5(m)^A(m)
M-0234 A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^G(m)^g^t^t^a^g^g^g^a^g^a^G(m)^T(m)^T(m)^5(m)^5(m)
M-0235 5(m)^A(m)^G(m)^G(m)^G(m)^g^g^t^t^a^g^g^g^a^g^A(m)^G(m)^T(m)^T(m)^5(m)
M-0236 A(m)^G(m)^5(m)^A(m)^G(m)^g^g^g^g^t^t^a^g^g^g^A(m)^G(m)^A(m)^G(m)^T(m)
M-0237 G(m)^A(m)^A(m)^G(m)^5(m)^a^g^g^g^g^g^t^t^a^g^G(m)^G(m)^A(m)^G(m)^A(m)
M-0238 G(m)^G(m)^A(m)^G(m)^5(m)^5(x)^a^t^g^g^t^g^5(x)^t^5(x)^T(m)^5(m)^T(m)^T(m)^G(m)
M-0239 A(m)^G(m)^5(m)^A(m)^5(m)^5(x)^5(x)^t^5(x)^t^t^g^g^5(x)^t^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^G(m)
M-0240 G(m)^5(m)^5(m)^5(m)^T(m)^g^5(x)^a^a^5(x)^t^g^a^g^5(x)^A(m)^G(m)^5(m)^A(m)^5(m)
M-0241 G(m)^A(m)^G(m)^G(m)^5(m)^5(x)^5(x)^t^g^5(x)^a^a^5(x)^t^g^A(m)^G(m)^5(m)^A(m)^G(m)
M-0242 A(m)^G(m)^G(m)^A(m)^A(m)^g^a^g^a^g^a^5(x)^5(x)^t^g^G(m)^T(m)^5(m)^5(m)^A(m)
M-0243 A(m)^A(m)^G(m)^G(m)^A(m)^a^g^a^g^a^g^a^5(x)^5(x)^t^G(m)^G(m)^T(m)^5(m)^5(m)
M-0244 A(m)^5(m)^A(m)^A(m)^G(m)^g^a^a^g^a^g^a^g^a^5(x)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)^T(m)
M-0245 G(m)^A(m)^5(m)^A(m)^A(m)^g^g^a^a^g^a^g^a^g^a^5(m)^5(m)^T(m)^G(m)^G(m)
M-0246 T(m)^G(m)^A(m)^A(m)^A(m)^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^A(m)^A(m)^5(m)^G(m)^G(m)
[表6]
L-0001 T(V)^5(L)^A(L)^a^t^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^g^5(L)^T(L)^G(V)
L-0002 T(V)^T(L)^5(L)^a^a^t^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^G(L)^5(L)^T(V)
L-0003 G(V)^T(L)^T(L)^t^t^5(x)^a^a^t^g^a^a^a^5(L)^5(L)^T(V)
L-0004 5(V)^T(L)^G(L)^t^t^t^t^5(x)^a^a^t^g^a^A(L)^A(L)^5(V)
L-0005 A(V)^T(L)^5(L)^t^g^t^t^t^t^5(x)^a^a^t^G(L)^A(L)^A(V)
L-0006 5(V)^A(L)^G(L)^g^a^t^5(x)^t^g^t^t^t^t^5(L)^A(L)^A(V)
L-0007 T(V)^G(L)^5(L)^a^g^g^a^t^5(x)^t^g^t^t^T(L)^T(L)^5(V)
L-0008 A(V)^5(L)^5(L)^t^g^g^a^a^5(x)^t^t^t^t^G(L)^5(L)^A(V)
L-0009 G(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^t^g^g^a^a^5(x)^t^t^T(L)^T(L)^G(V)
L-0010 5(V)^T(L)^5(L)^5(x)^a^a^g^t^t^t^5(x)^5(x)^a^G(L)^T(L)^G(V)
L-0011 A(V)^G(L)^5(L)^a^g^g^a^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^A(L)^G(L)^T(V)
L-0012 G(V)^A(L)^A(L)^g^5(x)^a^g^g^a^t^5(x)^t^5(x)^5(L)^A(L)^A(V)
L-0013 A(V)^T(L)^A(L)^5(x)^a^g^a^a^a^5(x)^t^t^5(x)^T(L)^5(L)^T(V)
L-0014 5(V)^T(L)^T(L)^5(x)^a^t^t^5(x)^t^t^5(x)^a^g^G(L)^5(L)^T(V)
L-0015 5(V)^G(L)^T(L)^g^t^5(x)^t^t^5(x)^a^t^t^5(x)^T(L)^T(L)^5(V)
L-0016 T(V)^5(L)^T(L)^t^t^a^t^t^5(x)^t^g^t^5(x)^G(L)^T(L)^G(V)
L-0017 G(V)^T(L)^5(L)^t^t^t^a^t^t^5(x)^t^g^t^5(L)^G(L)^T(V)
L-0018 G(V)^A(L)^G(L)^t^5(x)^t^t^t^a^t^t^5(x)^t^G(L)^T(L)^5(V)
L-0019 A(V)^T(L)^5(L)^g^a^g^t^5(x)^t^t^t^a^t^T(L)^5(L)^T(V)
L-0020 A(V)^5(L)^T(L)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^t^t^g^a^5(x)^A(L)^T(L)^5(V)
L-0021 A(V)^T(L)^5(L)^t^5(x)^a^g^t^t^5(x)^t^t^5(x)^5(L)^5(L)^G(V)
L-0022 5(V)^G(L)^A(L)^t^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^5(x)^t^T(L)^5(L)^5(V)
L-0023 5(V)^T(L)^5(L)^g^a^t^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^5(L)^T(L)^T(V)
L-0024 T(V)^T(L)^T(L)^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^5(x)^t^g^5(L)^T(L)^G(V)
L-0025 5(V)^T(L)^T(L)^t^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^5(x)^t^G(L)^5(L)^T(V)
L-0026 5(V)^T(L)^G(L)^5(x)^5(x)^t^g^g^a^5(x)^t^t^5(x)^T(L)^5(L)^A(V)
L-0027 G(V)^T(L)^T(L)^g^a^5(x)^5(x)^t^t^t^g^g^g^G(L)^T(L)^G(V)
L-0028 A(V)^5(L)^5(L)^5(x)^t^g^5(x)^t^t^g^t^t^g^A(L)^5(L)^5(V)
L-0029 A(V)^5(L)^T(L)^t^t^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^t^5(x)^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0030 5(V)^T(L)^5(L)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^t^t^5(x)^a^5(L)^T(L)^5(V)
L-0031 T(V)^5(L)^T(L)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^t^t^5(x)^A(L)^5(L)^T(V)
L-0032 T(V)^G(L)^5(L)^a^t^t^g^g^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^A(V)
L-0033 T(V)^5(L)^T(L)^t^t^t^t^t^g^g^t^g^5(x)^A(L)^T(L)^T(V)
L-0034 5(V)^T(L)^G(L)^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^t^t^g^G(L)^T(L)^5(V)
L-0035 A(V)^A(L)^G(L)^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^a^t^5(L)^G(L)^G(V)
L-0036 5(V)^A(L)^A(L)^g^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^a^T(L)^5(L)^G(V)
L-0037 5(V)^5(L)^A(L)^a^g^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^A(L)^T(L)^5(V)
L-0038 5(V)^5(L)^G(L)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^5(x)^t^a^t^5(L)^5(L)^A(V)
L-0039 T(V)^5(L)^A(L)^t^t^a^a^g^g^5(x)^t^5(x)^5(x)^G(L)^5(L)^5(V)
L-0040 T(V)^5(L)^A(L)^t^5(x)^a^t^t^a^a^g^g^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0041 5(V)^T(L)^G(L)^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^t^5(x)^a^t^T(L)^A(L)^A(V)
L-0042 G(V)^5(L)^T(L)^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^t^5(x)^a^T(L)^T(L)^A(V)
L-0043 T(V)^G(L)^5(L)^t^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^t^5(x)^A(L)^T(L)^T(V)
L-0044 T(V)^A(L)^T(L)^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^g^g^t^5(x)^G(L)^5(L)^T(V)
L-0045 G(V)^A(L)^T(L)^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^g^g^T(L)^5(L)^G(V)
L-0046 T(V)^T(L)^5(L)^g^g^t^t^g^t^5(x)^5(x)^t^g^G(L)^T(L)^5(V)
L-0047 G(V)^5(L)^T(L)^g^t^a^g^a^t^a^5(x)^t^g^G(L)^G(L)^G(V)
L-0048 5(V)^A(L)^G(L)^g^g^5(x)^t^g^t^a^g^a^t^A(L)^5(L)^T(V)
L-0049 T(V)^5(L)^T(L)^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^t^t^5(x)^5(x)^A(L)^G(L)^G(V)
L-0050 T(V)^T(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^t^t^5(x)^5(L)^A(L)^G(V)
[表7]
L-0051 5(V)^A(L)^G(L)^a^g^t^5(x)^a^t^t^5(x)^t^5(x)^5(L)^A(L)^5(V)
L-0052 A(V)^G(L)^T(L)^5(x)^a^g^a^g^t^5(x)^a^t^t^5(L)^T(L)^5(V)
L-0053 G(V)^G(L)^5(L)^5(x)^a^g^a^a^g^a^t^g^a^G(L)^T(L)^5(V)
L-0054 T(V)^T(L)^5(L)^a^a^a^g^5(x)^t^a^g^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^T(V)
L-0055 G(V)^T(L)^T(L)^5(x)^a^a^a^g^5(x)^t^a^g^5(x)^5(L)^T(L)^5(V)
L-0056 G(V)^G(L)^G(L)^g^t^t^5(x)^a^a^a^g^5(x)^t^A(L)^G(L)^5(V)
L-0057 T(V)^G(L)^G(L)^g^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a^A(L)^G(L)^G(V)
L-0058 G(V)^A(L)^G(L)^5(x)^a^t^g^a^t^a^t^5(x)^5(x)^A(L)^G(L)^T(V)
L-0059 G(V)^5(L)^5(L)^t^g^g^a^a^5(x)^a^t^t^5(x)^G(L)^A(L)^G(V)
L-0060 A(V)^G(L)^5(L)^5(x)^t^g^g^a^a^5(x)^a^t^t^5(L)^G(L)^A(V)
L-0061 5(V)^5(L)^A(L)^g^g^a^t^a^g^a^g^5(x)^t^G(L)^T(L)^G(V)
L-0062 G(V)^A(L)^5(L)^a^a^a^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(L)^A(L)^G(V)
L-0063 5(V)^5(L)^A(L)^g^a^5(x)^a^a^a^a^5(x)^t^5(x)^5(L)^A(L)^5(V)
L-0064 G(V)^G(L)^T(L)^5(x)^5(x)^a^g^a^5(x)^a^a^a^a^5(L)^T(L)^5(V)
L-0065 G(V)^5(L)^T(L)^g^5(x)^t^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^A(L)^T(L)^T(V)
L-0066 A(V)^A(L)^T(L)^g^g^g^a^g^t^a^g^t^g^G(L)^G(L)^T(V)
L-0067 5(V)^T(L)^G(L)^a^a^a^t^g^g^g^a^g^t^A(L)^G(L)^T(V)
L-0068 G(V)^A(L)^G(L)^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t^g^A(L)^A(L)^A(V)
L-0069 5(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^t^g^a^T(L)^A(L)^5(V)
L-0070 G(V)^A(L)^G(L)^5(x)^a^g^a^a^g^g^t^a^g^G(L)^T(L)^T(V)
L-0071 A(V)^T(L)^G(L)^g^g^g^g^a^a^g^t^t^g^G(L)^5(L)^T(V)
L-0072 5(V)^T(L)^G(L)^a^t^g^5(x)^a^t^t^g^t^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0073 G(V)^G(L)^5(L)^a^g^a^t^g^a^5(x)^5(x)^a^g^G(L)^T(L)^A(V)
L-0074 T(V)^5(L)^5(L)^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^T(L)^G(L)^T(V)
L-0075 G(V)^A(L)^G(L)^g^a^a^g^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(x)^5(L)^A(L)^T(V)
L-0076 A(V)^G(L)^5(L)^a^g^a^a^g^a^g^g^a^a^G(L)^5(L)^A(V)
L-0077 A(V)^T(L)^A(L)^a^g^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^5(x)^A(L)^T(L)^G(V)
L-0078 G(V)^A(L)^A(L)^t^a^a^g^g^a^a^a^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^A(V)
L-0079 5(V)^T(L)^A(L)^5(x)^t^a^g^a^g^g^a^t^g^A(L)^A(L)^T(V)
L-0080 5(V)^A(L)^G(L)^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^t^A(L)^G(L)^A(V)
L-0081 5(V)^T(L)^G(L)^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^A(L)^5(L)^T(V)
L-0082 A(V)^5(L)^T(L)^g^g^a^a^g^a^g^g^a^g^G(L)^5(L)^T(V)
L-0083 A(V)^T(L)^G(L)^t^g^t^t^g^a^g^a^5(x)^t^G(L)^G(L)^T(V)
L-0084 A(V)^G(L)^G(L)^g^a^g^a^5(x)^a^t^g^g^5(x)^G(L)^T(L)^A(V)
L-0085 A(V)^G(L)^A(L)^g^g^a^a^g^a^g^t^t^g^G(L)^A(L)^A(V)
L-0086 T(V)^T(L)^G(L)^a^g^a^a^g^t^g^g^a^a^G(L)^A(L)^G(V)
L-0087 G(V)^G(L)^T(L)^g^t^g^a^a^5(x)^a^t^g^g^G(L)^T(L)^A(V)
L-0088 A(V)^G(L)^G(L)^g^g^t^g^t^g^a^a^5(x)^a^T(L)^G(L)^G(V)
L-0089 G(V)^G(L)^A(L)^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(x)^G(L)^A(L)^A(V)
L-0090 5(V)^5(L)^G(L)^t^t^t^t^g^t^a^g^5(x)^5(x)^T(L)^G(L)^5(V)
L-0091 T(V)^G(L)^G(L)^5(x)^t^g^t^5(x)^t^t^g^t^a^G(L)^G(L)^5(V)
L-0092 5(V)^5(L)^T(L)^g^t^t^t^g^a^t^5(x)^t^g^5(L)^G(L)^T(V)
L-0093 5(V)^T(L)^5(L)^5(x)^t^g^t^t^t^g^a^t^5(x)^T(L)^G(L)^5(V)
L-0094 G(V)^G(L)^T(L)^5(x)^t^5(x)^a^t^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^A(V)
L-0095 G(V)^T(L)^A(L)^5(x)^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(L)^T(L)^T(V)
L-0096 T(V)^5(L)^5(L)^a^g^g^t^g^t^t^t^g^t^T(L)^G(L)^A(V)
L-0097 5(V)^A(L)^5(L)^g^a^a^g^t^a^5(x)^a^g^g^T(L)^5(L)^G(V)
L-0098 T(V)^G(L)^A(L)^g^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^t^5(x)^a^5(L)^G(L)^5(V)
L-0099 A(V)^T(L)^T(L)^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^t^G(L)^5(L)^G(V)
L-0100 5(V)^A(L)^T(L)^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^A(L)^G(L)^T(V)
[表8]
L-0101 G(V)^G(L)^5(L)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^A(L)^G(L)^A(V)
L-0102 5(V)^G(L)^G(L)^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^T(L)^G(L)^A(V)
L-0103 5(V)^5(L)^G(L)^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(L)^T(L)^G(V)
L-0104 A(V)^G(L)^A(L)^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^G(L)^G(L)^5(V)
L-0105 G(V)^G(L)^A(L)^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0106 5(V)^5(L)^A(L)^g^g^a^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(L)^A(L)^T(V)
L-0107 5(V)^G(L)^T(L)^a^g^a^a^t^g^g^a^t^g^G(L)^T(L)^T(V)
L-0108 5(V)^A(L)^T(L)^t^g^t^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^g^G(L)^A(L)^G(V)
L-0109 5(V)^5(L)^G(L)^g^g^a^5(x)^a^t^t^g^t^a^A(L)^5(L)^5(V)
L-0110 T(V)^5(L)^A(L)^5(x)^t^g^5(x)^t^g^t^a^5(x)^a^G(L)^G(L)^G(V)
L-0111 5(V)^T(L)^G(L)^g^a^t^5(x)^a^5(x)^t^g^5(x)^t^G(L)^T(L)^A(V)
L-0112 G(V)^5(L)^T(L)^g^g^a^t^5(x)^a^5(x)^t^g^5(x)^T(L)^G(L)^T(V)
L-0113 T(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^g^5(x)^5(x)^A(L)^G(L)^G(V)
L-0114 G(V)^5(L)^T(L)^5(x)^a^5(x)^t^a^g^g^5(x)^t^t^5(L)^A(L)^5(V)
L-0115 5(V)^G(L)^G(L)^a^t^g^a^a^a^g^g^g^g^A(L)^A(L)^A(V)
L-0116 5(V)^A(L)^T(L)^a^g^g^a^5(x)^a^t^g^t^5(x)^A(L)^G(L)^G(V)
L-0117 T(V)^5(L)^A(L)^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^T(L)^G(L)^T(V)
L-0118 5(V)^T(L)^5(L)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^A(L)^T(L)^G(V)
L-0119 5(V)^G(L)^5(L)^t^5(x)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^A(L)^5(L)^A(V)
L-0120 5(V)^A(L)^5(L)^a^t^t^g^a^g^5(x)^a^t^5(x)^T(L)^G(L)^5(V)
L-0121 A(V)^G(L)^T(L)^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(x)^A(L)^T(L)^5(V)
L-0122 G(V)^G(L)^G(L)^a^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^A(L)^G(L)^5(V)
L-0123 A(V)^T(L)^A(L)^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(x)^t^G(L)^G(L)^T(V)
L-0124 A(V)^T(L)^G(L)^g^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^T(L)^G(L)^5(V)
L-0125 5(V)^T(L)^G(L)^5(x)^a^t^g^g^a^t^a^g^5(x)^A(L)^T(L)^5(V)
L-0126 T(V)^5(L)^5(L)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g^A(L)^G(L)^A(V)
L-0127 5(V)^T(L)^G(L)^t^a^g^t^a^g^t^5(x)^5(x)^t^5(L)^5(L)^T(V)
L-0128 T(V)^5(L)^T(L)^t^5(x)^a^g^g^t^g^a^5(x)^t^G(L)^T(L)^A(V)
L-0129 T(V)^5(L)^G(L)^5(x)^a^g^g^t^t^5(x)^t^a^5(x)^A(L)^G(L)^T(V)
L-0130 A(V)^T(L)^5(L)^g^5(x)^a^g^g^t^t^5(x)^t^a^5(L)^A(L)^G(V)
L-0131 A(V)^G(L)^5(L)^5(x)^a^t^g^g^t^g^5(x)^t^5(x)^T(L)^5(L)^T(V)
L-0132 5(V)^5(L)^A(L)^a^t^g^t^a^g^g^a^g^5(x)^5(L)^A(L)^T(V)
L-0133 G(V)^G(L)^T(L)^5(x)^5(x)^a^a^t^g^t^a^g^g^A(L)^G(L)^5(V)
L-0134 5(V)^T(L)^5(L)^5(x)^a^a^g^g^t^5(x)^5(x)^a^a^T(L)^G(L)^T(V)
L-0135 T(V)^G(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^g^t^5(x)^5(x)^A(L)^A(L)^T(V)
L-0136 5(V)^5(L)^A(L)^a^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^g^5(L)^G(L)^5(V)
L-0137 A(V)^5(L)^5(L)^t^g^g^t^5(x)^5(x)^a^a^g^a^T(L)^T(L)^5(V)
L-0138 G(V)^A(L)^5(L)^a^a^g^g^a^a^g^a^g^a^G(L)^A(L)^5(V)
L-0139 T(V)^A(L)^A(L)^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^G(L)^G(L)^G(V)
L-0140 A(V)^A(L)^T(L)^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^A(L)^5(L)^G(V)
L-0141 A(V)^A(L)^A(L)^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^A(L)^A(L)^5(V)
L-0142 G(V)^A(L)^A(L)^a^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(L)^A(L)^A(V)
L-0143 A(V)^T(L)^G(L)^a^a^a^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^A(L)^5(L)^5(V)
L-0144 5(V)^T(L)^A(L)^a^5(x)^a^g^a^t^g^a^a^a^T(L)^A(L)^A(V)
L-0145 5(V)^5(L)^A(L)^5(x)^a^t^5(x)^t^a^a^5(x)^a^g^A(L)^T(L)^G(V)
L-0146 5(V)^A(L)^G(L)^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^t^5(x)^t^a^a^5(L)^A(L)^G(V)
L-0147 A(V)^5(L)^A(L)^g^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^t^5(x)^t^a^A(L)^5(L)^A(V)
L-0148 A(V)^5(L)^G(L)^5(x)^a^a^a^a^5(x)^a^g^5(x)^5(x)^A(L)^5(L)^A(V)
L-0149 A(V)^A(L)^G(L)^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^a^t^T(L)^G(L)^5(V)
L-0150 G(V)^5(L)^A(L)^a^g^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^A(L)^T(L)^T(V)
[表9]
L-0151 5(V)^G(L)^T(L)^5(x)^a^t^a^t^a^g^a^t^a^T(L)^T(L)^T(V)
L-0152 A(V)^G(L)^5(L)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^a^t^5(x)^G(L)^G(L)^A(V)
L-0153 T(V)^5(L)^5(L)^a^a^g^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^G(L)^A(L)^T(V)
L-0154 A(V)^T(L)^A(L)^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^g^g^t^5(L)^G(L)^5(V)
L-0155 5(V)^G(L)^A(L)^t^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^g^G(L)^T(L)^5(V)
L-0156 5(V)^5(L)^A(L)^g^a^a^g^aAt^g^a^g^t^5(L)^A(L)^G(V)
L-0157 G(V)^5(L)^5(L)^a^g^a^a^g^a^t^g^a^g^T(L)^5(L)^A(V)
L-0158 A(V)^G(L)^G(L)^5(x)^5(x)^a^g^a^a^g^a^t^g^A(L)^G(L)^T(V)
L-0159 5(V)^A(L)^G(L)^g^5(x)^5(x)^a^g^a^a^g^a^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0160 G(V)^G(L)^T(L)^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a^a^g^G(L)^A(L)^T(V)
L-0161 G(V)^G(L)^G(L)^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a^a^G(L)^G(L)^A(V)
L-0162 G(V)^T(L)^G(L)^g^g^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^A(L)^A(L)^G(V)
L-0163 A(V)^G(L)^T(L)^g^g^g^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^G(L)^A(L)^A(V)
L-0164 G(V)^A(L)^G(L)^5(x)^5(x)^t^g^g^a^a^5(x)^a^t^T(L)^5(L)^G(V)
L-0165 A(V)^T(L)^G(L)^g^g^a^g^t^a^g^t^g^g^G(L)^T(L)^G(V)
L-0166 A(V)^A(L)^A(L)^t^g^g^g^a^g^t^a^g^t^G(L)^G(L)^G(V)
L-0167 G(V)^A(L)^A(L)^a^t^g^g^g^a^g^t^a^g^T(L)^G(L)^G(V)
L-0168 G(V)^5(L)^T(L)^t^g^a^t^a^5(x)^t^g^a^a^A(L)^T(L)^G(V)
L-0169 A(V)^G(L)^5(L)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t^g^a^A(L)^A(L)^T(V)
L-0170 A(V)^G(L)^A(L)^g^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t^G(L)^A(L)^A(V)
L-0171 5(V)^A(L)^G(L)^a^g^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(x)^T(L)^G(L)^A(V)
L-0172 G(V)^5(L)^A(L)^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^T(L)^A(L)^G(V)
L-0173 T(V)^G(L)^5(L)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(L)^T(L)^A(V)
L-0174 G(V)^T(L)^G(L)^t^t^g^a^g^a^5(x)^t^g^g^T(L)^G(L)^G(V)
L-0175 T(V)^G(L)^T(L)^g^t^t^g^a^g^a^5(x)^t^g^G(L)^T(L)^G(V)
L-0176 G(V)^A(L)^T(L)^g^t^g^t^t^g^a^g^a^5(x)^T(L)^G(L)^G(V)
L-0177 T(V)^G(L)^A(L)^t^g^t^g^t^t^g^a^g^a^5(L)^T(L)^G(V)
L-0178 T(V)^G(L)^T(L)^g^a^a^5(x)^a^t^g^g^g^t^A(L)^G(L)^G(V)
L-0179 G(V)^T(L)^G(L)^t^g^a^a^5(x)^a^t^g^g^g^T(L)^A(L)^G(V)
L-0180 G(V)^G(L)^G(L)^t^g^t^g^a^a^5(x)^a^t^g^G(L)^G(L)^T(V)
L-0181 T(V)^G(L)^G(L)^a^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(L)^G(L)^A(V)
L-0182 T(V)^A(L)^T(L)^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^T(L)^G(L)^5(V)
L-0183 A(V)^T(L)^A(L)^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^G(L)^T(L)^G(V)
L-0184 G(V)^5(L)^A(L)^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^G(L)^A(L)^G(V)
L-0185 G(V)^G(L)^G(L)^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0186 G(V)^5(L)^5(L)^g^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^A(L)^5(L)^T(V)
L-0187 A(V)^5(L)^A(L)^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^g^g^5(L)^5(L)^G(V)
L-0188 G(V)^A(L)^5(L)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^g^G(L)^5(L)^5(V)
L-0189 G(V)^A(L)^G(L)^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^A(L)^G(L)^G(V)
L-0190 G(V)^5(L)^5(L)^g^g^g^a^5(x)^a^t^t^g^t^A(L)^A(L)^5(V)
L-0191 G(V)^A(L)^T(L)^g^a^a^a^g^g^g^g^a^a^A(L)^G(L)^G(V)
L-0192 G(V)^G(L)^A(L)^t^g^a^a^a^g^g^g^g^a^A(L)^A(L)^G(V)
L-0193 T(V)^5(L)^G(L)^g^a^t^g^a^a^a^g^g^g^G(L)^A(L)^A(V)
L-0194 5(V)^T(L)^5(L)^g^g^a^t^g^a^a^a^g^g^G(L)^G(L)^A(V)
L-0195 5(V)^A(L)^G(L)^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^t^G(L)^T(L)^5(V)
L-0196 G(V)^5(L)^T(L)^5(x)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(L)^A(L)^T(V)
--0197 G(V)^A(L)^G(L)^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(L)^A(L)^T(V)
L-0198 G(V)^G(L)^A(L)^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^G(L)^5(L)^A(V)
L-0199 G(V)^G(L)^G(L)^g^a^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0200 T(V)^G(L)^G(L)^g^g^a^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^T(L)^G(L)^A(V)
[表10]
L-0201 T(V)^A(L)^A(L)^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^T(L)^G(L)^A(V)
L-0202 G(V)^T(L)^A(L)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(L)^T(L)^G(V)
L-0203 G(V)^G(L)^T(L)^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(L)^5(L)^T(V)
L-0204 G(V)^G(L)^G(L)^t^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(L)^5(L)^5(V)
L-0205 5(V)^G(L)^G(L)^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g^A(L)^5(L)^5(V)
L-0206 5(V)^5(L)^G(L)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)^A(L)^5(V)
L-0207 A(V)^T(L)^5(L)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0208 5(V)^A(L)^A(L)^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^g^5(x)^G(L)^5(L)^T(V)
L-0209 T(V)^5(L)^5(L)^a^a^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^G(L)^5(L)^G(V)
L-0210 G(V)^T(L)^5(L)^5(x)^a^a^g^a^t^t^5(x)^t^g^T(L)^G(L)^5(V)
L-0211 5(V)^A(L)^A(L)^g^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^a^T(L)^T(L)^G(V)
L-0212 G(V)^G(L)^5(L)^a^a^g^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(L)^A(L)^T(V)
L-0213 G(V)^A(L)^G(L)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)^A(L)^G(V)
L-0214 T(V)^G(L)^A(L)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(L)^G(L)^A(V)
L-0215 5(V)^A(L)^A(L)^t^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(L)^A(L)^5(V)
L-0216 T(V)^5(L)^A(L)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^G(L)^5(L)^A(V)
L-0217 G(V)^T(L)^5(L)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^T(L)^G(L)^5(V)
L-0218 G(V)^G(L)^T(L)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)^T(L)^G(V)
L-0219 G(V)^G(L)^G(L)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)^G(L)^T(V)
L-0220 G(V)^G(L)^G(L)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)^G(L)^G(V)
L-0221 G(V)^G(L)^G(L)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^A(L)^G(L)^G(V)
L-0222 A(V)^G(L)^G(L)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^G(L)^A(L)^G(V)
L-0223 5(V)^A(L)^G(L)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^A(L)^G(L)^A(V)
L-0224 5(V)^5(L)^A(L)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0225 G(V)^5(L)^5(L)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^T(L)^G(L)^A(V)
L-0226 A(V)^G(L)^G(L)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^A(L)^A(L)^T(V)
L-0227 T(V)^G(L)^A(L)^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(L)^5(L)^A(V)
L-0228 A(V)^G(L)^G(L)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^A(L)^G(L)^G(V)
L-0229 A(V)^A(L)^G(L)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0230 G(V)^A(L)^T(L)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^T(L)^G(L)^A(V)
L-0231 T(V)^A(L)^G(L)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^T(L)^A(L)^A(V)
L-0232 A(V)^G(L)^5(L)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^A(L)^T(L)^5(V)
L-0233 A(V)^G(L)^G(L)^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^G(L)^5(L)^T(V)
L-0234 T(V)^A(L)^G(L)^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^A(L)^G(L)^5(V)
L-0235 T(V)^T(L)^A(L)^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(L)^A(L)^G(V)
L-0236 G(V)^T(L)^T(L)^a^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(L)^5(L)^A(V)
L-0237 G(V)^G(L)^T(L)^t^a^g^g^g^a^g^a^g^t^T(L)^5(L)^5(V)
L-0238 G(V)^G(L)^G(L)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^T(L)^T(L)^5(V)
L-0239 G(V)^G(L)^G(L)^g^t^t^a^g^g^g^a^g^a^G(L)^T(L)^T(V)
将表1至1O所示的各反义寡核苷酸在人ATN1的mRNA或pre-mRNA的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表11至20。
表11至20的序列标示中，“SEQ1起始”是指“序列号1起始位点”，表示人ATN1的mRNA序列(序列号1)中被反义寡核苷酸靶向的最5’侧的核苷的位置编号。“SEQ1终止”是指“序列号1终止位点”，表示人ATN1的mRNA序列(序列号1)中被反义寡核苷酸靶向的最3’侧的核苷的位置编号。
“SEQ2起始”是指“序列号2起始位点”，表示人ATN1的pre-mRNA的序列(序列号2)中被反义寡核苷酸靶向的最5’侧的核苷的位置编号。“SEQ2终止”是指“序列号2终止位点”，表示人ATN1的pre-mRNA序列(序列号2)中被反义寡核苷酸靶向的最3’侧的核苷的位置编号。
各反义寡核苷酸靶向本说明书中指定为序列号1的人ATN1mRNA、及/或本说明书中指定为序列号2或序列号717的人ATN1pre-mRNA中的任一者。
“-”(连字符)表示反义寡核苷酸未以100％的互补性靶向其mRNA或pre-mRNA的序列。
“SEQ No”表示序列号，“碱基序列”表示反义寡核苷酸的核酸碱基序列。
需要说明的是，表12至20的标题行与表11相同，故而省略。
[表11]
Figure BDA0003737090590000631
[表12]
M-0051 653 672 7378 7397 292 ATGAGTCAGAGTCATTCTCC
M-0052 656 675 7381 7400 293 AAGATGAGTCAGAGTCATTC
M-0053 666 685 7391 7410 294 GACAGGCCAGAAGATGAGTC
M-0054 763 782 7488 7507 295 TTCAAAGCTAGCCTCTGGCT
M-0055 766 785 7491 7510 296 GGGTTCAAAGCTAGCCTCTG
M-0056 787 806 7512 7531 297 AGTGGGTGTCACAGAAGGAT
M-0057 800 819 7525 7544 298 GAGCATGATATCCAGTGGGT
M-0058 880 899 7605 7624 299 GCCCCCAGGATAGAGCTGTG
M-0059 899 918 7624 7643 300 CAGACAAAACTCCACCAGTG
M-0060 901 920 7626 7645 301 TCCAGACAAAACTCCACCAG
M-0061 924 943 7649 7668 302 CCCCCCTTGGGACCCATTGG
M-0062 970 989 7695 7714 303 GTGCTGCTTACCCCCATTAG
M-0063 995 1014 7720 7739 304 CTGAAATGGGAGTAGTGGGT
M-0064 998 1017 7723 7742 305 ATACTGAAATGGGAGTAGTG
M-0065 1007 1026 7732 7751 306 CAGAGCTTGATACTGAAATG
M-0066 1010 1029 7735 7754 307 CCCCAGAGCTTGATACTGAA
M-0067 1013 1032 7738 7757 308 TAGCCCCAGAGCTTGATACT
M-0068 1020 1039 7745 7764 309 GCACCACTAGCCCCAGAGCT
M-0069 1055 1074 7780 7799 310 CACCCACTGGAGTGGTAGGC
M-0070 1079 1098 7804 7823 311 GTGGAGCAGAAGGTAGGTTC
M-0071 1101 1120 7826 7845 312 ACATGGGGGAAGTTGGCTGG
M-0072 1157 1176 7882 7901 313 AGGCTGATGCATTGTTGAGG
M-0073 1196 1215 7921 7940 314 GATGACCAGGTAGTGGTTGG
M-0074 1204 1223 7929 7948 315 AGAGGGCAGATGACCAGGTA
M-0075 1310 1329 8035 8054 316 GAGCAGAAGAGGAAGCAGGA
M-0076 1339 1358 8064 8083 317 TGAATAAGGAAACCTCATGG
M-0077 1351 1370 8076 8095 318 ACTACTAGAGGATGAATAAG
M-0078 1354 1373 8079 8098 319 GCTACTACTAGAGGATGAAT
M-0079 1364 1383 8089 8108 320 CTGCTGCAGAGCTACTACTA
M-0080 1380 1399 8105 8124 321 GAACTGGAAGAGGAGGCTGC
M-0081 1392 1411 8117 8136 322 GAAGAGGAGGAAGAACTGGA
M-0082 1423 1442 8148 8167 323 TGCCTGGGAAGCTGGGAAGG
M-0083 1614 1633 8339 8358 324 GCCCCAGTAGAGGGAGGGAA
M-0084 1651 1670 8376 8395 325 GTGATGTGTTGAGACTGGTG
M-0085 1806 1825 8531 8550 326 ATGGCGTAAGGGTGTGCGTG
M-0086 1846 1865 8571 8590 327 CCCTGGTGGGTAGGGCCTCA
M-0087 1896 1915 8621 8640 328 CCTGCTTGGCTGTAGGACAC
M-0088 1924 1943 8649 8668 329 AGAGGAAGAGACTGGAGGGC
M-0089 1956 1975 8681 8700 330 GACCCTTGAGAAGTGGAAGA
M-0090 2023 2042 8748 8767 331 CACCGGTGGGAAAGGGTAGG
M-0091 2060 2079 8785 8804 332 CCGTGGAAAGGGTAGCCGAA
M-0092 2105 2124 8830 8849 333 AGGCCGTTTTGTAGGGTGCT
M-0093 2170 2189 8895 8914 334 GGTGGCTGTCTTGTAGGCCC
M-0094 2398 2417 9123 9142 335 CTCCTGTTTGATCTGCGTGG
M-0095 2427 2446 9152 9171 336 CTCTCGGGGGTCTCATACTC
M-0096 2480 2499 9205 9224 337 GTACATCTACCACCTTGGGA
M-0097 2484 2503 9209 9228 338 CTGGGTACATCTACCACCTT
M-0098 2501 2520 9226 9245 339 CAGACTGACTGGCATGGCTG
M-0099 2526 2545 9534 9553 340 CGATCCAGGTGTTTGTTGAA
M-0100 2543 2562 9551 9570 341 CGCACGAGTTGAAGCCGCGA
[表13]
M-0101 2568 2587 9576 9595 342 GGCACGAAGTACAGGTCGCT
M-0102 2742 2761 - - 343 TCCTGAGCCAACTTCACGCT
M-0103 2853 2872 10274 10293 344 GGAGTGTCAGGACCCAGGTA
M-0104 2877 2896 10298 10317 345 TATTCACTGAGAGTGCGCAA
M-0105 2903 2922 10324 10343 346 CAGGAGACATGACATGAGGC
M-0106 2904 2923 10325 10344 347 CCAGGAGACATGACATGAGG
M-0107 2931 2950 10352 10371 348 GGCACGTAGAATGGATGGTT
M-0108 2972 2991 10393 10412 349 GGACATTGTAACCCAGGAGC
M-0109 2992 3011 10413 10432 350 ATCACTGCTGTACAGGGCCG
M-0110 3069 3088 10490 10509 351 TTCACCTCAAAGCCAGGCTT
M-0111 3078 3097 10499 10518 352 TCACTAGGCTTCACCTCAAA
M-0112 3085 3104 10506 10525 353 TTCCAGCTCACTAGGCTTCA
M-0113 3094 3113 10515 10534 354 ATGTAGGGGTTCCAGCTCAC
M-0114 3109 3128 10530 10549 355 CGGCCCAGGGACCCCATGTA
M-0115 3193 3212 10614 10633 356 GCTCGGATGAAAGGGGAAAG
M-0116 3269 3288 10690 10709 357 GCTCAGCATAGGACATGTCA
M-0117 3333 3352 10754 10773 358 CGGGCCAGTGGGTCATTGCC
M-0118 3355 3374 10776 10795 359 AGTCACATTGAGCATCTGCA
M-0119 3358 3377 10779 10798 360 GGGAGTCACATTGAGCATCT
M-0120 3421 3440 10842 10861 361 ATGGATAGCATCTTGCTGGT
M-0121 3424 3443 10845 10864 362 TGCATGGATAGCATCTTGCT
M-0122 3452 3471 12575 12594 363 CAATGAGAGGGTGCACCGAG
M-0123 3479 3498 12602 12621 364 TAAGGTGAGACCCTGAGGCC
M-0124 3486 3505 12609 12628 365 ATCCGGGTAAGGTGAGACCC
M-0125 3516 3535 12639 12658 366 GGGTTAGGGAGAGTTCCAGC
M-0126 3538 3557 12661 12680 367 GTGCAGAGGGTGAGGAAGCA
M-0127 3754 3773 - - 368 GTGACTGTAGTAGTCCTCCT
M-0128 3765 3784 - - 369 TCCTTCTTCAGGTGACTGTA
M-0129 3768 3787 13433 13452 370 CTTTCCTTCTTCAGGTGACT
M-0130 3789 3808 13454 13473 371 AGGTTCTACAGTGGCTTGTC
M-0131 3812 3831 13477 13496 372 AGCCATGGTGCTCTCTTGAT
M-0132 3826 3845 13491 13510 373 AGGTCCAATGTAGGAGCCAT
M-0133 3834 3853 13499 13518 374 GTGCTCCAAGGTCCAATGTA
M-0134 3888 3907 13553 13572 375 GCACCCTCTTGGCTCTGGGT
M-0135 3906 3925 13571 13590 376 AGGCCCTGCAACTGAGCAGC
M-0136 4022 4041 13687 13706 377 TCCAAGATTCTGTGCGCTTT
M-0137 4032 4051 13697 13716 378 AGAGACCTGGTCCAAGATTC
M-0138 4040 4059 13705 13724 379 CAAGGAAGAGAGACCTGGTC
M-0139 4043 4062 13708 13727 380 GGACAAGGAAGAGAGACCTG
M-0140 4117 4136 13782 13801 381 AATAATCACACCAACGGGGC
M-0141 4118 4137 13783 13802 382 AAATAATCACACCAACGGGG
M-0142 4122 4141 13787 13806 383 GATGAAATAATCACACCAAC
M-0143 4125 4144 13790 13809 384 ACAGATGAAATAATCACACC
M-0144 4128 4147 13793 13812 385 CTAACAGATGAAATAATCAC
M-0145 4129 4148 13794 13813 386 TCTAACAGATGAAATAATCA
M-0146 4131 4150 13796 13815 387 CATCTAACAGATGAAATAAT
M-0147 4133 4152 13798 13817 388 CACATCTAACAGATGAAATA
M-0148 4139 4158 13804 13823 389 AACAGCCACATCTAACAGAT
M-0149 4146 4165 13811 13830 390 TACGCAAAACAGCCACATCT
M-0150 4215 4234 13880 13899 391 CAAGGGGCATACATTGCAGA
[表14]
M-0151 1362 1381 8087 8106 392 GCTGCAGAGCTACTACTAGA
M-0152 1365 1384 8090 8109 393 GCTGCTGCAGAGCTACTACT
M-0153 1844 1863 8569 8588 394 CTGGTGGGTAGGGCCTCAGA
M-0154 1845 1864 8570 8589 395 CCTGGTGGGTAGGGCCTCAG
M-0155 2058 2077 8783 8802 396 GTGGAAAGGGTAGCCGAAGA
M-0156 2059 2078 8784 8803 397 CGTGGAAAGGGTAGCCGAAG
M-0157 2061 2080 8786 8805 398 ACCGTGGAAAGGGTAGCCGA
M-0158 2062 2081 8787 8806 399 GACCGTGGAAAGGGTAGCCG
M-0159 2103 2122 8828 8847 400 GCCGTTTTGTAGCCTGCTGG
M-0160 2104 2123 8829 8848 401 GGCCGTTTTGTAGCCTGCTG
M-0161 2481 2500 9206 9225 402 GGTACATCTACCACCTTGGG
M-0162 2482 2501 9207 9226 403 GGGTACATCTACCACCTTGG
M-0163 2876 2895 10297 10316 404 ATTCACTGAGAGTGCGCAAG
M-0164 2879 2898 10300 10319 405 CATATTCACTGAGAGTGCGC
M-0165 2901 2920 10322 10341 406 GGAGACATGACATGAGGCCG
M-0166 2990 3009 10411 10430 407 CACTGCTGTACAGGGCCGGG
M-0167 2994 3013 10415 10434 408 GGATCACTGCTGTACAGGGC
M-0168 3267 3286 10688 10707 409 TCAGCATAGGACATGTCAGG
M-0169 3271 3290 10692 10711 410 CCGCTCAGCATAGGACATGT
M-0170 3335 3354 10756 10775 411 GCCGGGCCAGTGGGTCATTG
M-0171 3419 3438 10840 10859 412 GGATAGCATCTTGCTGGTGC
M-0172 3420 3439 10841 10860 413 TGGATAGCATCTTGCTGGTG
M-0173 3422 3441 10843 10862 414 CATGGATAGCATCTTGCTGG
M-0174 3423 3442 10844 10863 415 GCATGGATAGCATCTTGCTG
M-0175 3426 3445 - - 416 GCTGCATGGATAGCATCTTG
M-0176 3449 3468 12572 12591 417 TGAGAGGGTGCACCGAGGCA
M-0177 3450 3469 12573 12592 418 ATGAGAGGGTGCACCGAGGC
M-0178 3451 3470 12574 12593 419 AATGAGAGGGTGCACCGAGG
M-0179 3453 3472 12576 12595 420 TCAATGAGAGGGTGCACCGA
M-0180 3454 3473 12577 12596 421 GTCAATGAGAGGGTGCACCG
M-0181 3455 3474 12578 12597 422 GGTCAATGAGAGGGTGCACC
M-0182 3456 3475 12579 12598 423 GGGTCAATGAGAGGGTGCAC
M-0183 3457 3476 12580 12599 424 GGGGTCAATGAGAGGGTGCA
M-0184 3458 3477 12581 12600 425 GGGGGTCAATGAGAGGGTGC
M-0185 3459 3478 12582 12601 426 AGGGGGTCAATGAGAGGGTG
M-0186 3460 3479 12583 12602 427 CAGGGGGTCAATGAGAGGGT
M-0187 3461 3480 12584 12603 428 CCAGGGGGTCAATGAGAGGG
M-0188 3462 3481 12585 12604 429 GCCAGGGGGTCAATGAGAGG
M-0189 3463 3482 12586 12605 430 GGCCAGGGGGTCAATGAGAG
M-0190 3464 3483 12587 12606 431 AGGCCAGGGGGTCAATGAGA
M-0191 3465 3484 12588 12607 432 GAGGCCAGGGGGTCAATGAG
M-0192 3466 3485 12589 12608 433 TGAGGCCAGGGGGTCAATGA
M-0193 3467 3486 12590 12609 434 CTGAGGCCAGGGGGTCAATG
M-0194 3468 3487 12591 12610 435 CCTGAGGCCAGGGGGTCAAT
M-0195 3469 3488 12592 12611 436 CCCTGAGGCCAGGGGGTCAA
M-0196 3470 3489 12593 12612 437 ACCCTGAGGCCAGGGGGTCA
M-0197 3472 3491 12595 12614 438 AGACCCTGAGGCCAGGGGGT
M-0198 3474 3493 12597 12616 439 TGAGACCCTGAGGCCAGGGG
M-0199 3475 3494 12598 12617 440 GTGAGACCCTGAGGCCAGGG
M-0200 3476 3495 12599 12618 441 GGTGAGACCCTGAGGCCAGG
[表15]
M-0201 3477 3496 12600 12619 442 AGGTGAGACCCTGAGGCCAG
M-0202 3478 3497 12601 12620 443 AAGGTGAGACCCTGAGGCCA
M-0203 3480 3499 12603 12622 444 GTAAGGTGAGACCCTGAGGC
M-0204 3481 3500 12604 12623 445 GGTAAGGTGAGACCCTGAGG
M-0205 3482 3501 12605 12624 446 GGGTAAGGTGAGACCCTGAG
M-0206 3483 3502 12606 12625 447 CGGGTAAGGTGAGACCCTGA
M-0207 3484 3503 12607 12626 448 CCGGGTAAGGTGAGACCCTG
M-0208 3485 3504 12608 12627 449 TCCGGGTAAGGTGAGACCCT
M-0209 3487 3506 12610 12629 450 GATCCGGGTAAGGTGAGACC
M-0210 3488 3507 12611 12630 451 GGATCCGGGTAAGGTGAGAC
M-0211 3489 3508 12612 12631 452 GGGATCCGGGTAAGGTGAGA
M-0212 3490 3509 12613 12632 453 GGGGATCCGGGTAAGGTGAG
M-0213 3491 3510 12614 12633 454 AGGGGATCCGGGTAAGGTGA
M-0214 3492 3511 12615 12634 455 TAGGGGATCCGGGTAAGGTG
M-0215 3493 3512 12616 12635 456 GTAGGGGATCCGGGTAAGGT
M-0216 3494 3513 12617 12636 457 GGTAGGGGATCCGGGTAAGG
M-0217 3495 3514 12618 12637 458 GGGTAGGGGATCCGGGTAAG
M-0218 3496 3515 12619 12638 459 TGGGTAGGGGATCCGGGTAA
M-0219 3497 3516 12620 12639 460 CTGGGTAGGGGATCCGGGTA
M-0220 3498 3517 12621 12640 461 GCTGGGTAGGGGATCCGGGT
M-0221 3499 3518 12622 12641 462 AGCTGGGTAGGGGATCCGGG
M-0222 3500 3519 12623 12642 463 CAGCTGGGTAGGGGATCCGG
M-0223 3501 3520 12624 12643 464 CCAGCTGGGTAGGGGATCCG
M-0224 3502 3521 12625 12644 465 TCCAGCTGGGTAGGGGATCC
M-0225 3503 3522 12626 12645 466 TTCCAGCTGGGTAGGGGATC
M-0226 3504 3523 12627 12646 467 GTTCCAGCTGGGTAGGGGAT
M-0227 3505 3524 12628 12647 468 AGTTCCAGCTGGGTAGGGGA
M-0228 3512 3531 12635 12654 469 TAGGGAGAGTTCCAGCTGGG
M-0229 3513 3532 12636 12655 470 TTAGGGAGAGTTCCAGCTGG
M-0230 3514 3533 12637 12656 471 GTTAGGGAGAGTTCCAGCTG
M-0231 3515 3534 12638 12657 472 GGTTAGGGAGAGTTCCAGCT
M-0232 3517 3536 12640 12659 473 GGGGTTAGGGAGAGTTCCAG
M-0233 3518 3537 12641 12660 474 GGGGGTTAGGGAGAGTTGCA
M-0234 3519 3538 12642 12661 475 AGGGGGTTAGGGAGAGTTCC
M-0235 3520 3539 12643 12662 476 CAGGGGGTTAGGGAGAGTTC
M-0236 3522 3541 12645 12664 477 AGCAGGGGGTTAGGGAGAGT
M-0237 3524 3543 12647 12666 478 GAAGCAGGGGGTTAGGGAGA
M-0238 3814 3833 13479 13498 479 GGAGCCATGGTGCTCTCTTG
M-0239 3889 3908 13554 13573 480 AGCACCCTCTTGGCTCTGGG
M-0240 3904 3923 13569 13588 481 GCCCTGCAACTGAGCAGCAC
M-0241 3907 3926 13572 13591 482 GAGGCCCTGCAACTGAGCAG
M-0242 4038 4057 13703 13722 483 AGGAAGAGAGACCTGGTCCA
M-0243 4039 4058 13704 13723 484 AAGGAAGAGAGACCTGGTCC
M-0244 4041 4060 13706 13725 485 ACAAGGAAGAGAGACCTGGT
M-0245 4042 4061 13707 13726 486 GACAAGGAAGAGAGACCTGG
M-0246 4120 4139 13785 13804 487 TGAAATAATCACACCAACGG
[表16]
L-0001 63 78 - - 3 TCAATGAAACCTGCTG
L-0002 64 79 - - 4 TTCAATGAAACCTGCT
L-0003 67 82 5526 5541 5 GTTTTCAATGAAACCT
L-0004 69 84 5528 5543 6 CTGTTTTCAATGAAAC
L-0005 71 86 5530 5545 7 ATCTGTTTTCAATGAA
L-0006 75 90 5534 5549 8 CAGGATCTGTTTTCAA
L-0007 77 92 5536 5551 9 TGCAGGATCTGTTTTC
L-0008 89 104 5548 5563 10 ACCTGGAACTTTTGCA
L-0009 91 106 5550 5565 11 GCACCTGGAACTTTTG
L-0010 110 125 5569 5584 12 CTCCAAGTTTCCAGTG
L-0011 118 133 5577 5592 13 AGCAGGATCTCCAAGT
L-0012 120 135 5579 5594 14 GAAGCAGGATCTCCAA
L-0013 170 185 5629 5644 15 ATACAGAAACTTCTCT
L-0014 221 236 5680 5695 16 CTTCATTCTTCAGGCT
L-0015 226 241 5685 5700 17 CGTGTCTTCATTCTTC
L-0016 238 253 5697 5712 18 TCTTTATTCTGTCGTG
L-0017 239 254 5698 5713 19 GTCTTTATTCTGTCGT
L-0018 241 256 5700 5715 20 GAGTCTTTATTCTGTC
L-0019 244 259 - - 21 ATCGAGTCTTTATTCT
L-0020 257 272 5863 5878 22 ACTCCTCATTGACATC
L-0021 300 315 5906 5921 23 ATCTCAGTTCTTCCCG
L-0022 302 317 5908 5923 24 CGATCTCAGTTCTTCC
L-0023 304 319 5910 5925 25 CTCGATCTCAGTTCTT
L-0024 353 368 5959 5974 26 TTTGCCATCACTGCTG
L-0025 354 369 5960 5975 27 CTTTGCCATCACTGCT
L-0026 371 386 5977 5992 28 CTGCCTGGACTTCTCA
L-0027 419 434 6176 6191 29 GTTGACCTTTGGGGTG
L-0028 428 443 6185 6200 30 ACCCTGCTTGTTGACC
L-0029 458 473 6215 6230 31 ACTTTCACTCTCTGAG
L-0030 464 479 6221 6236 32 CTCCTCACTTTCACTC
L-0031 465 480 6222 6237 33 TCTCCTCACTTTCACT
L-0032 473 488 6230 6245 34 TGCATTGGTCTCCTCA
L-0033 483 498 6240 6255 35 TCTTTTTTGGTGCATT
L-0034 497 512 - - 36 CTGCTCAGTTTTGGTC
L-0035 538 553 7263 7278 37 AAGCTATCCAGATCGG
L-0036 539 554 7264 7279 38 CAAGCTATCCAGATCG
L-0037 540 555 7265 7280 39 CCAAGCTATCCAGATC
L-0038 544 559 7269 7284 40 CCGTCCAAGCTATCCA
L-0039 559 574 7284 7299 41 TCATTAAGGCTCCGCC
L-0040 562 577 7287 7302 42 TCATCATTAAGGCTCC
L-0041 568 583 7293 7308 43 CTGCCATCATCATTAA
L-0042 569 584 7294 7309 44 GCTGCCATCATCATTA
L-0043 570 585 7295 7310 45 TGCTGCCATCATCATT
L-0044 585 600 7310 7325 46 TATCCCTAGGGTCGCT
L-0045 587 602 7312 7327 47 GATATCCCTAGGGTCG
L-0046 603 618 7328 7343 48 TTCGGTTGTCCTGGTC
L-0047 626 641 7351 7366 49 GCTGTAGATACTGGGG
L-0048 630 645 7355 7370 50 CAGGGCTGTAGATACT
L-0049 642 657 7367 7382 51 TCTCCACACTTCCAGG
L-0050 643 658 7368 7383 52 TTCTCCACACTTCCAG
[表17]
L-0051 651 666 7376 7391 53 CAGAGTCATTCTCCAC
L-0052 654 669 7379 7394 54 AGTCAGAGTCATTCTC
L-0053 666 681 7391 7406 55 GGCCAGAAGATGAGTC
L-0054 767 782 7492 7507 56 TTCAAAGCTAGCCTCT
L-0055 768 783 7493 7508 57 GTTCAAAGCTAGCCTC
L-0056 771 786 7496 7511 58 GGGGTTCAAAGCTAGC
L-0057 789 804 7514 7529 59 TGGGTGTCACAGAAGG
L-0058 804 819 7529 7544 60 GAGCATGATATCCAGT
L-0059 838 853 7563 7578 61 GCCTGGAACATTCGAG
L-0060 839 854 7564 7579 62 AGCCTGGAACATTCGA
L-0061 880 895 7605 7620 63 CCAGGATAGAGCTGTG
L-0062 901 916 7626 7641 64 GACAAAACTCCACCAG
L-0063 904 919 7629 7644 65 CCAGACAAAACTCCAC
L-0064 907 922 7632 7647 66 GGTCCAGACAAAACTC
L-0065 972 987 7697 7712 67 GCTGCTTACCCCCATT
L-0066 995 1010 7720 7735 68 AATGGGAGTAGTGGGT
L-0067 999 1014 7724 7739 69 CTGAAATGGGAGTAGT
L-0068 1009 1024 7734 7749 70 GAGCTTGATACTGAAA
L-0069 1014 1029 7739 7754 71 CCCCAGAGCTTGATAC
L-0070 1080 1095 7805 7820 72 GAGCAGAAGGTAGGTT
L-0071 1103 1118 7828 7843 73 ATGGGGGAAGTTGGCT
L-0072 1158 1173 7883 7898 74 CTGATGCATTGTTGAG
L-0073 1204 1219 7929 7944 75 GGCAGATGACCAGGTA
L-0074 1238 1253 7963 7978 76 TCCACCCATACCCTGT
L-0075 1245 1260 7970 7985 77 GAGGAAGTCCACCCAT
L-0076 1313 1328 8038 8053 78 AGCAGAAGAGGAAGCA
L-0077 1340 1355 8065 8080 79 ATAAGGAAACCTCATG
L-0078 1342 1357 8067 8082 80 GAATAAGGAAACCTCA
L-0079 1354 1369 8079 8094 81 CTACTAGAGGATGAAT
L-0080 1362 1377 8087 8102 82 CAGAGCTACTACTAGA
L-0081 1365 1380 8090 8105 83 CTGCAGAGCTACTACT
L-0082 1382 1397 8107 8122 84 ACTGGAAGAGGAGGCT
L-0083 1652 1667 8377 8392 85 ATGTGTTGAGACTGGT
L-0084 1818 1833 8543 8558 86 AGGGAGACATGGCGTA
L-0085 1943 1958 8668 8683 87 AGAGGAAGAGTTGGAA
L-0086 1955 1970 8680 8695 88 TTGAGAAGTGGAAGAG
L-0087 1977 1992 8702 8717 89 GGTGTGAACATGGGTA
L-0088 1980 1995 8705 8720 90 AGGGGTGTGAACATGG
L-0089 2060 2075 8785 8800 91 GGAAAGGGTAGCCGAA
L-0090 2106 2121 8831 8846 92 CCGTTTTGTAGCCTGC
L-0091 2172 2187 8897 8912 93 TGGCTGTCTTGTAGGC
L-0092 2400 2415 9125 9140 94 CCTGTTTGATCTGCGT
L-0093 2402 2417 9127 9142 95 CTCCTGTTTGATCTGC
L-0094 2423 2438 9148 9163 96 GGTCTCATACTCCTCA
L-0095 2484 2499 9209 9224 97 GTACATCTACCACCTT
L-0096 2527 2542 9535 9550 98 TCCAGGTGTTTGTTGA
L-0097 2570 2585 9578 9593 99 CACGAAGTACAGGTCG
L-0098 2743 2758 - - 100 TGAGCCAACTTCACGC
L-0099 2880 2895 10301 10316 101 ATTCACTGAGAGTGCG
L-0100 2883 2898 10304 10319 102 CATATTCACTGAGAGT
[表18]
L-0101 2885 2900 10306 10321 103 GGCATATTCACTGAGA
L-0102 2887 2902 10308 10323 104 CGGGCATATTCACTGA
L-0103 2888 2903 10309 10324 105 CCGGGCATATTCACTG
L-0104 2903 2918 10324 10339 106 AGACATGACATGAGGC
L-0105 2905 2920 10326 10341 107 GGAGACATGACATGAG
L-0106 2908 2923 10329 10344 108 CCAGGAGACATGACAT
L-0107 2931 2946 10352 10367 109 CGTAGAATGGATGGTT
L-0108 2973 2988 10394 10409 110 CATTGTAACCCAGGAG
L-0109 2979 2994 10400 10415 111 CCGGGACATTGTAACC
L-0110 2995 3010 10416 10431 112 TCACTGCTGTACAGGG
L-0111 3000 3015 10421 10436 113 CTGGATCACTGCTGTA
L-0112 3001 3016 10422 10437 114 GCTGGATCACTGCTGT
L-0113 3072 3087 10493 10508 115 TCACCTCAAAGCCAGG
L-0114 3084 3099 10505 10520 116 GCTCACTAGGCTTCAC
L-0115 3194 3209 10615 10630 117 CGGATGAAAGGGGAAA
L-0116 3267 3282 10688 10703 118 CATAGGACATGTCAGG
L-0117 3271 3286 10692 10707 119 TCAGCATAGGACATGT
L-0118 3272 3287 10693 10708 120 CTCAGCATAGGACATG
L-0119 3274 3289 10695 10710 121 CGCTCAGCATAGGACA
L-0120 3356 3371 10777 10792 122 CACATTGAGCATCTGC
L-0121 3359 3374 10780 10795 123 AGTCACATTGAGCATC
L-0122 3362 3377 10783 10798 124 GGGAG TCACATTGAGC
L-0123 3421 3436 10842 10857 125 ATAGCATCTTGCTGGT
L-0124 3425 3440 10846 10861 126 ATGGATAGCATCTTGC
L-0125 3429 3444 10850 10865 127 CTGCATGGATAGCATC
L-0126 3489 3504 12612 12627 128 TCCGGGTAAGGTGAGA
L-0127 3754 3769 13227 13242 129 CTGTAGTAGTCCTCCT
L-0128 3765 3780 - - 130 TCTTCAGGTGACTGTA
L-0129 3797 3812 13462 13477 131 TCGCAGGTTCTACAGT
L-0130 3798 3813 13463 13478 132 ATCGCAGGTTCTACAG
L-0131 3816 3831 13481 13496 133 AGCCATGGTGCTCTCT
L-0132 3826 3841 13491 13506 134 CCAATGTAGGAGCCAT
L-0133 3829 3844 13494 13509 135 GGTCCAATGTAGGAGC
L-0134 3835 3850 13500 13515 136 CTCCAAGGTCCAATGT
L-0135 3837 3852 13502 13517 137 TGCTCCAAGGTCCAAT
L-0136 4025 4040 13690 13705 138 CCAAGATTCTGTGCGC
L-0137 4032 4047 13697 13712 139 ACCTGGTCCAAGATTC
L-0138 4046 4061 13711 13726 140 GACAAGGAAGAGAGAC
L-0139 4119 4134 13784 13799 141 TAATCACACCAACGGG
L-0140 4121 4136 13786 13801 142 AATAATCACACCAACG
L-0141 4122 4137 13787 13802 143 AAATAATCACACCAAC
L-0142 4123 4138 13788 13803 144 GAAATAATCACACCAA
L-0143 4125 4140 13790 13805 145 ATGAAATAATCACACC
L-0144 4132 4147 13797 13812 146 CTAACAGATGAAATAA
L-0145 4138 4153 13803 13818 147 CCACATCTAACAGATG
L-0146 4141 4156 13806 13821 148 CAGCCACATCTAACAG
L-0147 4142 4157 13807 13822 149 ACAGCCACATCTAACA
L-0148 4149 4164 13814 13829 150 ACGCAAAACAGCCACA
L-0149 4218 4233 13883 13898 151 AAGGGGCATACATTGC
L-0150 4220 4235 13885 13900 152 GCAAGGGGCATACATT
[表19]
L-0151 4266 4281 13931 13946 153 CGTCATATAGATATTT
L-0152 537 552 7262 7277 154 AGCTATCCAGATCGGA
L-0153 541 556 7266 7281 155 TCCAAGCTATCCAGAT
L-0154 586 601 7311 7326 156 ATATCCCTAGGGTCGC
L-0155 588 603 7313 7328 157 CGATATCCCTAGGGTC
L-0156 664 679 7389 7404 158 CCAGAAGATGAGTCAG
L-0157 665 680 7390 7405 159 GCCAGAAGATGAGTCA
L-0158 667 682 7392 7407 160 AGGCCAGAAGATGAGT
L-0159 668 683 7393 7408 161 CAGGCCAGAAGATGAG
L-0160 787 802 7512 7527 162 GGTGTCACAGAAGGAT
L-0161 788 803 7513 7528 163 GGGTGTCACAGAAGGA
L-0162 790 805 7515 7530 164 GTGGGTGTCACAGAAG
L-0163 791 806 7516 7531 165 AGTGGGTGTCACAGAA
L-0164 840 855 7565 7580 166 GAGCCTGGAACATTCG
L-0165 994 1009 7719 7734 167 ATGGGAGTAGTGGGTG
L-0166 996 1011 7721 7736 168 AAATGGGAGTAGTGGG
L-0167 997 1012 7722 7737 169 GAAATGGGAGTAGTGG
L-0168 1007 1022 7732 7747 170 GCTTGATACTGAAATG
L-0169 1008 1023 7733 7748 171 AGCTTGATACTGAAAT
L-0170 1010 1025 7735 7750 172 AGAGCTTGATACTGAA
L-0171 1011 1026 7736 7751 173 CAGAGCTTGATACTGA
L-0172 1363 1378 8088 8103 174 GCAGAGCTACTACTAG
L-0173 1364 1379 8089 8104 175 TGCAGAGCTACTACTA
L-0174 1650 1665 8375 8390 176 GTGTTGAGACTGGTGG
L-0175 1651 1666 8376 8391 177 TGTGTTGAGACTGGTG
L-0176 1653 1668 8378 8393 178 GATGTGTTGAGACTGG
L-0177 1654 1669 8379 8394 179 TGATGTGTTGAGACTG
L-0178 1975 1990 8700 8715 180 TGTGAACATGGGTAGG
L-0179 1976 1991 8701 8716 181 GTGTGAACATGGGTAG
L-0180 1978 1993 8703 8718 182 GGGTGTGAACATGGGT
L-0181 2061 2076 8786 8801 183 TGGAAAGGGTAGCCGA
L-0182 2881 2896 10302 10317 184 TATTCACTGAGAGTGC
L-0183 2882 2897 10303 10318 185 ATATTCACTGAGAGTG
L-0184 2884 2899 10305 10320 186 GCATATTCACTGAGAG
L-0185 2886 2901 10307 10322 187 GGGCATATTCACTGAG
L-0186 2889 2904 10310 10325 188 GCCGGGCATATTCACT
L-0187 2901 2916 10322 10337 189 ACATGACATGAGGCCG
L-0188 2902 2917 10323 10338 190 GACATGACATGAGGCC
L-0189 2904 2919 10325 10340 191 GAGACATGACATGAGG
L-0190 2980 2995 10401 10416 192 GCCGGGACATTGTAAC
L-0191 3192 3207 10613 10628 193 GATGAAAGGGGAAAGG
L-0192 3193 3208 10614 10629 194 GGATGAAAGGGGAAAG
L-0193 3195 3210 10616 10631 195 TCGGATGAAAGGGGAA
L-0194 3196 3211 10617 10632 196 CTCGGATGAAAGGGGA
L-0195 3270 3285 10691 10706 197 CAGCATAGGACATGTC
L-0196 3273 3288 10694 10709 198 GCTCAGCATAGGACAT
L-0197 3360 3375 10781 10796 199 GAGTCACATTGAGCAT
L-0198 3361 3376 10782 10797 200 GGAGTCACATTGAGCA
L-0199 3363 3378 10784 10799 201 GGGGAGTCACATTGAG
L-0200 3364 3379 10785 10800 202 TGGGGAGTCACATTGA
[表20]
L-0201 3483 3498 12606 12621 203 TAAGGTGAGACCCTGA
L-0202 3484 3499 12607 12622 204 GTAAGGTGAGACCCTG
L-0203 3485 3500 12608 12623 205 GGTAAGGTGAGACCCT
L-0204 3486 3501 12609 12624 206 GGGTAAGGTGAGACCC
L-0205 3487 3502 12610 12625 207 CGGGTAAGGTGAGACC
L-0206 3488 3503 12611 12626 208 CCGGGTAAGGTGAGAC
L-0207 3490 3505 12613 12628 209 ATCCGGGTAAGGTGAG
L-0208 4024 4039 13689 13704 210 CAAGATTCTGTGCGCT
L-0209 4026 4041 13691 13706 211 TCCAAGATTCTGTGCG
L-0210 4027 4042 13692 13707 212 GTCCAAGATTCTGTGC
L-0211 4219 4234 13884 13899 213 CAAGGGGCATACATTG
L-0212 4221 4236 13886 13901 214 GGCAAGGGGCATACAT
L-0213 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0214 3453 3468 12576 12591 216 TGAGAGGGTGCACCGA
L-0215 3456 3471 12579 12594 217 CAATGAGAGGGTGCAC
L-0216 3457 3472 12580 12595 218 TCAATGAGAGGGTGCA
L-0217 3458 3473 12581 12596 219 GTCAATGAGAGGGTGC
L-0218 3459 3474 12582 12597 220 GGTCAATGAGAGGGTG
L-0219 3460 3475 12583 12598 221 GGGTCAATGAGAGGGT
L-0220 3461 3476 12584 12599 222 GGGGTCAATGAGAGGG
L-0221 3462 3477 12585 12600 223 GGGGGTCAATGAGAGG
L-0222 3463 3478 12586 12601 224 AGGGGGTCAATGAGAG
L-0223 3464 3479 12587 12602 225 CAGGGGGTCAATGAGA
L-0224 3465 3480 12588 12603 226 CCAGGGGGTCAATGAG
L-0225 3466 3481 12589 12604 227 GCCAGGGGGTCAATGA
L-0226 3468 3483 12591 12606 228 AGGCCAGGGGGTCAAT
L-0227 3478 3493 12601 12616 229 TGAGACCCTGAGGCCA
L-0228 3481 3496 12604 12619 230 AGGTGAGACCCTGAGG
L-0229 3482 3497 12605 12620 231 AAGGTGAGACCCTGAG
L-0230 3491 3506 12614 12629 232 GATCCGGGTAAGGTGA
L-0231 3496 3511 12619 12634 233 TAGGGGATCCGGGTAA
L-0232 3503 3518 12626 12641 234 AGCTGGGTAGGGGATC
L-0233 3515 3530 12638 12653 235 AGGGAGAGTTCCAGCT
L-0234 3516 3531 12639 12654 236 TAGGGAGAGTTCCAGC
L-0235 3517 3532 12640 12655 237 TTAGGGAGAGTTCCAG
L-0236 3518 3533 12641 12656 238 GTTAGGGAGAGTTCCA
L-0237 3519 3534 12642 12657 239 GGTTAGGGAGAGTTCC
L-0238 3520 3535 12643 12658 240 GGGTTAGGGAGAGTTC
L-0239 3521 3536 12644 12659 241 GGGGTTAGGGAGAGTT
[评价例1]SH-SY5Y细胞中的人ATN1的反义抑制
于体外(in vitro)就以作为DRPLA的致病基因的ATN1核酸为靶标的反义寡核苷酸对ATN1RNA转录物造成的效果进行试验。针对以12,000细胞/孔的密度接种于96孔板的SH-SY5Y细胞，在约24小时后，使用Lipofectamin(注册商标)RNAiMAX转染试剂(Thermo FisherScientifiic)，转染300nM反义寡核苷酸(于制造例1中制造)(以其最终浓度成为300nM的方式添加ASO)。在约48小时后，使用微量RNA提取试剂盒(RNeasy Micro Kit，QIAGEN)，从细胞中分离出RNA之后，利用高产量cDNA反转录试剂盒(High－Capacity cDNA ReverseTranscription Kit，Thermo Fisher Scientific)进行反转录制作cDNA。使用制作的cDNA，通过基于TaqMan(注册商标)基因表达分析(gene expression assays，Thermo FisherScientific)的实时定量PCR测定ATN1基因表达水平。将结果以相对于未处理对照细胞而言的ATN1的表达百分比的形式示于表21～24。需要说明的是，表22至24的标题行与表21相同，故而省略。
[表21]
Figure BDA0003737090590000741
[表22]
Figure BDA0003737090590000751
[表23]
Figure BDA0003737090590000761
[表24]
Figure BDA0003737090590000771
[评价例2]SH-SY5Y细胞中的人ATN1的剂量依赖性反义抑制
以各种剂量对评价例1中显示SH-SY5Y细胞中的ATN1抑制的反义寡核苷酸进行试验。针对以12,000细胞/孔的密度接种于96孔板的SH-SY5Y细胞，在约24小时后，使用Lipofectamin(注册商标)RNAiMAX转染试剂(Thermo Fisher Scientific)，转染0.003nM、0.03nM、0.3nM、3nM、30nM及300nM的浓度的各反义寡核苷酸(以其最终浓度成为前述浓度的方式添加ASO)。在约48小时后，使用微量RNA提取试剂盒(QIAGEN)，从细胞中分离出RNA之后，利用高产量cDNA反转录试剂盒(Thermo Fisher Scientific)进行反转录制作cDNA。使用制作的cDNA，通过基于TaqMan(注册商标)基因表达分析(Thermo Fisher Scientific)的实时定量PCR测定ATN1基因表达水平。以相对于未处理对照细胞而言RNA转录物水平为50％的浓度(IC50值)的形式算出结果，示于表25。
[表25]
Figure BDA0003737090590000791
(制造例2)
使用核酸自动合成仪nS-8II(GeneDesign公司)制备表26至33中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。需要说明的是，表28至33的标题行与表27相同，故而省略。
[表26]
Cmpd No 化学结构
M-0248 A(V)^A(V)^T(V)^G(V)^A(V)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(V)^G(V)^A(V)^G(V)^G(V)
M-0249 G(V)^G(V)^G(V)^T(V)^5(V)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^T(V)^G(V)^5(V)^A(V)^5(V)
M-0250 5(V)^5(V)^T(V)^G(V)^A(V)^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^T(V)^5(V)^A(V)^A(V)^T(V)
M-0251 G(V)^G(V)^T(V)^G(V)^A(V)^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(V)^5(V)^A(V)^G(V)^G(V)
M-0252 A(V)^G(V)^G(V)^T(V)^G(V)^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^G(V)^5(V)^5(V)^A(V)^G(V)
M-0253 A(V)^A(V)^G(V)^G(V)^T(V)^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^G(V)^G(V)^5(V)^5(V)^A(V)
M-0254 G(V)^A(V)^T(V)^5(V)^5(V)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g^A(V)^G(V)^A(V)^5(V)^5(V)
M-0255 G(V)^G(V)^A(V)^T(V)^5(V)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^G(V)^A(V)^G(V)^A(V)^5(V)
M-0256 G(V)^G(V)^G(V)^A(V)^T(V)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^T(V)^G(V)^A(V)^G(V)^A(V)
M-0257 G(V)^G(V)^G(V)^G(V)^A(V)^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^G(V)^T(V)^G(V)^A(V)^G(V)
M-0258 A(V)^G(V)^G(V)^G(V)^G(V)^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^G(V)^G(V)^T(V)^G(V)^A(V)
M-0259 5(V)^T(V)^G(V)^G(V)^G(V)^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^G(V)^G(V)^G(V)^T(V)^A(V)
M-0260 A(V)^G(V)^5(V)^T(V)^G(V)^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(V)^5(V)^G(V)^G(V)^G(V)
M-0261 G(V)^T(V)^T(V)^5(V)^5(V)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^G(V)^G(V)^G(V)^A(V)^T(V)
[表27]
Cmpd No 化学结构
L-0240 G(V)^T(V)^5(L)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^T(L)^G(L)^5(V)
L-0241 G(V)^T(L)^5(L)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^T(L)^G(V)^5(V)
L-0242 G(L)^T(V)^5(L)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^T(L)^G(V)^5(L)
L-0243 G(V)^G(L)^T(V)^5(L)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^T(L)^G(V)^5(L)^A(V)
L-0244 G(V)^G(V)^T(L)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)^T(L)^G(V)
L-0245 G(V)^G(L)^T(L)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)^T(V)^G(V)
L-0246 G(L)^G(V)^T(L)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)^T(V)^G(L)
L-0247 G(V)^G(L)^G(V)^T(L)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)^T(V)^G(L)^5(V)
L-0248 G(V)^G(V)^G(L)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)^G(L)^G(V)
L-0249 G(V)^G(L)^G(L)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)^G(V)^G(V)
L-0250 G(L)^G(V)^G(L)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)^G(V)^G(L)
L-0251 G(V)^G(L)^G(V)^G(L)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)^G(V)^G(L)^T(V)
L-0252 T(V)^A(V)^G(L)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^T(L)^A(L)^A(V)
L-0253 T(V)^A(L)^G(L)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^T(L)^A(V)^A(V)
L-0254 T(L)^A(V)^G(L)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^T(L)^A(V)^A(L)
L-0255 G(V)^T(L)^A(V)^G(L)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^T(L)^A(V)^A(L)^G(V)
L-0256 A(V)^G(V)^5(L)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^A(L)^T(L)^5(V)
L-0257 A(V)^G(L)^5(L)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^A(L)^T(V)^5(V)
L-0258 A(L)^G(V)^5(L)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^A(L)^T(V)^5(L)
L-0259 5(V)^A(L)^G(V)^5(L)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^A(L)^T(V)^5(L)^5(V)
L-0260 5(V)^T(L)^5(L)^5(x)^t^5(x)^t^t^t^t^g^a^g^T(L)^5(L)^T(V)
L-0261 5(V)^T(L)^5(L)^g^a^t^g^t^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(L)^T(L)^5(V)
L-0262 A(V)^5(L)^5(L)^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^a^g^5(L)^A(L)^T(V)
L-0263 5(V)^T(L)^A(L)^t^5(x)^5(x)^a^t^t^5(x)^t^g^5(x)^5(L)^T(L)^T(V)
L-0264 T(V)^5(L)^T(L)^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^T(L)^T(L)^5(V)
L-0265 T(V)^T(L)^5(L)^5(x)^t^a^a^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^5(L)^A(L)^A(V)
L-0266 5(V)^G(L)^T(L)^5(x)^t^a^t^t^5(x)^5(x)^t^a^a^A(L)^G(L)^5(V)
L-0267 T(V)^T(L)^5(L)^5(x)^a^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^A(L)^5(L)^5(V)
L-0268 G(V)^5(L)^5(L)^a^5(x)^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^5(x)^T(L)^T(L)^T(V)
L-0269 A(V)^5(L)^5(L)^t^5(x)^t^5(x)^t^t^t^g^5(x)^5(x)^5(L)^A(L)^A(V)
L-0270 5(V)^A(L)^A(L)^a^a^a^t^g^g^a^5(x)^5(x)^t^5(L)^T(L)^5(V)
L-0271 A(V)^5(L)^G(L)^5(x)^t^g^g^a^a^a^a^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0272 A(V)^5(L)^5(L)^g^t^5(x)^a^5(x)^a^a^a^g^a^5(L)^A(L)^T(V)
L-0273 5(V)^T(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^a^a^a^t^A(L)^A(L)^5(V)
L-0274 T(V)^5(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^a^g^T(L)^T(L)^T(V)
L-0275 G(V)^T(L)^T(L)^5(x)^5(x)^t^g^t^t^t^t^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0276 5(V)^5(L)^5(L)^t^t^5(x)^t^g^t^g^t^t^5(x)^5(L)^T(L)^G(V)
L-0277 T(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^g^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^t^T(L)^T(L)^5(V)
L-0278 T(V)^5(L)^T(L)^5(x)^5(x)^a^t^t^t^5(x)^5(x)^a^t^5(L)^5(L)^T(V)
L-0279 G(V)^T(L)^T(L)^g^5(x)^t^5(x)^a^a^t^t^5(x)^t^5(L)^5(L)^A(V)
L-0280 T(V)^A(L)^T(L)^a^g^a^t^5(x)^a^5(x)^a^g^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0281 5(V)^T(L)^5(L)^5(x)^5(x)^t^a^t^a^t^a^g^a^T(L)^5(L)^A(V)
L-0282 G(V)^T(L)^A(L)^a^5(x)^t^a^a^g^g^5(x)^5(x)^t^5(L)^5(L)^5(V)
L-0283 T(V)^A(L)^A(L)^g^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^g^5(x)^a^5(x)^A(L)^A(L)^A(V)
L-0284 5(V)^A(L)^A(L)^a^a^t^a^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^a^T(L)^G(L)^5(V)
L-0285 5(V)^5(L)^T(L)^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^t^5(x)^a^A(L)^A(L)^A(V)
L-0286 A(V)^5(L)^5(L)^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^t^a^g^5(x)^A(L)^5(L)^5(V)
L-0287 A(V)^G(L)^5(L)^a^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(L)^T(L)^5(V)
L-0288 5(V)^5(L)^5(L)^a^g^t^t^g^5(x)^5(x)^a^a^a^G(L)^5(L)^A(V)
L-0289 T(V)^5(L)^A(L)^a^g^a^g^a^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^5(L)^5(L)^A(V)
[表28]
L-0290 A(V)^5(L)^5(L)^a^t^a^g^5(x)^a^a^5(x)^a^5(x)^A(L)^G(L)^T(V)
L-0291 A(V)^T(L)^5(L)^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^g^g^a^t^5(x)^A(L)^5(L)^T(V)
L-0292 A(V)^T(L)^5(L)^t^g^a^5(x)^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^a^5(L)^T(L)^G(V)
L-0293 5(V)^5(L)^5(L)^a^a^5(x)^5(x)^a^a^t^5(x)^t^g^A(L)^5(L)^A(V)
L-0294 5(V)^5(L)^A(L)^a^t^a^a^a^5(x)^a^t^t^5(x)^G(L)^A(L)^A(V)
L-0295 A(V)^5(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^a^a^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^A(L)^G(L)^5(V)
L-0296 T(V)^5(L)^5(L)^a^g^a^a^a^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0297 5(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^a^g^a^t^5(x)^5(L)^A(L)^G(V)
L-0298 A(V)^A(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(L)^A(L)^A(V)
L-0299 5(V)^5(L)^A(L)^a^5(x)^a^g^a^5(x)^t^t^5(x)^a^A(L)^5(L)^A(V)
L-0300 A(V)^5(L)^G(L)^t^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^t^g^T(L)^T(L)^5(V)
L-0301 A(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^t^a^t^g^a^t^5(x)^t^G(L)^5(L)^A(V)
L-0302 5(V)^G(L)^T(L)^t^t^t^5(x)^a^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(L)^5(L)^A(V)
L-0303 5(V)^A(L)^G(L)^a^a^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^g^5(x)^5(L)^A(L)^A(V)
L-0304 5(V)^A(L)^A(L)^a^a^a^g^a^5(x)^a^a^5(x)^t^5(L)^T(L)^A(V)
L-0305 5(V)^5(L)^5(L)^a^g^5(x)^5(x)^a^t^t^t^5(x)^t^A(L)^5(L)^A(V)
L-0306 A(V)^G(L)^5(L)^t^g^t^t^t^5(x)^a^5(x)^a^g^5(L)^5(L)^5(V)
L-0307 5(V)^T(L)^A(L)^t^a^g^t^a^t^t^t^5(x)^5(x)^5(L)^5(L)^T(V)
L-0308 5(V)^T(L)^A(L)^g^a^5(x)^a^5(x)^a^g^g^t^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0309 5(V)^T(L)^T(L)^a^a^5(x)^a^a^t^g^a^a^g^5(L)^5(L)^5(V)
L-0310 5(V)^T(L)^5(L)^a^t^5(x)^t^a^t^a^g^5(x)^5(x)^5(L)^5(L)^T(V)
L-0311 G(V)^A(L)^T(L)^5(x)^a^t^5(x)^t^5(x)^a^t^5(x)^t^A(L)^T(L)^A(V)
L-0312 5(V)^A(L)^5(L)^t^g^g^5(x)^5(x)^t^a^a^g^5(x)^5(L)^T(L)^T(V)
L-0313 A(V)^5(L)^T(L)^5(x)^5(x)^t^a^g^a^t^a^a^5(x)^A(L)^A(L)^T(V)
L-0314 T(V)^5(L)^5(L)^a^a^a^g^t^g^a^5(x)^t^5(x)^5(L)^T(L)^A(V)
L-0315 5(V)^T(L)^A(L)^a^5(x)^a^a^a^5(x)^5(x)^a^g^t^5(L)^5(L)^A(V)
L-0316 5(V)^5(L)^5(L)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^a^t^5(x)^a^t^T(L)^5(L)^T(V)
L-0317 5(V)^5(L)^5(L)^5(x)^t^a^a^g^t^a^a^g^a^A(L)^5(L)^A(V)
L-0318 G(V)^5(L)^5(L)^a^t^t^a^5(x)^5(x)^t^t^a^5(x)^T(L)^T(L)^T(V)
L-0319 5(V)^T(L)^T(L)^5(x)^a^t^t^a^5(x)^5(x)^t^t^g^5(L)^T(L)^T(V)
L-0320 G(V)^5(L)^A(L)^5(x)^a^t^t^5(x)^a^5(x)^5(x)^t^t^5(L)^A(L)^T(V)
L-0321 G(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^t^5(x)^t^g^t^A(L)^T(L)^5(V)
L-0322 5(V)^A(L)^A(L)^t^5(x)^a^5(x)^t^g^t^a^a^5(x)^T(L)^A(L)^A(V)
L-0323 5(V)^A(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^t^a^g^5(x)^a^g^g^5(L)^A(L)^A(V)
L-0324 5(V)^A(L)^A(L)^t^5(x)^a^t^a^g^t^a^t^g^5(L)^5(L)^5(V)
L-0325 5(V)^5(L)^T(L)^g^t^t^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a^g^T(L)^5(L)^A(V)
L-0326 T(V)^T(L)^5(L)^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^5(x)^a^g^A(L)^A(L)^5(V)
L-0327 A(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^t^a^g^5(x)^a^A(L)^A(L)^A(V)
L-0328 A(V)^G(L)^A(L)^a^5(x)^a^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^5(L)^5(L)^A(V)
L-0329 T(V)^5(L)^5(L)^g^a^a^g^a^a^5(x)^a^a^5(x)^A(L)^5(L)^5(V)
L-0330 5(V)^5(L)^5(L)^a^5(x)^a^t^t^t^t^t^t^a^G(L)^T(L)^T(V)
L-0331 5(V)^A(L)^A(L)^5(x)^t^a^5(x)^a^g^5(x)^t^a^t^T(L)^T(L)^T(V)
L-0332 T(V)^5(L)^T(L)^t^t^g^5(x)^t^5(x)^t^t^g^t^T(L)^5(L)^5(V)
L-0333 T(V)^G(L)^A(L)^t^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^T(L)^G(L)^5(V)
L-0334 A(V)^A(L)^5(L)^t^g^a^t^g^5(x)^t^5(x)^t^g^5(L)^5(L)^5(V)
L-0335 T(V)^T(L)^5(L)^t^g^a^a^5(x)^t^t^t^5(x)^a^A(L)^5(L)^T(V)
L-0336 5(V)^T(L)^T(L)^5(x)^a^5(x)^a^a^t^t^t^a^5(x)^T(L)^T(L)^A(V)
L-0337 5(V)^5(L)^A(L)^g^g^a^a^a^5(x)^t^t^5(x)^a^5(L)^A(L)^A(V)
L-0338 A(V)^G(L)^T(L)^5(x)^t^a^a^5(x)^5(x)^t^t^t^5(x)^5(L)^A(L)^G(V)
L-0339 T(V)^T(L)^5(L)^5(x)^5(x)^a^a^g^a^a^a^5(x)^a^5(L)^A(L)^G(V)
[表29]
L-0340 A(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^t^g^t^a^t^t^5(x)^t^A(L)^T(L)^T(V)
L-0341 A(V)^5(L)^T(L)^a^a^g^5(x)^t^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^A(L)^T(L)^G(V)
L-0342 A(V)^T(L)^T(L)^g^a^5(x)^5(x)^t^t^t^a^a^a^5(L)^5(L)^5(V)
L-0343 5(V)^T(L)^T(L)^a^5(x)^t^g^t^t^t^t^5(x)^t^T(L)^5(L)^5(V)
L-0344 5(V)^5(L)^T(L)^5(x)^5(x)^a^a^a^t^t^a^5(x)^t^G(L)^A(L)^T(V)
L-0345 A(V)^G(L)^T(L)^g^t^5(x)^a^a^g^t^5(x)^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0346 5(V)^T(L)^T(L)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^a^a^t^5(x)^5(L)^5(L)^T(V)
L-0347 G(V)^T(L)^A(L)^t^5(x)^t^a^t^5(x)^t^t^t^a^T(L)^5(L)^5(V)
L-0348 5(V)^5(L)^G(L)^t^a^t^5(x)^t^g^t^5(x)^t^a^T(L)^5(L)^A(V)
L-0349 A(V)^G(L)^5(L)^5(x)^a^a^t^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^5(x)^G(L)^T(L)^A(V)
L-0350 A(V)^5(L)^A(L)^5(x)^a^g^t^t^t^5(x)^t^5(x)^a^5(L)^A(L)^G(V)
L-0351 T(V)^A(L)^A(L)^g^5(x)^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(L)^T(L)^A(V)
L-0352 5(V)^A(L)^A(L)^5(x)^a^5(x)^a^g^a^t^g^t^a^5(L)^5(L)^A(V)
L-0353 A(V)^A(L)^G(L)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^T(L)^5(L)^5(V)
L-0354 5(V)^5(L)^A(L)^t^t^5(x)^t^5(x)^t^a^g^t^a^5(L)^T(L)^T(V)
L-0355 5(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^a^a^t^t^g^t^a^g^A(L)^A(L)^5(V)
L-0356 5(V)^5(L)^T(L)^a^g^g^t^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^A(L)^A(L)^A(V)
L-0357 5(V)^A(L)^5(L)^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^A(L)^T(L)^5(V)
L-0358 5(V)^5(L)^A(L)^t^t^5(x)^t^a^t^a^a^t^a^5(L)^A(L)^A(V)
L-0359 T(V)^5(L)^T(L)^t^t^t^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^a^t^5(L)^A(L)^G(V)
L-0360 T(V)^G(L)^5(L)^t^g^t^a^t^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^A(V)
L-0361 T(V)^T(L)^5(L)^t^t^5(x)^t^a^t^a^5(x)^t^t^T(L)^G(L)^5(V)
L-0362 A(V)^A(L)^T(L)^5(x)^a^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^g^T(L)^5(L)^G(V)
L-0363 T(V)^G(L)^T(L)^g^a^5(x)^t^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^a^A(L)^5(L)^5(V)
L-0364 T(V)^A(L)^5(L)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^t^t^a^t^a^T(L)^A(L)^G(V)
L-0365 T(V)^A(L)^5(L)^a^a^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^G(L)^A(L)^A(V)
L-0366 T(V)^5(L)^A(L)^5(x)^a^t^a^5(x)^a^t^g^a^t^T(L)^T(L)^5(V)
L-0367 T(V)^A(L)^5(L)^5(x)^t^t^5(x)^t^t^t^a^t^a^T(L)^5(L)^A(V)
L-0368 A(V)^5(L)^A(L)^5(x)^a^5(x)^a^t^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^G(L)^G(L)^A(V)
L-0369 5(V)^T(L)^T(L)^5(x)^a^t^g^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^A(L)^A(L)^A(V)
L-0370 5(V)^A(L)^5(L)^a^g^t^t^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^T(L)^5(L)^A(V)
L-0371 A(V)^T(L)^G(L)^t^a^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^a^a^g^5(L)^5(L)^5(V)
L-0372 T(V)^A(L)^T(L)^a^a^t^5(x)^t^5(x)^t^t^t^5(x)^A(L)^T(L)^5(V)
L-0373 5(V)^5(L)^T(L)^t^a^g^5(x)^t^a^t^5(x)^t^a^A(L)^A(L)^A(V)
L-0374 5(V)^A(L)^G(L)^a^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^a^g^A(L)^5(L)^A(V)
L-0375 5(V)^A(L)^A(L)^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^a^g^5(x)^5(x)^t^T(L)^T(L)^G(V)
L-0376 5(V)^A(L)^T(L)^5(x)^a^g^a^g^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^A(L)^A(L)^5(V)
L-0377 5(V)^T(L)^5(L)^a^t^t^t^t^a^a^5(x)^t^5(x)^A(L)^5(L)^5(V)
L-0378 T(V)^5(L)^T(L)^t^t^5(x)^a^t^g^t^5(x)^t^5(x)^T(L)^5(L)^A(V)
L-0379 5(V)^5(L)^T(L)^5(x)^a^t^5(x)^t^t^t^5(x)^a^t^G(L)^T(L)^5(V)
L-0380 T(V)^T(L)^5(L)^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^g^5(x)^t^t^G(L)^5(L)^5(V)
L-0381 T(V)^T(L)^G(L)^t^t^5(x)^t^t^5(x)^t^t^5(x)^t^5(L)^T(L)^A(V)
L-0382 T(V)^T(L)^G(L)^5(x)^a^5(x)^5(x)^t^a^a^5(x)^t^t^T(L)^A(L)^T(V)
L-0383 T(V)^A(L)^A(L)^5(x)^a^5(x)^t^g^t^t^5(x)^t^t^T(L)^A(L)^5(V)
L-0384 A(V)^A(L)^5(L)^a^g^g^a^a^g^t^t^5(x)^5(x)^5(L)^5(L)^5(V)
L-0385 T(V)^5(L)^5(L)^t^g^t^5(x)^t^t^t^t^5(x)^5(x)^5(L)^T(L)^A(V)
L-0386 T(V)^T(L)^5(L)^t^5(x)^t^t^a^t^g^t^5(x)^5(x)^5(L)^A(L)^G(V)
L-0387 5(V)^T(L)^5(L)^t^5(x)^a^t^a^a^g^5(x)^a^5(x)^T(L)^A(L)^T(V)
L-0388 G(V)^5(L)^T(L)^5(x)^t^a^a^g^a^a^t^5(x)^t^5(L)^T(L)^5(V)
L-0389 A(V)^T(L)^5(L)^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^5(x)^t^T(L)^5(L)^T(V)
[表30]
L-0390 G(V)^A(L)^5(L)^t^a^a^g^a^5(x)^t^t^5(x)^t^5(L)^A(L)^5(V)
L-0391 T(V)^T(L)^5(L)^t^g^5(x)^a^t^t^t^t^5(x)^5(x)^T(L)^T(L)^A(V)
L-0392 A(V)^A(L)^G(L)^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^t^5(x)^t^g^5(L)^A(L)^T(V)
L-0393 T(V)^T(L)^T(L)^t^a^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^t^5(L)^T(L)^G(V)
L-0394 T(V)^T(L)^T(L)^a^a^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(L)^A(L)^T(V)
L-0395 5(V)^A(L)^T(L)^5(x)^t^5(x)^a^t^a^a^5(x)^5(x)^a^5(L)^5(L)^A(V)
L-0396 G(V)^A(L)^5(L)^t^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(x)^T(L)^G(L)^T(V)
L-0397 5(V)^A(L)^5(L)^5(x)^t^t^g^t^5(x)^t^5(x)^t^a^5(L)^5(L)^5(V)
L-0398 5(V)^5(L)^T(L)^5(x)^a^a^g^g^a^t^5(x)^5(x)^a^T(L)^5(L)^T(V)
L-0399 A(V)^A(L)^5(L)^5(x)^5(x)^t^a^t^t^5(x)^5(x)^t^t^5(L)^5(L)^T(V)
L-0400 A(V)^G(L)^T(L)^5(x)^t^t^g^t^t^t^5(x)^5(x)^5(x)^G(L)^5(L)^5(V)
L-0401 T(V)^T(L)^5(L)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^5(x)^t^T(L)^G(L)^G(V)
L-0402 G(V)^A(L)^T(L)^t^t^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^t^t^5(L)^5(L)^T(V)
L-0403 A(V)^5(L)^5(L)^t^5(x)^t^t^a^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^T(L)^G(L)^G(V)
L-0404 A(V)^A(L)^A(L)^a^t^5(x)^a^t^t^t^5(x)^5(x)^5(x)^5(L)^T(L)^5(V)
L-0405 A(V)^5(L)^A(L)^5(x)^t^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^g^5(x)^G(L)^5(L)^A(V)
L-0406 5(V)^T(L)^5(L)^g^5(x)^t^g^a^a^a^a^5(x)^5(x)^T(L)^T(L)^T(V)
L-0407 T(V)^T(L)^T(L)^t^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^G(L)^G(L)^A(V)
L-0408 5(V)^5(L)^A(L)^t^5(x)^t^g^a^g^5(x)^a^t^g^5(L)^5(L)^T(V)
L-0409 5(V)^G(L)^A(L)^a^t^a^t^t^t^g^5(x)^5(x)^5(x)^T(L)^T(L)^5(V)
L-0410 5(V)^A(L)^5(L)^5(x)^t^g^g^a^a^5(x)^t^t^a^A(L)^5(L)^T(V)
L-0411 T(V)^G(L)^5(L)^5(x)^t^5(x)^a^a^5(x)^t^5(x)^a^t^T(L)^G(L)^A(V)
L-0412 5(V)^T(L)^T(L)^5(x)^a^a^a^a^g^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(L)^G(L)^T(V)
L-0413 A(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^A(L)^A(L)^G(V)
L-0414 A(V)^T(L)^5(L)^g^5(x)^5(x)^t^a^t^g^a^5(x)^a^5(L)^5(L)^5(V)
L-0415 A(V)^A(L)^A(L)^g^5(x)^t^5(x)^a^t^t^a^t^5(x)^G(L)^5(L)^5(V)
L-0416 5(V)^A(L)^T(L)^5(x)^5(x)^t^t^a^5(x)^5(x)^a^a^a^G(L)^A(L)^G(V)
L-0417 5(V)^5(L)^5(L)^a^a^a^t^a^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(x)^T(L)^T(L)^T(V)
L-0418 A(V)^G(L)^5(L)^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^t^t^5(x)^5(L)^5(L)^A(V)
L-0419 5(V)^T(L)^G(L)^a^5(x)^a^5(x)^t^a^a^a^a^5(x)^T(L)^5(L)^G(V)
L-0420 A(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^5(x)^a^g^t^t^5(x)^t^g^T(L)^A(L)^A(V)
L-0421 G(V)^5(L)^T(L)^5(x)^5(x)^t^t^t^a^5(x)^a^t^a^5(L)^A(L)^A(V)
L-0422 T(V)^A(L)^A(L)^5(x)^a^a^g^t^a^5(x)^5(x)^t^g^5(L)^T(L)^5(V)
L-0423 T(V)^5(L)^5(L)^a^a^a^g^t^g^g^a^a^5(x)^A(L)^A(L)^A(V)
L-0424 5(V)^A(L)^A(L)^a^5(x)^a^5(x)^a^a^g^g^a^g^G(L)^T(L)^5(V)
L-0425 A(V)^G(L)^T(L)^5(x)^a^g^a^5(x)^a^a^a^5(x)^a^5(L)^A(L)^A(V)
L-0426 A(V)^5(L)^T(L)^g^a^g^t^5(x)^a^g^a^5(x)^a^A(L)^A(L)^5(V)
L-0427 G(V)^5(L)^A(L)^a^a^5(x)^5(x)^a^t^g^5(x)^a^t^T(L)^T(L)^G(V)
L-0428 G(V)^G(L)^G(L)^5(x)^a^a^a^5(x)^5(x)^a^t^g^5(x)^A(L)^T(L)^T(V)
L-0429 G(V)^5(V)^A(L)^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^T(L)^A(L)^G(V)
L-0430 G(V)^5(L)^A(L)^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^T(L)^A(V)^G(V)
L-0431 G(L)^5(V)^A(L)^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^T(L)^A(V)^G(L)
L-0432 T(V)^G(L)^5(V)^A(L)^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^T(L)^A(V)^G(L)^A(V)
L-0433 5(V)^5(V)^G(L)^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(L)^T(L)^G(V)
L-0434 5(V)^5(L)^G(L)^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(L)^T(V)^G(V)
L-0435 5(L)^5(V)^G(L)^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(L)^T(V)^G(L)
L-0436 G(V)^5(L)^5(V)^G(L)^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(L)^T(V)^G(L)^A(V)
L-0437 G(V)^G(V)^G(L)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^T(L)^T(L)^5(V)
L-0438 G(V)^G(L)^G(L)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^T(L)^T(V)^5(V)
L-0439 G(L)^G(V)^G(L)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^T(L)^T(V)^5(L)
[表31]
L-0440 G(V)^G(L)^G(V)^G(L)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^T(L)^T(V)^5(L)^5(V)
L-0441 T(V)^G(V)^A(L)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(L)^G(L)^A(V)
L-0442 T(V)^G(L)^A(L)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(L)^G(V)^A(V)
L-0443 T(L)^G(V)^A(L)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(L)^G(V)^A(L)
L-0444 A(V)^T(L)^G(V)^A(L)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(L)^G(V)^A(L)^G(V)
L-0445 T(V)^5(V)^A(L)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^G(L)^5(L)^A(V)
L-0446 T(V)^5(L)^A(L)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^G(L)^5(V)^A(V)
L-0447 T(L)^5(V)^A(L)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^G(L)^5(V)^A(L)
L-0448 G(V)^T(L)^5(V)^A(L)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^G(L)^5(V)^A(L)^5(V)
L-0449 G(V)^G(V)^G(L)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^A(L)^G(L)^G(V)
L-0450 G(V)^G(L)^G(L)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^A(L)^G(V)^G(V)
L-0451 G(L)^G(V)^G(L)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^A(L)^G(V)^G(L)
L-0452 A(V)^G(L)^G(V)^G(L)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^A(L)^G(V)^G(L)^G(V)
L-0453 A(V)^G(V)^G(L)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^G(L)^A(L)^G(V)
L-0454 A(V)^G(L)^G(L)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^G(L)^A(V)^G(V)
L-0455 A(L)^G(V)^G(L)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^G(L)^A(V)^G(L)
L-0456 5(V)^A(L)^G(V)^G(L)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^G(L)^A(V)^G(L)^G(V)
L-0457 5(V)^A(V)^G(L)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^A(L)^G(L)^A(V)
L-0458 5(V)^A(L)^G(L)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^A(L)^G(V)^A(V)
L-0459 5(L)^A(V)^G(L)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^A(L)^G(V)^A(L)
L-0460 5(V)^5(L)^A(V)^G(L)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^A(L)^G(V)^A(L)^G(V)
L-0461 5(V)^5(V)^A(L)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^G(L)^A(L)^G(V)
L-0462 5(V)^5(L)^A(L)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^G(L)^A(V)^G(V)
L-0463 5(L)^5(V)^A(L)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^G(L)^A(V)^G(L)
L-0464 G(V)^5(L)^5(V)^A(L)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^G(L)^A(V)^G(L)^A(V)
L-0465 G(V)^5(V)^5(L)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^T(L)^G(L)^A(V)
L-0466 G(V)^5(L)^5(L)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^T(L)^G(V)^A(V)
L-0467 G(L)^5(V)^5(L)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^T(L)^G(V)^A(L)
L-0468 G(V)^G(L)^5(V)^5(L)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^T(L)^G(V)^A(L)^G(V)
L-0469 A(V)^G(V)^G(L)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^A(L)^A(L)^T(V)
L-0470 A(V)^G(L)^G(L)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^A(L)^A(V)^T(V)
L-0471 A(L)^G(V)^G(L)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^A(L)^A(V)^T(L)
L-0472 G(V)^A(L)^G(V)^G(L)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^A(L)^A(V)^T(L)^G(V)
L-0473 5(V)^5(V)^G(L)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)^A(L)^5(V)
L-0474 5(V)^5(L)^G(L)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)^A(V)^5(V)
L-0475 5(L)^5(V)^G(L)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)^A(V)^5(L)
L-0476 T(V)^5(L)^5(V)^G(L)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)^A(V)^5(L)^5(V)
L-0477 G(V)^A(V)^T(L)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^T(L)^G(L)^A(V)
L-0478 G(V)^A(L)^T(L)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^T(L)^G(V)^A(V)
L-0479 G(L)^A(V)^T(L)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^T(L)^G(V)^A(L)
L-0480 G(V)^G(L)^A(V)^T(L)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^T(L)^G(V)^A(L)^G(V)
L-0481 A(V)^G(V)^G(L)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^A(L)^G(L)^G(V)
L-0482 A(V)^G(L)^G(L)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^A(L)^G(V)^G(V)
L-0483 A(L)^G(V)^G(L)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^A(L)^G(V)^G(L)
L-0484 A(V)^A(L)^G(V)^G(L)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^A(L)^G(V)^G(L)^5(V)
L-0485 G(V)^T(V)^A(L)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(L)^T(L)^G(V)
L-0486 G(V)^T(L)^A(L)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(L)^T(V)^G(V)
L-0487 G(L)^T(V)^A(L)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(L)^T(V)^G(L)
L-0488 G(V)^G(L)^T(V)^A(L)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(L)^T(V)^G(L)^A(V)
L-0489 A(V)^A(V)^G(L)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^G(L)^A(L)^G(V)
[表32]
L-0490 A(V)^A(L)^G(L)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^G(L)^A(V)^G(V)
L-0491 A(L)^A(V)^G(L)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^G(L)^A(V)^G(L)
L-0492 T(V)^A(L)^A(V)^G(L)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^G(L)^A(V)^G(L)^G(V)
L-0498 G(V)^5(L)^5(L)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^a^5(x)^A(L)^G(L)^A(V)
L-0499 G(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^t^g^a^a^a^5(L)^T(L)^A(V)
L-0500 5(V)^T(L)^A(L)^g^5(x)^t^g^t^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^A(L)^A(L)^T(V)
L-0501 T(V)^T(L)^5(L)^5(x)^a^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^t^5(L)^5(L)^A(V)
L-0502 5(V)^A(L)^G(L)^t^t^5(x)^a^g^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(L)^A(L)^5(V)
L-0503 5(V)^T(L)^5(L)^a^g^t^t^5(x)^a^g^t^5(x)^t^5(L)^5(L)^5(V)
L-0504 5(V)^T(L)^G(L)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^a^g^T(L)^T(L)^5(V)
L-0505 5(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^t^g^g^5(x)^a^t^t^t^5(L)^5(L)^T(V)
L-0506 5(V)^5(L)^5(L)^5(x)^t^g^a^5(x)^t^t^t^g^t^T(L)^5(L)^5(V)
L-0507 5(V)^A(L)^5(L)^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^5(x)^t^t^t^G(L)^T(L)^T(V)
L-0508 T(V)^5(L)^5(L)^a^a^g^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^t^T(L)^5(L)^5(V)
L-0509 A(V)^5(L)^5(L)^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^5(x)^a^5(L)^A(L)^5(V)
L-0510 5(V)^A(L)^T(L)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^t^g^a^a^g^T(L)^5(L)^5(V)
L-0511 G(V)^T(L)^5(L)^t^5(x)^a^5(x)^a^a^t^t^5(x)^5(x)^T(L)^T(L)^G(V)
L-0512 5(V)^A(L)^5(L)^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^g^t^t^5(x)^5(x)^T(L)^T(L)^5(V)
L-0513 G(V)^T(L)^T(L)^g^5(x)^t^5(x)^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^A(L)^5(L)^T(V)
L-0514 5(V)^A(L)^5(L)^t^a^a^a^g^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^5(L)^T(L)^G(V)
L-0515 5(V)^5(L)^T(L)^t^5(x)^t^5(x)^a^a^a^t^5(x)^t^G(L)^T(L)^T(V)
L-0516 G(V)^5(L)^5(L)^a^g^a^5(x)^t^a^a^5(x)^a^a^A(L)^5(L)^5(V)
L-0517 A(V)^T(L)^5(L)^5(x)^5(x)^t^a^t^a^g^5(x)^5(x)^a^G(L)^5(L)^T(V)
L-0518 A(V)^G(L)^5(L)^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^a^t^5(x)^5(L)^5(L)^A(V)
L-0519 G(V)^5(L)^5(L)^5(x)^t^t^5(x)^a^5(x)^a^t^a^5(x)^A(L)^T(L)^G(V)
L-0520 G(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^a^g^5(L)^5(L)^T(V)
L-0521 5(V)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^g^t^t^5(x)^5(L)^5(L)^5(V)
L-0522 T(V)^5(L)^T(L)^5(x)^t^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^t^5(L)^5(L)^T(V)
L-0523 T(V)^T(L)^T(L)^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(L)^G(L)^A(V)
L-0524 A(V)^5(L)^T(L)^5(x)^t^5(x)^t^g^a^g^a^t^5(x)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0525 A(V)^G(L)^A(L)^5(x)^t^a^g^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^5(L)^5(L)^A(V)
L-0526 G(V)^T(L)^5(L)^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^G(L)^5(L)^T(V)
L-0527 A(V)^T(L)^5(L)^5(x)^a^t^5(x)^t^5(x)^a^a^g^5(x)^A(L)^5(L)^5(V)
L-0528 5(V)^5(L)^G(L)^5(x)^5(x)^t^g^t^a^a^a^a^5(x)^5(L)^5(L)^T(V)
L-0529 T(V)^5(L)^T(L)^t^g^5(x)^t^5(x)^a^a^g^5(x)^5(x)^5(L)^A(L)^5(V)
L-0530 5(V)^5(L)^5(L)^t^g^5(x)^t^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(x)^T(L)^5(L)^T(V)
L-0531 G(V)^5(L)^5(L)^t^5(x)^a^a^a^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(L)^5(L)^5(V)
L-0532 A(V)^5(L)^5(L)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^t^5(x)^5(x)^a^T(L)^5(L)^5(V)
L-0533 G(V)^5(L)^T(L)^g^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a^A(L)^5(L)^T(V)
L-0534 5(V)^5(L)^5(L)^5(x)^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^a^t^a^5(L)^5(L)^T(V)
L-0535 G(V)^A(V)^G(L)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)^A(L)^G(V)
L-0536 G(V)^A(L)^G(L)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)^A(V)^G(V)
L-0537 G(L)^A(V)^G(L)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)^A(V)^G(L)
L-0538 T(V)^G(L)^A(V)^G(L)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)^A(V)^G(L)^G(V)
L-0539 G(L)^A(L)^G(V)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(V)^A(L)^G(L)
L-0540 G(V)^A(L)G(L)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(L)^G(V)
L-0541 G(V)^A(L)G(L)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(L)^G(V)
L-0542 G(V)^A(L)G(L)A(V)^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(L)^G(V)
L-0543 G(V)^A(L)G(L)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(V)G(L)A(L)^G(V)
[表33]
L-0544 G(V)^A(L)G(L)^a^gg^g^tg^5(x)^a5(x)^5(x)^G(L)A(L)^G(V)
L-0545 G(V)^G(V)^G(L)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)^G(L)^T(V)
L-0546 G(V)^G(L)^G(L)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)^G(V)^T(V)
L-0547 G(L)^G(V)^G(L)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)^G(V)^T(L)
L-0548 G(V)^G(L)^G(V)^G(L)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)^G(V)^T(L)^G(V)
L-0549 G(L)^G(L)^G(V)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(V)^G(L)^T(L)
将表26至33所示的各反义寡核苷酸在人ATN1的mRNA或pre-mRNA的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表34至41。表34至41中的标示与表11至20相同。
需要说明的是，表36至41的标题行与表35相同，故而省略。
[表34]
Figure BDA0003737090590000871
[表35]
Figure BDA0003737090590000881
[表36]
L-0290 - - 1194 1209 523 ACCATAGCAACACAGT
L-0291 - - 1210 1225 524 ATCCCACTGGATCACT
L-0292 - - 1217 1232 525 ATCTGACATCCCACTG
L-0293 - - 1225 1240 526 CCCAACCAATCTGACA
L-0294 - - 1246 1261 527 CCAATAAACATTCGAA
L-0295 - - 1294 1309 528 ACCTCCAAAACCCAGC
L-0296 - - 1304 1319 529 TCCAGAAACAACCTCC
L-0297 - - 1315 1330 530 CCACCAACAGATCCAG
L-0298 - - 1324 1339 531 AACTCCCAACCACCAA
L-0299 - - 1363 1378 532 CCAACAGACTTCAACA
L-0300 - - 1378 1393 533 ACGTATCTACCTGTTC
L-0301 - - 1398 1413 534 ACACCTATGATCTGCA
L-0302 - - 1442 1457 535 CGTTTTCATCCTCCCA
L-0303 - - 1482 1497 536 CAGAACCAACTGCCAA
L-0304 - - 1529 1544 537 CAAAAAGACAACTCTA
L-0305 - - 1658 1673 538 CCCAGCCATTTCTACA
L-0306 - - 1713 1728 539 AGCTGTTTCACAGCCC
L-0307 - - 1735 1750 540 CTATAGTATTTCCCCT
L-0308 - - 1762 1777 541 CTAGACACAGGTCTCC
L-0309 - - 1827 1842 542 CTTAACAATGAAGCCC
L-0310 - - 1847 1862 543 CTCATCTATAGCCCCT
L-0311 - - 1853 1868 544 GATCATCTCATCTATA
L-0312 - - 1902 1917 545 CACTGGCCTAAGCCTT
L-0313 - - 1944 1959 546 ACTCCTAGATAACAAT
L-0314 - - 1953 1968 547 TCCAAAGTGACTCCTA
L-0315 - - 1965 1980 548 CTAACAAACCAGTCCA
L-0316 - - 1993 2008 549 CCCCCAACATCATTCT
L-0317 - - 2114 2129 550 CCCCTAAGTAAGAACA
L-0318 - - 2189 2204 551 GCCATTACCTTACTTT
L-0319 - - 2522 2537 552 CTTCATTACCTTGCTT
L-0320 - - 2532 2547 553 GCACATTCACCTTCAT
L-0321 - - 2562 2577 554 GCACCTACTCTGTATC
L-0322 - - 2587 2602 555 CAATCACTGTAACTAA
L-0323 - - 2600 2615 556 CACTCCTAGCAGGCAA
L-0324 - - 2789 2804 557 CAATCATAGTATGCCC
L-0325 - - 2863 2878 558 CCTGTTCACCAAGTCA
L-0326 - - 2878 2893 559 TTCCCCATCACAGAAC
L-0327 - - 2989 3004 560 ACCCACCATAGCAAAA
L-0328 - - 2997 3012 561 AGAACAACACCCACCA
L-0329 - - 3002 3017 562 TCCGAAGAACAACACC
L-0330 - - 3066 3081 563 CCCACATTTTTTAGTT
L-0331 - - 3082 3097 564 CAACTACAGCTATTTT
L-0332 - - 3380 3395 565 TCTTTGCTCTTGTTCC
L-0333 - - 3662 3677 566 TGATCTCACTCACTGC
L-0334 - - 3762 3777 567 AACTGATGCTCTGCCC
L-0335 - - 3774 3789 568 TTCTGAACTTTCAACT
L-0336 - - 3821 3836 569 CTTCACAATTTACTTA
L-0337 - - 3829 3844 570 CCAGGAAACTTCACAA
L-0338 - - 3841 3856 571 AGTCTAACCTTTCCAG
L-0339 - - 3908 3923 572 TTCCCAAGAAACACAG
[表37]
L-0340 - - 3978 3993 573 ACCCATGTATTCTATT
L-0341 - - 3987 4002 574 ACTAAGCTTACCCATG
L-0342 - - 4061 4076 575 ATTGACCTTTAAACCC
L-0343 - - 4108 4123 576 CTTACTGTTTTCTTCC
L-0344 - - 4157 4172 577 CCTCCAAATTACTGAT
L-0345 - - 4168 4183 578 AGTGTCAAGTCCCTCC
L-0346 - - 4227 4242 579 CTTTATCCAAATCCCT
L-0347 - - 4235 4250 580 GTATCTATCTTTATCC
L-0348 - - 4255 4270 581 CCGTATCTGTCTATCA
L-0349 - - 4266 4281 582 AGCCAATCCATCCGTA
L-0350 - - 4280 4295 583 ACACAGTTTCTCACAG
L-0351 - - 4314 4329 584 TAAGCCTATCCTCCTA
L-0352 - - 4335 4350 585 CAACACAGATGTACCA
L-0353 - - 4360 4375 586 AAGACTCAAAATATCC
L-0354 - - 4425 4440 587 CCATTCTCTAGTACTT
L-0355 - - 4468 4483 588 CCCCAAATTGTAGAAC
L-0356 - - 4477 4492 589 CCTAGGTAGCCCCAAA
L-0357 - - 4504 4519 590 CACAGCCCTACCAATC
L-0358 - - 4525 4540 591 CCATTCTATAATACAA
L-0359 - - 4562 4577 592 TCTTTTCTCACATCAG
L-0360 - - 4636 4651 593 TGCTGTATTCTCCTCA
L-0361 - - 4649 4664 594 TTCTTCTATACTTTGC
L-0362 - - 4687 4702 595 AATCAAACCCATGTCG
L-0363 - - 4734 4749 596 TGTGACTAGCCCAACC
L-0364 - - 4780 4795 597 TACCCTCATTATATAG
L-0365 - - 4809 4824 598 TACAACCAACCCTGAA
L-0366 - - 4835 4850 599 TCACATACATGATTTC
L-0367 - - 4857 4872 600 TACCTTCTTTATATCA
L-0368 - - 5205 5220 601 ACACACATTCCACGGA
L-0369 - - 5235 5250 602 CTTCATGATCCCTAAA
L-0370 - - 5246 5261 603 CACAGTTTACCCTTCA
L-0371 - - 5277 5292 604 ATGTACCTACAAGCCC
L-0372 - - 5316 5331 605 TATAATCTCTTTCATC
L-0373 - - 5354 5369 606 CCTTAGCTATCTAAAA
L-0374 - - 5393 5408 607 CAGATACCACAAGACA
L-0375 - - 5421 5436 608 CAACCCTAAGCCTTTG
L-0376 - - 5497 5512 609 CATCAGAGTCTCCAAC
L-0377 - - 5716 5731 610 CTCATTTTAACTCACC
L-0378 - - 5728 5743 611 TCTTTCATGTCTCTCA
L-0379 - - 5733 5748 612 CCTCATCTTTCATGTC
L-0380 - - 5758 5773 613 TTCCTCCTAGCTTGCC
L-0381 - - 5779 5794 614 TTGTTCTTCTTCTCTA
L-0382 - - 5807 5822 615 TTGCACCTAACTTTAT
L-0383 - - 5824 5839 616 TAACACTGTTCTTTAC
L-0384 - - 6069 6084 617 AACAGGAAGTTCCCCC
L-0385 - - 6115 6130 618 TCCTGTCTTTTCCCTA
L-0386 - - 6356 6371 619 TTCTCTTATGTCCCAG
L-0387 - - 6382 6397 620 CTCTCATAAGCACTAT
L-0388 - - 6420 6435 621 GCTCTAAGAATCTCTC
L-0389 - - 6478 6493 622 ATCCCCCAACTCTTCT
[表38]
L-0390 - - 6506 6521 623 GACTAAGACTTCTCAC
L-0391 - - 6540 6555 624 TTCTGCATTTTCCTTA
L-0392 - - 6548 6563 625 AAGACCACTTCTGCAT
L-0393 - - 6875 6890 626 TTTTATACCACTTCTG
L-0394 - - 6907 6922 627 TTTAACCATCCTCCAT
L-0395 - - 6924 6939 628 CATCTCATAACCACCA
L-0396 - - 6947 6962 629 GACTCCAACTCCCTGT
L-0397 - - 6969 6984 630 CACCTTGTCTCTACCC
L-0398 - - 6989 7004 631 CCTCAAGGATCCATCT
L-0399 - - 7002 7017 632 AACCCTATTCCTTCCT
L-0400 - - 7023 7038 633 AGTCTTGTTTCCCGCC
L-0401 - - 7055 7070 634 TTCCTCACATTCTTGG
L-0402 - - 7066 7081 635 GATTTCTCACTTTCCT
L-0403 - - 7083 7098 636 ACCTCTTACCATCTGG
L-0404 - - 7147 7162 637 AAAATCATTTCCCCTC
L-0405 - - 9336 9351 638 ACACTACACCAGCGCA
L-0406 - - 9923 9938 639 CTCGCTGAAAACCTTT
L-0407 - - 9951 9966 640 TTTTCCCAACCCAGGA
L-0408 - - 9966 9981 641 CCATCTGAGCATGCCT
L-0409 - - 10001 10016 642 CGAATATTTGCCCTTC
L-0410 - - 10031 10046 643 CACCTGGAACTTAACT
L-0411 - - 10056 10071 644 TGCCTCAACTCATTGA
L-0412 - - 11122 11137 645 CTTCAAAAGCTCCCGT
L-0413 - - 11621 11636 646 ACACCCAAACCCAAAG
L-0414 - - 11631 11646 647 ATCGCCTATGACACCC
L-0415 - - 11641 11656 648 AAAGCTCATTATCGCC
L-0416 - - 12705 12720 649 CATCCTTACCAAAGAG
L-0417 - - 12758 12773 650 CCCAAATACCTCCTTT
L-0418 - - 12835 12850 651 AGCTCTCCTATTCCCA
L-0419 - - 12873 12888 652 CTGACACTAAAACTCG
L-0420 - - 12931 12946 653 ACACCCAGTTCTGTAA
L-0421 - - 12974 12989 654 GCTCCTTTACATACAA
L-0422 - - 13008 13023 655 TAACAAGTACCTGCTC
L-0423 - - 12442 12457 656 TCCAAAGTGGAACAAA
L-0424 - - 12456 12471 657 CAAACACAAGGAGGTC
L-0425 - - 12463 12478 658 AGTCAGACAAACACAA
L-0426 - - 12467 12482 659 ACTGAGTCAGACAAAC
L-0427 - - 12506 12521 660 GCAAACCATGCATTTG
L-0428 - - 12508 12523 661 GGGCAAACCATGCATT
L-0429 1363 1378 8088 8103 174 GCAGAGCTACTACTAG
L-0430 1363 1378 8088 8103 174 GCAGAGCTACTACTAG
L-0431 1363 1378 8088 8103 174 GCAGAGCTACTACTAG
L-0432 1362 1379 8087 8104 662 TGCAGAGCTACTACTAGA
L-0433 2888 2903 10309 10324 105 CCGGGCATATTCACTG
L-0434 2888 2903 10309 10324 105 CCGGGCATATTCACTG
L-0435 2888 2903 10309 10324 105 CCGGGCATATTCACTG
L-0436 2887 2904 10308 10325 663 GCCGGGCATATTCACTGA
L-0437 3520 3535 12643 12658 240 GGGTTAGGGAGAGTTC
L-0438 3520 3535 12643 12658 240 GGGTTAGGGAGAGTTC
L-0439 3520 3535 12643 12658 240 GGGTTAGGGAGAGTTC
[表39]
L-0440 3519 3536 12642 12659 664 GGGGTTAGGGAGAGTTCC
L-0441 3453 3468 12576 12591 216 TGAGAGGGTGCACCGA
L-0442 3453 3468 12576 12591 216 TGAGAGGGTGCACCGA
L-0443 3453 3468 12576 12591 216 TGAGAGGGTGCACCGA
L-0444 3452 3469 12575 12592 665 ATGAGAGGGTGCACCGAG
L-0445 3457 3472 12580 12595 218 TCAATGAGAGGGTGCA
L-0446 3457 3472 12580 12595 218 TCAATGAGAGGGTGCA
L-0447 3457 3472 12580 12595 218 TCAATGAGAGGGTGCA
L-0448 3456 3473 12579 12596 666 GTCAATGAGAGGGTGCAC
L-0449 3462 3477 12585 12600 223 GGGGGTCAATGAGAGG
L-0450 3462 3477 12585 12600 223 GGGGGTCAATGAGAGG
L-0451 3462 3477 12585 12600 223 GGGGGTCAATGAGAGG
L-0452 3461 3478 12584 12601 667 AGGGGGTCAATGAGAGGG
L-0453 3463 3478 12586 12601 224 AGGGGGTCAATGAGAG
L-0454 3463 3478 12586 12601 224 AGGGGGTCAATGAGAG
L-0455 3463 3478 12586 12601 224 AGGGGGTCAATGAGAG
L-0456 3462 3479 12585 12602 668 CAGGGGGTCAATGAGAGG
L-0457 3464 3479 12587 12602 225 CAGGGGGTCAATGAGA
L-0458 3464 3479 12587 12602 225 CAGGGGGTCAATGAGA
L-0459 3464 3479 12587 12602 225 CAGGGGGTCAATGAGA
L-0460 3463 3480 12586 12603 669 CCAGGGGGTCAATGAGAG
L-0461 3465 3480 12588 12603 226 CCAGGGGGTCAATGAG
L-0462 3465 3480 12588 12603 226 CCAGGGGGTCAATGAG
L-0463 3465 3480 12588 12603 226 CCAGGGGGTCAATGAG
L-0464 3464 3481 12587 12604 670 GCCAGGGGGTCAATGAGA
L-0465 3466 3481 12589 12604 227 GCCAGGGGGTCAATGA
L-0466 3466 3481 12589 12604 227 GCCAGGGGGTCAATGA
L-0467 3466 3481 12589 12604 227 GCCAGGGGGTCAATGA
L-0468 3465 3482 12588 12605 671 GGCCAGGGGGTCAATGAG
L-0469 3468 3483 12591 12606 228 AGGCCAGGGGGTCAAT
L-0470 3468 3483 12591 12606 228 AGGCCAGGGGGTCAAT
L-0471 3468 3483 12591 12606 228 AGGCCAGGGGGTCAAT
L-0472 3467 3484 12590 12607 672 GAGGCCAGGGGGTCAATG
L-0473 3488 3503 12611 12626 208 CCGGGTAAGGTGAGAC
L-0474 3488 3503 12611 12626 208 CCGGGTAAGGTGAGAC
L-0475 3488 3503 12611 12626 208 CCGGGTAAGGTGAGAC
L-0476 3487 3504 12610 12627 673 TCCGGGTAAGGTGAGACC
L-0477 3491 3506 12614 12629 232 GATCCGGGTAAGGTGA
L-0478 3491 3506 12614 12629 232 GATCCGGGTAAGGTGA
L-0479 3491 3506 12614 12629 232 GATCCGGGTAAGGTGA
L-0480 3490 3507 12613 12630 674 GGATCCGGGTAAGGTGAG
L-0481 3481 3496 12604 12619 230 AGGTGAGACCCTGAGG
L-0482 3481 3496 12604 12619 230 AGGTGAGACCCTGAGG
L-0483 3481 3496 12604 12619 230 AGGTGAGACCCTGAGG
L-0484 3480 3497 12603 12620 675 AAGGTGAGACCCTGAGGC
L-0485 3484 3499 12607 12622 204 GTAAGGTGAGACCCTG
L-0486 3484 3499 12607 12622 204 GTAAGGTGAGACCCTG
L-0487 3484 3499 12607 12622 204 GTAAGGTGAGACCCTG
L-0488 3483 3500 12606 12623 676 GGTAAGGTGAGACCCTGA
L-0489 3482 3497 12605 12620 231 AAGGTGAGACCCTGAG
[表40]
L-0490 3482 3497 12605 12620 231 AAGGTGAGACCCTGAG
L-0491 3482 3497 12605 12620 231 AAGGTGAGACCCTGAG
L-0492 3481 3498 12604 12621 677 TAAGGTGAGACCCTGAGG
L-0498 - - - - 678 GCCCTACCCATACAGA
L-0499 - - - - 679 GCCCACACTGAAACTA
L-0500 - - - - 680 CTAGCTGTAACCCAAT
L-0501 - - - - 681 TTCCAAATCCCTTCCA
L-0502 - - - - 682 CAGTTCAGTCTCCCAC
L-0503 - - - - 683 CTCAGTTCAGTCTCCC
L-0504 - - - - 684 CTGTACCACTCAGTTC
L-0505 - - - - 685 CCCCATGGCATTTCCT
L-0506 - - - - 686 CCCCTGACTTTGTTCC
L-0507 - - - - 687 CACCCCTGACTTTGTT
L-0508 - - - - 688 TCCAAGCACACCTTCC
L-0509 - - - - 689 ACCACTCCAAGCACAC
L-0510 - - - - 690 CATCACTCTGAAGTCC
L-0511 - - - - 691 GTCTCACAATTCCTTG
L-0512 - - - - 692 CACCACCAGTTCCTTC
L-0513 - - - - 693 GTTGCTCAATCCCACT
L-0514 - - - - 694 CACTAAAGATCCCCTG
L-0515 - - - - 695 CCTTCTCAAATCTGTT
L-0516 - - 1971 1986 696 GCCAGACTAACAAACC
L-0517 - - 4217 4232 697 ATCCCTATAGCCAGCT
L-0518 - - 4501 4516 698 AGCCCTACCAATCCCA
L-0519 - - 4840 4855 699 GCCCTTCACATACATG
L-0520 - - 5424 5439 700 GCCCAACCCTAAGCCT
L-0521 151 166 5610 5625 701 CCACCCCAAGTTCCCC
L-0522 - - 5769 5784 702 TCTCTAGACCCTTCCT
L-0523 - - 6107 6122 703 TTTCCCTACCTCCCGA
L-0524 452 467 6209 6224 704 ACTCTCTGAGATCTCC
L-0525 - - 6486 6501 705 AGACTAGAATCCCCCA
L-0526 - - 6963 6978 706 GTCTCTACCCACAGCT
L-0527 - - 6981 6996 707 ATCCATCTCAAGCACC
L-0528 - - 7012 7027 708 CCGCCTGTAAAACCCT
L-0529 - - 7097 7112 709 TCTTGCTCAAGCCCAC
L-0530 - - 9312 9327 710 CCCTGCTACTCCCTCT
L-0531 - - 9425 9440 711 GCCTCAAAACCACCCC
L-0532 - - 12716 12731 712 ACCCCAACTTCCATCC
L-0533 - - 12723 12738 713 GCTGCCTACCCCAACT
L-0534 - - 12763 12778 714 CCCCACCCAAATACCT
L-0535 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0536 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0537 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0538 3451 3468 12574 12591 715 TGAGAGGGTGCACCGAGG
L-0539 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0540 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0541 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0542 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0543 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
L-0544 3452 3467 12575 12590 215 GAGAGGGTGCACCGAG
[表41]
L-0545 3460 3475 12583 12598 221 GGGTCAATGAGAGGGT
L-0546 3460 3475 12583 12598 221 GGGTCAATGAGAGGGT
L-0547 3460 3475 12583 12598 221 GGGTCAATGAGAGGGT
L-0548 3459 3476 12582 12599 716 GGGGTCAATGAGAGGGTG
L-0549 3460 3475 12583 12598 221 GGGTCAATGAGAGGGT
将表40所示的L-0498～0515在人ATN1的pre-mRNA的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表42。
“SEQ717起始”是指“序列号717起始位点”，表示人ATN1的pre-mRNA的序列(序列号717)中被反义寡核苷酸靶向的最5’侧的核苷的位置编号。“SEQ717终止”是指“序列号717终止位点”，表示人ATN1的pre-mRNA序列(序列号717)中被反义寡核苷酸靶向的最3’侧的核苷的位置编号。除此以外，表42中的标示与表11至20同样。
需要说明的是，序列号2相当于序列号717的核酸碱基的位置编号4451～18401。
[表42]
Figure BDA0003737090590000941
[评价例3]SH-SY5Y细胞中的人ATN1的反义抑制
使用与评价例1相同的评价方法，于体外就反义寡核苷酸对ATN1 RNA转录物造成的效果进行试验。将结果以相对于未处理对照细胞而言的ATN1的表达百分比的形式示于表43、44。
[表43]
Figure BDA0003737090590000961
[表44]
Figure BDA0003737090590000971
[评价例4]SH-SY5Y细胞中的人ATN1的剂量依赖性反义抑制
使用与评价例2相同的评价方法，以各种剂量对评价例1及评价例3中显示SH-SY5Y细胞中的ATN1抑制的反义寡核苷酸进行试验。以相对于未处理对照细胞而言RNA转录物水平为50％的浓度(IC50值)的形式算出结果，示于表45。
[表45]
Figure BDA0003737090590000981
[评价例5]GM13716细胞[来源于DRPLA患者的细胞]中的人ATN1的反义抑制
于体外就以作为DRPLA的致病基因的ATN1核酸为靶标的反义寡核苷酸对ATN1 RNA转录物造成的效果进行试验。针对以7,500细胞/孔的密度进行培养的GM13716细胞，使用Lipofectamin(注册商标)RNAiMAX转染试剂(Thermo Fisher Scientific)，以使其最终浓度成为100nM的方式添加反义寡核苷酸(于制造例1中制造)。在约48小时后，使用微量RNA提取试剂盒(QIAGEN)，从细胞中分离出RNA之后，利用高产量cDNA反转录试剂盒(ThermoFisher Scientific)进行反转录制作cDNA。通过基于TaqMan(注册商标)基因表达分析(Thermo Fisher Scientific)的实时定量PCR测定ATN1RNA转录物水平。将结果以相对于未处理对照细胞而言的ATN1的表达百分比的形式示于表46。
[表46]
Cmpd No ATN1 mRNA残留％
L-0044 19.3
L-0057 14.7
L-0103 10.4
L-0126 2.3
L-0155 28.8
L-0172 20.1
L-0205 4.3
L-0207 31.1
L-0219 2.2
L-0238 12.1
M-0053 70.1
M-0092 71.2
M-0121 70.4
M-0124 50.5
M-0174 66.0
M-0175 50.2
M-0184 10.5
M-0187 28.3
M-0204 29.8
M-0220 10.7
[评价例6]GM13716细胞[来源于DRPLA患者的细胞]中的人ATN1的反义抑制(自由摄取)
于体外就以作为DRPLA的致病基因的ATN1核酸为靶标的反义寡核苷酸对ATN1 RNA转录物造成的效果进行试验。针对以7，500细胞/孔的密度进行培养的GM13716细胞，以使其最终浓度成为100nM的方式添加反义寡核苷酸(于制造例1中制造)(自由摄取)。在约48小时后，使用微量RNA提取试剂盒(QIAGEN)，从细胞中分离出RNA之后，利用高产量cDNA反转录试剂盒(Thermo Fisher Scientific)进行反转录制作cDNA。通过基于TaqMan(注册商标)基因表达分析(Thermo Fisher Scientific)的实时定量PCR测定ATN1 RNA转录物水平。将结果以相对于未处理对照细胞而言的ATN1的表达百分比的形式示于表47。
[表47]
Cmpd No ATN1 mRNA残留％
L-0126 26.2
L-0205 43.4
L-0207 54.0
L-0219 12.7
L-0238 69.9
M-0092 88.7
M-0175 73.7
M-0184 12.5
M-0187 29.8
M-0204 50.4
M-0220 25.2
(制造例3)
使用核酸自动合成仪nS-8II(GeneDesign公司)制备表48中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。
[表48]
Cmpd No 化学结构
L-0565 A(V)^5(L)^A(L)^a^5(x)^a^5(x)^a^g^a^t^g^t^A(L)^5(L)^5(V)
L-0566 A(V)^A(L)^A(L)^g^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^A(L)^T(L)^5(V)
L-0567 A(V)^G(L)^A(L)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^T(L)^5(L)^5(V)
L-0568 A(V)^A(L)^G(L)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^A(L)^T(L)^5(V)
L-0569 A(V)^A(L)^G(L)^A(L)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^T(L)^5(L)^5(V)
L-0570 A(V)^A(L)^G(L)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^A(L)^T(L)^5(L)^5(V)
L-0571 A(L)^A(L)^G(L)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^T(L)^5(L)^5(V)
L-0572 A(V)^A(L)^G(L)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^T(L)^5(L)^5(L)
L-0573 A(L)^A(L)^G(L)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^T(L)^5(L)^5(L)
L-0574 G(L)^G(L)^5(L)^a^g^g^t^t^t^g^g^g^g^5(L)^A(L)^A(L)
L-0575 G(L)^T(L)^5(L)^a^5(x)^5(x)^a^g^a^a^g^g^5(x)^A(L)^G(L)^G(L)
L-0576 A(L)^G(L)^A(L)^g^g^a^a^g^g^t^g^t^5(x)^A(L)^5(L)^5(L)
L-0577 A(L)^G(L)^A(L)^g^a^a^g^a^g^g^a^a^g^G(L)^T(L)^G(L)
L-0578 A(L)^G(L)^G(L)^g^5(x)^a^g^a^g^a^a^g^a^G(L)^G(L)^A(L)
L-0579 G(L)^5(L)^T(L)^g^g^a^g^g^g^5(x)^a^g^a^G(L)^A(L)^A(L)
L-0580 5(L)^A(L)^G(L)^a^g^g^5(x)^t^g^g^a^g^g^G(L)^5(L)^A(L)
L-0581 5(L)^5(L)^G(L)^a^g^g^5(x)^a^g^a^g^g^5(x)^T(L)^G(L)^G(L)
L-0582 A(L)^5(L)^5(L)^g^a^g^g^5(x)^a^g^a^g^g^5(L)^T(L)^G(L)
L-0583 5(L)^A(L)^5(L)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^g^a^g^G(L)^5(L)^T(L)
L-0584 G(L)^5(L)^A(L)^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^g^a^G(L)^G(L)^5(L)
L-0585 T(L)^G(L)^5(L)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^g^A(L)^G(L)^G(L)
L-0586 G(L)^T(L)^G(L)^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^G(L)^A(L)^G(L)
L-0587 G(L)^G(L)^T(L)^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^A(L)^G(L)^A(L)
L-0588 G(L)^G(L)^G(L)^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(L)^A(L)^G(L)
L-0589 A(L)^G(L)^G(L)^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^G(L)^5(L)^A(L)
L-0590 G(L)^A(L)^G(L)^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^G(L)^G(L)^5(L)
L-0591 A(L)^G(L)^A(L)^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^A(L)^G(L)^G(L)
L-0592 A(L)^T(L)^G(L)^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(L)^5(L)^G(L)
L-0593 A(L)^A(L)^T(L)^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^A(L)^5(L)^5(L)
L-0594 G(L)^G(L)^5(L)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^A(L)^T(L)^G(L)
L-0595 G(L)^A(L)^G(L)^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(L)^A(L)^A(L)
L-0596 T(L)^G(L)^A(L)^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^T(L)^5(L)^A(L)
L-0597 5(L)^T(L)^G(L)^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^G(L)^T(L)^5(L)
L-0598 5(L)^5(L)^T(L)^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^G(L)^G(L)^T(L)
L-0599 5(L)^5(L)^5(L)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^G(L)^G(L)^G(L)
L-0600 A(L)^5(L)^5(L)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^G(L)^G(L)^G(L)
L-0601 G(L)^A(L)^5(L)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^G(L)^G(L)^G(L)
L-0602 A(L)^G(L)^A(L)^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^A(L)^G(L)^G(L)
L-0603 G(L)^A(L)^G(L)^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(L)^A(L)^G(L)
L-0604 G(L)^T(L)^G(L)^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^G(L)^5(L)^5(L)
L-0605 G(L)^G(L)^T(L)^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^G(L)^G(L)^5(L)
L-0606 G(L)^G(L)^A(L)^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^G(L)^T(L)^G(L)
L-0607 G(L)^G(L)^G(L)^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^G(L)^G(L)^T(L)
L-0608 G(L)^G(L)^G(L)^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^A(L)^G(L)^G(L)
L-0609 A(L)^G(L)^G(L)^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^A(L)^A(L)^G(L)
L-0610 G(L)^T(L)^A(L)^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^G(L)^T(L)^A(L)
L-0611 G(L)^G(L)^T(L)^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^G(L)^G(L)^T(L)
L-0612 G(L)^G(L)^G(L)^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^G(L)^G(L)^G(L)
L-0613 T(L)^G(L)^G(L)^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(L)^G(L)^G(L)
L-0614 5(L)^T(L)^G(L)^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(L)^5(L)^G(L)
L-0615 G(L)^5(L)^T(L)^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a^T(L)^5(L)^5(L)
L-0616 5(L)^5(L)^A(L)^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g^G(L)^G(L)^A(L)
L-0617 T(L)^T(L)^5(L)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^G(L)^G(L)^G(L)
L-0618 A(L)^G(L)^T(L)^t^5(x)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^g^g^T(L)^A(L)^G(L)
L-0619 A(L)^G(L)^A(L)^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^G(L)^G(L)^T(L)
L-0620 G(L)^G(L)^A(L)^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(x)^T(L)^G(L)^G(L)
L-0621 G(L)^A(L)^G(L)^g^a^a^g^5(x)^a^g^g^g^g^G(L)^T(L)^T(L)
L-0622 G(L)^T(L)^G(L)^5(x)^a^g^a^g^g^g^t^g^a^G(L)^G(L)^A(L)
将表48所示的各反义寡核苷酸在人ATN1的mRNA或pre-mRNA的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表49。表49中的标示与表11至20相同。
[表49]
Figure BDA0003737090590001031
[评价例7]SH-SY5Y细胞中的人ATN1的反义抑制
使用与评价例1相同的评价方法，于体外就反义寡核苷酸对ATN1 RNA转录物造成的效果进行试验。将结果以相对于未处理对照细胞而言的ATN1的表达百分比的形式示于表50。
[表50]
Cmpd No ATN1 mRNA残留％
L-0574 77.2
L-0575 40.5
L-0576 68.6
L-0579 56.0
L-0580 71.0
L-0581 27.5
L-0582 11.2
L-0583 33.6
L-0584 79.5
L-0585 16.5
L-0586 14.6
L-0587 22.0
L-0588 1.8
L-0589 2.7
L-0590 0.7
L-0591 1.2
L-0592 11.7
L-0593 29.0
L-0594 26.6
L-0595 4.5
L-0596 3.2
L-0597 2.1
L-0598 15.8
L-0600 74.6
L-0602 24.8
L-0603 7.4
L-0604 2.7
L-0605 5.0
L-0606 11.2
L-0607 17.4
L-0608 27.6
L-0609 30.6
L-0610 49.2
L-0611 33.7
L-0612 42.1
L-0613 31.7
L-0614 36.1
L-0615 24.0
L-0616 46.6
L-0617 47.5
L-0618 45.0
L-0619 34.9
L-0620 56.9
L-0621 30.2
L-0622 46.4
(制造例4)
使用核酸自动合成仪nS-8II(GeneDesign公司)制备表51中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。
[表51]
Cmpd No 化学结构
L-0623 G(L)^A(L)G(L)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(L)^G(L)
L-0624 G(L)^A(V)G(L)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(V)^G(L)
L-0625 G(L)^A(V)G(L)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(V)^G(L)
L-0626 G(L)^A(V)G(L)A(V)g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(V)^G(L)
L-0627 G(L)^A(L)G(V)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(V)A(L)^G(L)
L-0628 G(L)^A(L)G(V)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(V)A(L)^G(L)
L-0629 G(L)^A(L)G(V)A(V)g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(V)A(L)^G(L)
L-0630 G(V)^A(L)G(L)A(V)g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^G(L)A(L)^G(V)
L-0631 G(L)^G(L)G(L)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)G(L)^T(L)
L-0632 G(L)^G(V)G(L)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)G(V)^T(L)
L-0633 G(L)^G(V)G(L)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)G(V)^T(L)
L-0634 G(L)^G(V)G(L)T(V)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)G(V)^T(L)
L-0635 G(L)^G(L)G(V)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(V)G(L)^T(L)
L-0636 G(L)^G(L)G(V)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(V)G(L)^T(L)
L-0637 G(L)^G(L)G(V)T(V)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(V)G(L)^T(L)
L-0638 G(V)^G(L)G(L)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)G(L)^T(V)
L-0639 G(V)^G(L)G(L)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)G(L)^T(V)
L-0640 G(V)^G(L)G(L)T(V)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^G(L)G(L)^T(V)
L-0641 G(V)^G(L)G(L)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(V)G(L)G(L)^T(V)
L-0642 G(V)^G(L)T(L)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)T(L)^G(V)
L-0643 G(V)^G(L)T(L)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)T(L)^G(V)
L-0644 G(V)^G(L)T(L)5(V)a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)T(L)^G(V)
L-0645 G(L)^G(L)T(L)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^G(L)T(L)^G(L)
L-0646 G(V)^G(L)G(L)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)G(L)^G(V)
L-0647 G(V)^G(L)G(L)g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)G(L)^G(V)
L-0648 G(V)^G(L)G(L)G(V)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)G(L)^G(V)
L-0649 G(L)^G(L)G(L)g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^G(L)G(L)^G(L)
L-0650 5(V)^5(L)G(L)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)A(L)^5(V)
L-0651 5(V)^5(L)G(L)g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)A(L)^5(V)
L-0652 5(V)^5(L)G(L)G(V)g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)A(L)^5(V)
L-0653 5(L)^5(L)G(L)g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^G(L)A(L)^5(L)
将表51所示的各反义寡核苷酸在人ATN1的mRNA或pre-mRNA的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表52。表52中的标示与表11至20相同。
[表52]
Figure BDA0003737090590001071
[评价例8]SH-SY5Y细胞中的人ATN1的反义抑制
使用与评价例1相同的评价方法，于体外就反义寡核苷酸对ATN1 RNA转录物造成的效果进行试验。将结果以相对于未处理对照细胞而言的ATN1的表达百分比的形式示于表53。
[表53]
Cmpd No ATN1 mRNA残留％
L-0623 7.2
L-0624 6.7
L-0625 13.0
L-0626 23.9
L-0627 8.6
L-0628 25.1
L-0629 14.2
L-0630 19.8
L-0631 1.0
L-0632 4.6
L-0633 3.8
L-0634 3.3
L-0635 4.4
L-0636 3.9
L-0637 2.3
L-0638 4.9
L-0639 4.0
L-0640 2.6
L-0641 2.4
L-0642 7.9
L-0643 7.0
L-0644 6.7
L-0645 1.7
L-0646 7.2
L-0647 5.1
L-0648 5.7
L-0649 4.5
L-0650 17.9
L-0651 31.5
L-0652 42.4
L-0653 16.9
本说明书中引用的所有出版物或其一部分、专利及专利申请通过参考被原样并入本说明书中。
产业上的可利用性
本发明的反义寡核苷酸可抑制ATN1基因的表达，因此对ATN1基因的表达抑制有效的疾病、特别是齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的治疗、预防、及/或改善是有用的。
Figure IDA0003737090630000011
Figure IDA0003737090630000021
Figure IDA0003737090630000031
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Claims (39)

1.化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由8～80个核苷组成，并且具有包含序列号3～716、及718～770中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸具有包含序列号3～716、及718～770中任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸具有序列号3～716、及718～770中任一者的核酸碱基序列。
4.化合物或其药学上允许的盐，所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，所述核酸碱基序列选自由序列号1的核酸碱基的位置编号59～104、109～133、173～192、207～272、300～319、353～372、419～434、458～509、523～559、561～618、626～685、766～785、787～819、838～855、880～922、924～943、970～989、994～1039、1055～1074、1079～1098、1157～1176、1196～1223、1310～1329、1339～1399、1423～1442、1614～1633、1650～1670、1806～1833、1844～1865、1896～1915、1924～1992、2023～2042、2058～2081、2103～2124、2398～2417、2480～2520、2526～2562、2568～2587、2853～2872、2876～2923、2931～2950、2972～3016、3072～3099、3109～3128、3192～3211、3267～3290、3333～3379、3419～3557、3765～3784、3789～3853、3888～3926、4022～4062、4118～4139、4141～4156、4218～4236、及4266～4281所示的核酸碱基序列组成的组，
所述修饰寡核苷酸与序列号1的所述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上允许的盐，所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由与序列号1的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
所述修饰寡核苷酸与序列号1的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
6.化合物或其药学上允许的盐，所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，所述核酸碱基序列选自由序列号2的核酸碱基的位置编号383～398、986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、1853～1868、1971～1986、2189～2204、2522～2537、2562～2577、3662～3677、3987～4002、4217～4232、4266～4281、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、6963～6978、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9336～9351、9534～9570、9576～9595、9923～9938、10001～10016、10056～10071、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12680、12723～12738、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组，
所述修饰寡核苷酸与序列号2的所述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上允许的盐，所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，所述核酸碱基序列选自由序列号2的核酸碱基的位置编号5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9534～9570、9576～9595、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12572～12680、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组，
所述修饰寡核苷酸与序列号2的所述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
8.化合物或其药学上允许的盐，所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由与选自由序列号2的核酸碱基的位置编号4320～4390、及12508～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
所述修饰寡核苷酸与序列号2的所述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
9.如权利要求6或7所述的化合物或其药学上允许的盐，所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸由与选自由序列号2的核酸碱基的位置编号10840～10865、及12572～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
所述修饰寡核苷酸与序列号2的所述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由8～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715、716、722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由8～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由12～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715、716、722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
13.如权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由12～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240及241组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
14.如权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由16～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
15.如权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述修饰寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
16.如权利要求1～15中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述修饰寡核苷酸包含选自由2’修饰核苷及2’-4’-桥联核苷组成的组中的至少1个核苷。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述2’-4’-桥联核苷为选自由LNA、ENA、cEt、AmNA、scpBNA及GuNA组成的组中的至少一者。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述2’-4’-桥联核苷为LNA。
19.如权利要求16～18中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述2’修饰核苷为选自由2’-O-MCE核苷、2’-O-MOE核苷、2’-O-NMA核苷、及2’-O-Me核苷组成的组中的至少一者。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述2’修饰核苷为选自由2’-O-MCE核苷及2’-O-MOE核苷组成的组中的至少一者。
21.如权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述修饰寡核苷酸包含5-甲基胞嘧啶。
22.如权利要求1～21中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
所述修饰寡核苷酸包含间隔段、5’翼段及3’翼段，
所述间隔段包含至少2个脱氧核糖核苷，间隔段的5’末端及3’末端为脱氧核糖核苷，
所述5’翼段的3’末端的核苷为糖修饰核苷，并且与所述间隔段的5’末端连接，
所述3’翼段的5’末端的核苷为糖修饰核苷，并且与所述间隔段的3’末端连接。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
所述间隔段由5～30个脱氧核糖核苷组成，
所述5’翼段及所述3’翼段各自独立地由独立地选自由LNA、2’-O-MCE核苷及2’-O-MOE核苷组成的组中的1～10个糖修饰核苷组成；
各个翼段包含至少1个硫代磷酸酯键；
间隔段及各个翼段的各个胞嘧啶被替换为5-甲基胞嘧啶。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
所述间隔段由8～12个脱氧核糖核苷组成，
所述5’翼段及所述3’翼段各自独立地由独立地选自由LNA及2’-O-MCE核苷组成的组中的2～5个糖修饰核苷组成，所述5’翼段及所述3’翼段包含至少1个2’-O-MCE核苷；间隔段包含至少1个硫代磷酸酯键。
25.如权利要求23所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
所述间隔段由8～12个脱氧核糖核苷组成，
所述5’翼段及所述3’翼段各自独立地由选自由2’-O-MOE核苷及2’-O-MCE核苷组成的组中的3～6个糖修饰核苷组成；
间隔段包含至少1个硫代磷酸酯键。
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述5’翼段及所述3’翼段各自独立地由5个2’-O-MOE核苷组成。
27.如权利要求25所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述5’翼段及所述3’翼段各自独立地由5个2’-O-MCE核苷组成。
28.如权利要求24所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述5’翼段及所述3’翼段各自独立地选自由VLL、LVL、LLV、LVV、VLV、VVL、LLL、VVLL、VLVL、VLLV、LVLV、LLVV、LVVL、VLLL、LVLL、LLVL、LLLV、LVVV、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组，其中，L表示LNA，V表示2’-O-MCE核苷。
29.如权利要求24所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述5’翼段及所述3’翼段各自独立地选自由VLL、LVL、LLV、LVV、VLV、VVL、VVLL、VLVL、LVLV、LLVV、VLLL、LVLL、LLVL、LLLV、LVVV、VLVV、VVLV、及VVVL组成的组，其中，L表示LNA，V表示2’-O-MCE核苷。
30.如权利要求1～29中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述修饰寡核苷酸由15～25个核苷组成。
31.如权利要求1～30中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，所述修饰寡核苷酸为反义寡核苷酸。
32.如权利要求1～31中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含所述修饰寡核苷酸的化合物包含前药部分。
33.如权利要求1～32中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含所述修饰寡核苷酸的化合物包含功能性分子。
34.如权利要求1～33中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由所述修饰寡核苷酸形成。
35.如权利要求1～34中任一项所述的盐，其中，所述药学上允许的盐为钠盐。
36.医药，其含有权利要求1～35中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
37.ATN1基因的表达抑制作用有效的疾病或状态的治疗、预防及/或改善药，其含有权利要求1～35中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
38.ATN1基因的表达抑制剂，其含有权利要求1～35中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
39.齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的治疗、预防、及/或改善药，其含有权利要求1～35中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
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